曾治民 何靜 劉安文

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江西 南昌 330006

Toll樣受體信號傳導(dǎo)與炎癥相關(guān)腫瘤的關(guān)系

曾治民 何靜 劉安文

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江西 南昌 330006

Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)屬先天性免疫的病原相關(guān)分子模式(pathogenassociated molecular patterns，PAMPs)識別受體，主要表達(dá)于天然免疫細(xì)胞，在機(jī)體抵抗外來病原微生物入侵中起關(guān)鍵作用。TLRs在多種惡性腫瘤細(xì)胞及組織中均有表達(dá)，大量研究認(rèn)為TLRs對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有重要影響，特別是與炎癥相關(guān)腫瘤，如肝癌、結(jié)腸癌、胃癌和宮頸癌等。TLRs可能通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡及免疫逃逸等機(jī)制參與炎癥相關(guān)性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

Toll樣受體； 信號傳導(dǎo)； 炎癥； 腫瘤

Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)屬于病原相關(guān)分子模式識別受體，在天然免疫及其繼發(fā)的獲得性免疫中起重要作用。TLRs通過激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-kappa B， NF-κB)進(jìn)而調(diào)控多種重要的細(xì)胞因子、黏附分子和趨化因子的表達(dá)，在機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及組織修復(fù)等方面發(fā)揮重要的作用，其活化也參與細(xì)胞增殖和凋亡的過程。近來大量研究表明，TLRs與腫瘤密切相關(guān)，特別是與炎癥相關(guān)腫瘤。本文就TLRs及其誘導(dǎo)的信號途徑與炎癥相關(guān)腫瘤的關(guān)系作一綜述。

1 TLRs概述

人類天然性免疫系統(tǒng)具有高度特異性，能正確地區(qū)分自我與異己。這種能力是通過發(fā)達(dá)的高度保守的識別受體家族來實現(xiàn)，其中TLRs在宿主防衛(wèi)病原微生物入侵中起到極為重要的作用，并且其激活也參與了機(jī)體獲得性免疫反應(yīng)。目前在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)11種：TLR1～TLR11［1］。TLRs與白介素-1受體(interleukin-1 receptors，IL-1Rs)同屬一個超家族成員，主要的區(qū)別是細(xì)胞外區(qū)域：TLRs胞外富含亮氨酸重復(fù)序列，輔助識別病原微生物及其產(chǎn)物。而IL-1Rs含有3個免疫球蛋白樣功能區(qū)域。TLRs是Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞質(zhì)區(qū)與IL-1Rs胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)相似，稱TIR結(jié)構(gòu)域。TLRs胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含3個高度保守區(qū)，在TLRs和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)銜接蛋白的啟動中發(fā)揮作用。TLRs胞外富含亮氨酸區(qū)域是受體接受區(qū)域，不同的受體識別不同的配體。TLR2與TLR1、TLR6的二聚體識別細(xì)菌脂肽/蛋白或脂膜酸，不同的是TLR1/TLR2二聚體識別三酰基脂肽，而TLR2～TLR6識別二?；?；TLR4與MD2及共刺激分子CD14結(jié)合識別革蘭氏陰性菌特有的內(nèi)毒素成分脂多糖(LPS)；TLR3識別病毒雙鏈RNA(dsRNA)；TLR5識別細(xì)菌的鞭毛蛋白；TLR7、TLR8識別單鏈RNA(sRNA)；TLR9識別細(xì)菌和病毒的未甲基化的CpG基序(CpGDNA motif)。TLRs主要表達(dá)于天然性免疫系統(tǒng)細(xì)胞，如間質(zhì)中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞，外周血中各種單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T及B淋巴細(xì)胞［2-3］，參與天然性免疫并與樹突狀細(xì)胞成熟有關(guān)。一些非免疫細(xì)胞如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等也表達(dá)TLRs。TLRs在人細(xì)胞中定位不同，TLRl、2、5、6、10主要定位于質(zhì)膜，而TLR3、4、7、8、9主要定位于胞質(zhì)內(nèi)。TLRs被相關(guān)配體識別后，引發(fā)下游信號級聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)過復(fù)雜的分子間作用引起機(jī)體對外來物質(zhì)的反應(yīng)。

2 TLRs的信號傳導(dǎo)途徑

TLRs在相應(yīng)配體刺激下導(dǎo)致下游相關(guān)適配蛋白被募集并促進(jìn)其與IL-1相關(guān)激酶(IL-1R-associated kinase，IRAK)的相互關(guān)系?，F(xiàn)有4種適配蛋白分別是：MyD88(myeloid differentiation primary response gene 88)、TIRAP/MAL(TIR domain-containing adaptor protein/MyD88-adaptor-like)、TRIF(TIR domain containing adaptor inducing IFN-β)、TRAM(TRIF related adaptor molecule)［4］。根據(jù)信號傳導(dǎo)是否依賴MyD88，TLRs信號可分為兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［1，5］(圖1)：一條為MyD88依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。IRAK-4募集、活化并激活I(lǐng)RAK-1和IRAK-2。IRAK-4、IRAK-1依次磷酸化導(dǎo)致 TNF相關(guān)因子6(TRAF-6)和泛素化酶E3等形成復(fù)合體，激活轉(zhuǎn)化生長因子B活化酶Ⅰ(transforming growth factor-B-activated kinase 1，TAKⅠ)、TAB2和 TAB3。TAKⅠ活化下游的IKK(inhibitor of kappa-B kinase，IKK)和絲裂原活化蛋白酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路IKK-α、IKK-β和磷酸化IKB(B細(xì)胞K輕鏈增強(qiáng)子的抑制子)蛋白形成復(fù)合體，磷酸化作用降解IKB蛋白，引起轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、IRF家族等相關(guān)基因易位、下游MAPK通路的激活誘導(dǎo)另一個轉(zhuǎn)錄因子AP-1的生成誘導(dǎo)前炎性細(xì)胞因子表達(dá)如IL-6、IL-12、IL-1、TNF-α、NO和協(xié)同共刺激分子CD40、CD80和 CD86等生成。TAK1激活JNK和p38導(dǎo)致炎癥因子的產(chǎn)生。另一條是經(jīng)TRIF介導(dǎo)的非MyD88依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。TRIF間接激活I(lǐng)FN調(diào)節(jié)因子3(interferon receptor factor 3，IRF-3)、NF-κB和AP-1，最終導(dǎo)致Ⅰ型干擾素及各種炎癥因子產(chǎn)生等分泌。有研究認(rèn)為同時和依次激活依賴MyD88及非MyD88依賴途徑將分別導(dǎo)致協(xié)同和啟動作用；然而同時用同一TLR的不同激動劑將導(dǎo)致耐受［6］。除各種免疫細(xì)胞表達(dá)TLRs外，許多上皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表達(dá)TLRs。

3 與TLRs相關(guān)的幾種腫瘤

局部炎癥與腫瘤有關(guān)［8］：⑴炎癥性疾病增加發(fā)展成惡性腫瘤的風(fēng)險；⑵NSAIDs類藥能減少腫瘤發(fā)生并降低死亡率；⑶炎癥信號通路影響癌基因的下游信號；⑷炎癥因子、細(xì)胞及趨化因子等大量存在于腫瘤微環(huán)境中；⑸以炎癥信號NF-κB、STAT等為靶點的藥物降低癌癥的發(fā)生與進(jìn)展；⑹炎癥因子的過度表達(dá)促進(jìn)腫瘤生長。

3.1 TLRs與肝癌

肝癌的主要病因有乙肝病毒、丙肝病毒、黃曲霉素和乙醇及血色素沉著等。根據(jù)病因的不同，與肝癌有關(guān)的TLRs也不同。

國內(nèi)肝癌患者大多由病毒性肝炎后肝硬化發(fā)展而來，肝硬化患者體內(nèi)常有較多內(nèi)毒素等。肝炎患者及肝癌細(xì)胞系HepG2與HepG2.2.15細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)TLR4；內(nèi)毒素誘導(dǎo)HepG2.2.15肝癌細(xì)胞分泌TNF，且TLR4 mRNA水平比HepG2細(xì)胞明顯更高，TLR4表達(dá)上調(diào)與慢性肝炎相關(guān)［9］。另外，Machida等［10］用LPS分別刺激野生型鼠(WT型)、TLR4-/-鼠、HCV非結(jié)構(gòu)蛋白5A轉(zhuǎn)基因鼠(NS5A Tg mice )和TLR4-/-NS5A Tg鼠4種鼠模型，發(fā)現(xiàn)NS5A Tg鼠產(chǎn)生較嚴(yán)重炎癥反應(yīng)是因肝細(xì)胞上TLR4所致，而非庫弗細(xì)胞上TLR4所致。NS5A能協(xié)同乙醇誘導(dǎo)TLR4在乙醇飼養(yǎng)12個月的NS5A鼠中肝腫瘤形成；并證明干細(xì)胞標(biāo)志基因Nanog作為一種新的TLR4下游基因?qū)S5A及乙醇誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥協(xié)同致肝癌作用。因此，TLR4上調(diào)間接或直接與肝癌形成相關(guān)。

肝癌的又一個病因是乙肝病毒。TLR9可識別非甲基化CpGDNA，而乙肝病毒富含此片段。TLR9參與乙肝病毒致肝癌。非甲基化CpG DNA能使正常肝細(xì)胞(L-02細(xì)胞)及HepG2、HuH7和Hep3B等肝癌細(xì)胞經(jīng)TLR9途徑激活NF-κB；并且非甲基CpGDNA刺激L-02細(xì)胞后，因BCL-2及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(DNMT-1)表達(dá)增加，而對TNF-α所誘導(dǎo)的凋亡更不敏感。肝癌細(xì)胞膜內(nèi)外均表達(dá)TLR9。細(xì)胞表面TLR9信號能促進(jìn)其增殖，并能上調(diào)Bcl-xL, XIAP和 cFLIP等抑凋亡因子而減少多柔比星的細(xì)胞毒性［11］。最新研究表明，TLR9信號不經(jīng)NF-κB信號及Ⅰ型IFN分泌途徑，而是上調(diào)多種腫瘤相關(guān)基因及轉(zhuǎn)錄因子而致腫瘤發(fā)生并進(jìn)展［12］。

肝癌的另一病因丙肝病毒。TLR3表達(dá)于肝癌細(xì)胞及組織中，識別ds-RNA。Yoneda等［13］認(rèn)為內(nèi)源性的TLR3能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞表面的則主要經(jīng)NF-κB途徑產(chǎn)生炎癥介質(zhì)。轉(zhuǎn)染聚肌苷酸-聚胞苷酸(Poly I∶C)入細(xì)胞內(nèi)可下調(diào)抗凋亡蛋白及協(xié)同放大腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)凋亡配體(TRAIL)兩種方式誘導(dǎo)凋亡。Poly I∶C刺激肝細(xì)胞內(nèi)外TLR3都只分泌少量IFN-β。Khvalevsky等［14］也認(rèn)為TLR3信號途徑在HepG2、Huh7等肝癌細(xì)胞系中傾向于誘導(dǎo)凋亡，而不是誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎因子。

因此，TLRs與肝癌的關(guān)系，因病因的不同而不同。TLR4、TLR9主要協(xié)同相關(guān)病因促進(jìn)肝癌形成并發(fā)展，而TLR3在肝癌細(xì)胞中傾向于凋亡。

3.2 TLRs與結(jié)直腸癌

大約1%～2%的結(jié)直腸癌由炎癥性腸炎引起的。腸道中存在多種革蘭氏陰性腸道菌群，結(jié)腸內(nèi)皮細(xì)胞及結(jié)腸癌細(xì)胞表達(dá)TLR4。大量研究表明，TLR4在炎癥及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生重要影響［15-18］。在潰瘍性腸炎向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化過程中有多種分子機(jī)制參與，其中2個關(guān)鍵基因是COX-2及NF-κB。

TLR4的激活進(jìn)一步誘導(dǎo)COX-2表達(dá)和EGFR信號，而EGFR及COX-2高表達(dá)與腫瘤形成有關(guān)。COX-2的下游產(chǎn)物pGE2能控制炎癥及修復(fù)黏膜作用；腸道損傷鼠模型在恢復(fù)期額外給予大劑量的pGE2，TLR4-/-鼠致癌率與野生型對照組鼠相同。Hernandez等［19］認(rèn)為這是因為恢復(fù)期額外給予的pGE2打破了內(nèi)源性pG的平衡。TLR4-COX-2-pGE2構(gòu)成信號軸對機(jī)體致癌。

在轉(zhuǎn)化過程中另外一個與TLR有關(guān)的重要分子是NF-κB。NF-κB作為TLR的下游信號，能促進(jìn)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及有利于腫瘤的形成。Tang等［16］認(rèn)為TLR4激活ERK1/2、p38及NF-κB信號引發(fā)大量炎癥因子如IL-6、基質(zhì)酶及尿激酶纖溶酶促進(jìn)腸癌進(jìn)展［20］`。然而，Doan等［21］卻認(rèn)為TLR4是增加Akt磷酸化(PI3K)/Akt信號。免疫抑制劑雷帕霉素作用于TLR4而抗腫瘤機(jī)制：⑴破壞TLR4激活A(yù)kt介導(dǎo)的Bcl-xL上調(diào)，而減弱腫瘤抗凋亡［22］；⑵通過下調(diào)TLR4的表達(dá)并抑制NF-κB信號，抑制TLR4觸發(fā)的IL-6及PGE2的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生抗癌作用［23］。因此，TLR4信號過度將促進(jìn)腫瘤發(fā)生，TLR4信號阻斷將減緩腫瘤生長。

3.3 TLRs與胃癌

胃上皮細(xì)胞表達(dá)多種T L R s，胃癌細(xì)胞表達(dá)TLR2、TLR4、TLR5和TLR9等TLRs，并對胃癌發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要影響［24-26］。目前以TLR4和TLR2在胃癌中的作用研究較為深入，但尚存爭議。

幽門螺桿菌(HP)與慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤和胃癌等消化性疾病有密切關(guān)系。Maeda等［27］研究了HP與胃癌細(xì)胞系MKN45及單核細(xì)胞THP-1上TLRs的作用。HP誘導(dǎo)NF-κB激活在胃癌細(xì)胞及單核細(xì)胞間是兩種不同的機(jī)制。單核細(xì)胞激活NF-κB是經(jīng)TLR4途徑并依賴共刺激分子CD4及IRAK，胃癌細(xì)胞則不經(jīng)TLR4，也不依賴CD4及IRAK，而依賴cag致病島。然而Huang等［26］在小鼠模型發(fā)現(xiàn)，李氏特菌通過TLR2信號激活NF-κB及MAKP途徑對腫瘤促增殖并抑制凋亡的作用，而非TLR4途徑促進(jìn)腫瘤生長，并且只對較大實體腫瘤有促進(jìn)作用。Chochi等［28］認(rèn)為LPS是經(jīng)TLR4途徑而非TLR2途徑影響腫瘤細(xì)胞。但是只有HP及其LPS能減弱單核細(xì)胞對胃癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和減少CD57NK細(xì)胞穿孔素的產(chǎn)生，而大腸埃希菌的LPS無此功能。正因如此使得宿主對胃癌更易感。胃癌細(xì)胞系MKN28及MKN45微弱表達(dá)TLR4。Yokota等［29］認(rèn)為HPLPS是通過LPS-TLR2-MEK1/2-ERK1/2MAPK-NF-Y途徑上調(diào)TLR4表達(dá)，促胃癌細(xì)胞增殖。然后TLR4的表達(dá)反過來產(chǎn)生更多的炎性反應(yīng)進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，TLR2及TLR4共同參與了胃癌的發(fā)展。

即使是同一種TLR也可能因為單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)的原因而產(chǎn)生不同的結(jié)果。某基因正因存在多態(tài)性而對于整個群體是有利的；然而對于獨立的個體，這一基因的攜帶或突變可能改變對某疾病的易感性，從而致?。?0］。有報道認(rèn)為白種人中CD14-159C/T和TLR9-1237T/C啟動子多態(tài)性與HP引起的胃炎有關(guān)，并且與白種人中胃癌癌前病變有關(guān)。兩獨立大樣本的病例對照統(tǒng)計分析表明：CD14-159C/T和TLR9-1237T/C啟動子多態(tài)性與胃癌無明顯相關(guān)性［31］。TLR4最常見的SNPAsp299Gly及Thr399Ileu，在白種人及印度人群中與胃癌及其癌前病變有關(guān)，在日本等亞洲人群中不存在；而亞洲人群癌前病變與TLR4+3725 G/C多態(tài)性有關(guān)［32］。另外，Hold等［33］認(rèn)為TLR4+896A＞G多態(tài)性是非賁門胃癌的危險因子。正是由于TLRs的多態(tài)性使得其編碼的蛋白或傳導(dǎo)的信號與正常有所不同，而使特定人群出現(xiàn)對胃癌等易感。目前對于TLRs SNP的研究大部分都是臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.4 TLRs與宮頸癌

宮頸癌的一個重要病因是HPV的持續(xù)感染，尤其是高風(fēng)險性HPV16及HPV18基因型。Hasan等［34］研究認(rèn)為感染高風(fēng)險性HPV16陽性細(xì)胞系及宮頸癌細(xì)胞能顯著下調(diào)TLR9的表達(dá)及信號傳導(dǎo)，而HPV18相對弱一些。HPV早期基因E6及E7能干擾TLR9轉(zhuǎn)錄順式作用元件的-3227至-2923和-1451至-1017區(qū)域，從而下調(diào)了TLR9的啟動子活性，在基因水平上直接抑制TLR9 mRNA的形成，從而減少了機(jī)體先天性免疫機(jī)制清除病毒的可能，這可能是宮頸癌細(xì)胞的免疫逃逸及HPV持續(xù)感染的一個原因。Lee等［35］研究認(rèn)為TLR9在宮頸低級別上皮非典型增生到侵襲性宮頸癌組織中的表達(dá)逐漸升高。但該研究并未進(jìn)一步闡明TLR9升高與癌癥發(fā)生的內(nèi)在關(guān)系。由于宮頸經(jīng)常接觸多種細(xì)菌，Yu等［36］認(rèn)為宮頸癌進(jìn)展與TLR4的作用有關(guān)，其觀察到在宮頸癌患者中TLR4表達(dá)下降，并且與HPV P(16INK4A)基因整合進(jìn)宿主細(xì)胞有關(guān)。因?qū)m頸癌與HPV有密切關(guān)系，故TLR9與HPV在宮頸癌中可能起重要作用。

4 結(jié)語

TLRs作為識別病原微生物的重要分子之一，在免疫細(xì)胞中被激活對宿主防疫微生物起重要作用。腫瘤細(xì)胞表面或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)的TLRs對炎癥相關(guān)腫瘤產(chǎn)生重要影響。這種影響因腫瘤各異；即使是同一種腫瘤，也視TLRs分型的不同而不同。TLRs激活后引起下游信號傳導(dǎo)并導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、進(jìn)展；然而對于哪種TLRs在某腫瘤中起主導(dǎo)作用抑或是共同作用目前尚有待進(jìn)一步研究。

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The relationship between TLRs signaling and inflammation-related-cancers

ZENG Zhi-min, HE Jing, LIU An-wen(The Oncology Department, the Second Affiliated Hospital, Nanchang University, Nanchang Jiangxi 330006, China)

LIU An-wen E-mail：awliu666@163.com

Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in the innate immune system, acting as pathogenrecognition receptors against microorganisms. TLRs also express on a wide variety of cancer cells and tissues. Many evidences showed that TLRs have an effect on the tumorigenesis and progress, especially inf l ammation related cancers such as liver cancer, colorectal cancer, gastric cancer and cervical cancer and so on. This review focused on the relationship between the TLRs signaling and the developing of inf l ammation related cancers.

Toll-like receptors; Signal conduct; Inf l ammation; Neoplasm

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.014

R730.231

A

1007-3639(2011)06-0489-06

劉安文 E-mail:awliu666@163.com

2011-03-28

2011-05-25）