王佳玉 袁芃 馬飛 樊英 張頻 李青 徐兵河

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

氟維司群治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效及安全性

王佳玉 袁芃 馬飛 樊英 張頻 李青 徐兵河

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

背景與目的：氟維司群是一種雌激素受體(estrogen receptor，ER)拮抗劑，該藥對(duì)既往經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)仍有較好療效。本研究觀察氟維司群對(duì)他莫昔芬(TAM)治療后進(jìn)展的絕經(jīng)后MBC患者的療效及安全性。方法：氟維司群250 mg，肌肉注射，每月1次，直至腫瘤進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)，次要終點(diǎn)為客觀有效率(ORR)，緩解期(DoR)及臨床獲益率(CBR)。結(jié)果：本組21例患者中位TTP為4個(gè)月,ORR為19.0%，CBR為33.3%，其中部分緩解(PR)4例，疾病穩(wěn)定(SD)超過(guò)24周3例,有效患者的中位DoR為8個(gè)月，1年生存率為42.8%，2年生存率為23.8%，中位總生存時(shí)間(OS)為11個(gè)月。氟維司群的療效與患者ER狀態(tài)、術(shù)后無(wú)病生存期(DFS)及是否為初始治療等因素相關(guān)：ER高表達(dá)者較ER低表達(dá)者更易從氟維司群治療中獲益(CBR分別為100%和17.6%，P=0.002)，DFS超過(guò)2年者的CBR明顯較DFS小于2年者高(分別為46.7%和0，P=0.040),氟維司群為MBC初始治療者的CBR較非初始治療者明顯增高(分別為80.0%和18.8%，P=0.01)。有肺轉(zhuǎn)移者氟維司群的療效較無(wú)轉(zhuǎn)移者好(CBR分別為55.6%和16.7%，P=0.061)。全組不良反應(yīng)較輕微，主要表現(xiàn)為乏力、潮熱、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹及食欲減退等。在接受氟維司群長(zhǎng)時(shí)間(8～16個(gè)月)治療的MBC患者中有4例(28.5%)出現(xiàn)上肢麻木等外周神經(jīng)癥狀，且進(jìn)行性加重。結(jié)論：氟維司群250 mg是治療TAM失敗后的絕經(jīng)后MBC患者的有效內(nèi)分泌治療藥物，且耐受性較好。

絕經(jīng)后婦女； 轉(zhuǎn)移性乳腺癌； 雌激素受體； 氟維司群

乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與患者血中雌激素水平密切相關(guān)，以減少雌激素水平或拮抗雌激素受體為目的的內(nèi)分泌治療受到越來(lái)越多的關(guān)注。他莫昔芬(TAM)能競(jìng)爭(zhēng)性的與腫瘤細(xì)胞雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合，阻斷雌激素與ER的結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖［1］。該藥是經(jīng)典的內(nèi)分泌治療藥物，它對(duì)雌激素敏感乳腺癌有較好的療效，但仍有部分患者最終出現(xiàn)TAM耐藥［1］。大量臨床研究證實(shí)，選擇性芳香化酶抑制劑(包括阿那曲唑、來(lái)曲唑及依西美坦)對(duì)TAM耐藥的絕經(jīng)后MBC有較好 療效［2-3］。但臨床仍需要更多安全有效的藥物，用作二線甚至三線內(nèi)分泌治療。

氟維司群是一種ER拮抗劑。該藥與TAM和芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制不同，它與ER有極強(qiáng)的親和力，并能有效地降解ER受體蛋白，下調(diào)ER受體水平［4-5］。Ⅲ期臨床研究(0020號(hào)和0021號(hào)研究)表明：氟維司群對(duì)TAM治療后進(jìn)展的MBC的療效與阿那曲唑相當(dāng)［6-8］?；谠摻Y(jié)果，氟維司群于2002年獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2004年在歐洲上市。

FAST是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)氟維司群注冊(cè)臨床試驗(yàn)［9］。本研究對(duì)我院參加該試驗(yàn)經(jīng)氟維司群治療的21例患者進(jìn)行總結(jié)，以評(píng)價(jià)氟維司群用于經(jīng)TAM治療后進(jìn)展的絕經(jīng)后MBC患者的療效特點(diǎn)及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2006年6月1日—2008年1月30日我院收治的經(jīng)TAM治療失敗的MBC 21例。全組均為絕經(jīng)后、ER陽(yáng)性女性患者，中位年齡55歲(37～68歲)，自然絕經(jīng)者18例，行卵巢去勢(shì)術(shù)者3例。ECOG評(píng)分中位數(shù)為1(0分14例，1分5例，2分2例)分。全組患者均接受過(guò)乳腺癌改良根治術(shù)或根治術(shù)，原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診為乳腺癌，轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、CT、MR或骨ECT等證實(shí)。有17例患者曾接受術(shù)后輔助化療。曾行TAM輔助內(nèi)分泌治療者17例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后行TAM治療者4例、化療者16例。本組患者均未經(jīng)芳香化酶抑制劑治療，且患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后接受過(guò)不超過(guò)2個(gè)化療方案的治療。肝、肺等內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者14例，非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者7例。全組患者術(shù)后中位無(wú)病生存期(DFS)36個(gè)月。本組病例氟維司群為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的初始治療者5例，非初始治療者16例。

1.2 治療方法

氟維司群 250 mg，肌肉注射，每28天為1個(gè)周期，至少用2個(gè)周期。本組患者每周期記錄不良事件，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，有效者繼續(xù)氟維司群治療，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，無(wú)效患者出組采用其他方法治療。

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)按照RESIST1.0療效評(píng)價(jià)方法。主要研究終點(diǎn)為TTP(氟維司群治療開始到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間)。次要終點(diǎn)包括有效率(response rate，RR)，臨床獲益率(clinical benefit response rate，CBR)：CR+PR+SD(穩(wěn)定)≥24周，緩解期(DoR，首次達(dá)PR或CR療效開始到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間)及總生存期(OS，從接受氟維司群治療開始至患者死亡或末次隨診的時(shí)間)。

臨床不良事件強(qiáng)度分級(jí)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所擴(kuò)大通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCIC CTC3.0)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件中χ2檢驗(yàn)對(duì)患者基線臨床病理因素進(jìn)行單因素分析，尋找可能影響療效的因素。

2 結(jié) 果

2.1 療效

21例患者總計(jì)接受108個(gè)周期氟維司群治療，中位治療4個(gè)周期(2～17個(gè)周期)。氟維司群的劑量強(qiáng)度為原定劑量的100%。患者中位TTP為4個(gè)月(2～48個(gè)月)，ORR為19.0%(4/21)，CBR為33.3%(7/21)，其中CR 0例，PR 4例(19.0%)，SD超過(guò)24周的3例(14.3%)，PD 14例(66.7%)。有效患者的中位DoR為8個(gè)月(4～17個(gè)月)，1年生存率為 42.8%(9/21)，2年生存率為23.8%(5/21)，中位OS為11個(gè)月。隨訪截止至2010年9月30日，尚有3例患者存活。

2.2 療效的影響因素

經(jīng)χ2檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示：CBR與ER狀態(tài)、術(shù)后DFS及該藥是否為轉(zhuǎn)移后初始治療等因素相關(guān)，并且肺轉(zhuǎn)移患者的CBR更高(表1)。本組患者ER高表達(dá)(IHC+++)及ER中、低水平表達(dá)(IHC+/++)的CBR分別為100%和23.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)；其次，療效與術(shù)后DFS的長(zhǎng)短密切相關(guān)：7例臨床獲益的患者術(shù)后DFS均超過(guò)2年，而另6例DFS不足2年者無(wú)一例有效，兩組CBR分別為46.7%和0(P=0.040)；另外，CBR與氟維司群是否為初始治療相關(guān)：氟維司群初始治療的5例患者中80%獲腫瘤緩解或長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定(SD≥24周)，而非初始治療的16例患者僅18.8%的CBR，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。氟維司群的療效與患者內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與否無(wú)關(guān)，但對(duì)肺轉(zhuǎn)移療效更好，有肺轉(zhuǎn)移的9例患者中5例臨床獲益，CBR為55.6%，無(wú)肺轉(zhuǎn)移的12例患者CBR僅為16.7%(P=0.061)，兩者差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他，如PR狀態(tài)、Her-2狀態(tài)及患者一般狀況等因素與療效無(wú)相關(guān)性。

表 1 氟維司群近期療效影響因素Tab. 1 Inf l uencing factors to the response of Fulvestrant

2.3 不良反應(yīng)

本組患者氟維司群?jiǎn)嗡幹委煹闹饕涣挤磻?yīng)為乏力42.8%(9例)、潮熱28.6%(6例)和注射部位疼痛及瘙癢28.5%(6例)。全組未出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)，亦沒(méi)有因不良反應(yīng)停藥或延遲治療者。多數(shù)患者表現(xiàn)為輕微不適，不影響日常生活(Ⅰ度反應(yīng))。少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅱ度不良反應(yīng)，包括：乏力14.3%(3例)、上肢麻木9.5%(2例)、肌力減退9.5%(2例)、關(guān)節(jié)疼痛9.5%(2例)、肝功能損傷(轉(zhuǎn)氨酶增高)4.8%(1例)。其他較輕微的不良反應(yīng)還包括：皮疹9.5%(2例)、惡心或食欲減退14.3%(3例)、胸悶頭暈4.8%(1例)、外陰瘙癢4.8%(1例)及上肢麻木9.5%(2例)等。全組未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

3 討 論

本研究入組患者均為TAM治療后進(jìn)展的MBC，且大部分患者在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后還接受過(guò)多程化療，在接受氟維司群治療后仍能獲得接近20%的RR、33.3%的CBR以及8個(gè)月的中位DoR。其結(jié)果充分印證了該藥臨床前研究的發(fā)現(xiàn)：氟維司群是有別于TAM的ER拮抗劑，它能降解ER蛋白，有效下調(diào)ER水平，對(duì)TAM耐藥的乳腺癌有較高的抗腫瘤活性［4］。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的氟維司群二線治療MBC療效相似［7］，且與目前臨床常用于治療絕經(jīng)后MBC的內(nèi)分泌藥物，如來(lái)曲唑、依西美坦及阿那曲唑的療效相似［11,13］。

χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤ER、患者的術(shù)后DFS、氟維司群是否為初始治療等是影響氟維司群療效的重要因素。結(jié)果符合MBC的內(nèi)分泌治療的重要適應(yīng)癥：ER或PR高表達(dá)、DFS相對(duì)較長(zhǎng)(＞2年)。徐兵河等［9］報(bào)告的氟維司群對(duì)比阿那曲唑治療MBC的臨床研究中曾指出，MBC經(jīng)多線治療后再接受氟維司群治療可能會(huì)影響其療效。Mello等［14］的研究也證實(shí)，氟維司群一線治療的TTP較二線治療更長(zhǎng)(TTP分別為12個(gè)月和6個(gè)月)。這一觀點(diǎn)與本研究結(jié)果不謀而合：氟維司群初始治療的療效明顯高于非初始治療者(CBR分別為80.0%和18.8%，P=0.01)。本研究結(jié)果提示，激素受體敏感型絕經(jīng)后MBC患者盡早使用氟維司群會(huì)獲得較好療效。

本研究發(fā)現(xiàn)氟維司群的療效與患者肺轉(zhuǎn)移相關(guān)，肺轉(zhuǎn)移者與無(wú)肺轉(zhuǎn)移者CBR分別為55.6%和16.7%(P=0.061)，兩者差異接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且4例經(jīng)氟維司群治療獲PR的患者均有肺轉(zhuǎn)移。結(jié)果提示氟維司群對(duì)肺轉(zhuǎn)移患者可能有較好療效。Robertson等［15］曾報(bào)道，氟維司群并不像傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療藥物對(duì)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的療效欠佳，該藥在Her-2陽(yáng)性及有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的乳腺癌中仍能取得較好的療效(CBR為44%)。但此結(jié)論尚需更充分的數(shù)據(jù)及研究論證。

本組病例在接受氟維司群治療期間不良反應(yīng)較輕微，主要表現(xiàn)為乏力、潮熱、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹和食欲減退等，發(fā)生率與既往文獻(xiàn)報(bào)道類似［9，16-18］。氟維司群的不良反應(yīng)與臨床上常用的內(nèi)分泌治療藥物類似。另外，由于該藥獨(dú)特的給藥方式(肌注)以及藥物溶劑的影響，相當(dāng)一部分患者表現(xiàn)為注射部位瘙癢或疼痛(28.5%)。因此，在給患者實(shí)施治療時(shí)，要求護(hù)士緩慢肌注(約3～5 min)十分重要。上肢麻木的癥狀出現(xiàn)在開始治療的第4～6個(gè)月，其中2例患者隨著療程的延長(zhǎng)麻木感進(jìn)行性加重并伴有同側(cè)上肢的肌力減退。氟維司群導(dǎo)致麻木的原因尚不清楚，此前也鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，可能由于長(zhǎng)期氟維司群治療后，其藥物溶劑(蓖麻油)所致的神經(jīng)毒性有關(guān)。但此觀點(diǎn)尚需更細(xì)致的研究論證。

總之，氟維司群250 mg每月肌注是治療絕經(jīng)后MBC患者的有效內(nèi)分泌治療藥物，且耐受性較好。ER高表達(dá)、術(shù)后DFS較長(zhǎng)(大于2年)及初始治療的MBC對(duì)氟維司群的反應(yīng)性較好，該藥對(duì)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的患者可能有較好的療效。

［1］徐兵河. 乳腺癌［M］. 北京: 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2005,187-189.

［2］GEISLER J, KING N, DOWSETT M, et al. Influence of anastrozole(Arimidex), a selective, non-steroidal aromatase inhibitor, on in vivo aromatisation and plasma oestrogen levels in postmenopausal women with breast cancer［J］. Br J Cancer, 1996, 74: 1286-1291.

［3］Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2. 5 mg daily, 0. 5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer.Letrozole International Trial Group (AR/BC3)［J］. Ann Oncol, 1998, 9: 639-645.

［4］OSBORNE C K, JARMAN M, MCAGUE R, et al. The importance of tamoxifen metabolism in tamoxifen-stimulated breast tumor growth［J］. Cancer Chemother Pharmacol,1994, 34(2): 89-95.

［5］WAKELING A E, BOWLER J. ICI 182, 780, a new antioestrogen with clinical potential［J］. J Steroid Biochem Mol Biol, 1992, 43: 173-177.

［6］VERGOTE I, ROBERTSON J F, KLEEBERG U, et al.Postmenopausal women who progress on Fulvestrant (Faslodex)remain sensitive to further endocine therapy［J］. Breast Cancer Res and Treat, 2003, 79(2): 207-211.

［7］HOWELL A, ROBERTSON J F R, QUARESMA ALBANO J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182, 780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment［J］. J Clin Oncol, 2002, 20(16): 3396-3403.

［8］OSBORNE C K, PIPPEN J, JONES S E, et al. Double-blind,randomized trial comparing the efficacy and tolerability of Fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial［J］. J Clin Oncol 2002; 20: 3386-3395.

［9］XU B, JIANG Z, SHAO Z, et al. Fulvestrant 250 mg versus anastrozole for Chinese patients with advanced breast cancer:results of a multicentre, double-blind, randomised phase III trial［J］. Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67(1): 223-230.

［10］ROBERTSON J F, OSBOME C K, HOWELL A, et al.Fulvestrant versus Anastrozole for the Treatment of Advanced Breast Carcinoma in Postmenopausal Women A Prospective Combined Analysis of Two Multicenter Trials［J］. Cancer,2003, 98 (2): 229-238.

［11］DOMBERNOWSKY P, SMITH I, FALKSON G, et al.Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate［J］. J Clin Oncol, 1998, 16(2): 453-461.

［12］KAUFMANN M, BAJETTA E, DIRIX L Y, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase Ⅲ randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group［J］. J Clin Oncol, 2000, 18(7): 1399-1411.

［13］BUZDAR A U, HORTOBAGYI G. Update on endocrine therapy for breast cancer［J］. Clin Cancer Res, 1998, 4:527-534.

［14］MELLO C A, CHINEN L T, DA SILVA S C, et al. Prolonged time to progression with Fulvestrant for metastatic breast cancer［J］. Med Oncol. 2010 Mar 20. ［Epub ahead of print］.

［15］ROBERTSON J F, STEGER G G, NEVEN P, et al. Activity of Fulvestrant in HER2-overexpressing advanced breast cancer［J］. Ann Oncol, 2010, 21(6): 1246-1253.

［16］HOWELL A, ROBERTSON J F, QUARESMA ALBANO J,et al. Fulvestrant, formerly ICI 182, 780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment［J］. J Clin Oncol, 2002, 20(16): 3396-3403.

［17］HOWELL A, ROBERTSON J. Response to a specific antioestrogen (ICI 182780) in tamoxifen-resistant breast cancer［J］. Lancet, 1995, 345(8955): 989-990.

［18］HOWELL A, DEFRIEND D, ROBERTSON J F, et al.Pharmacokinetics, Pharmacological, and anti-tumor effects of the specific anti-oestrogen ICI 182780 in women with advanced breast cancer［J］. Br J Cancer, 1996, 74(2): 300-308.

Fulvestrant in treating postmenopausal patients with metastatic breast cancer

WANG Jia-yu, YUAN Peng，MA Fei，F(xiàn)AN Ying, ZHANG Pin, LI Qing,XU Bing-he(Department of Medical Oncology,Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)

XU Bing-he E-mail：bhxu@hotmail.com

Background and purpose：Fulvestrant, an estrogen receptor (ER) antagonist with no known agonist effects, has shown activity in patients with recurrent ER-positive advanced breast cancer or those patients who have disease progression after endocrine therapy of TAM. This prospective study was designed to evaluate the efficacy and safety of fulvestrant in advanced breast cancer of Chinese women who failed to previous TAM treatment.Methods：Twenty-one patients were enrolled and treated with 250 mg/month of fulvestrant every four weeks via an intramuscular injection. The primary endpoint was to fi nd the time to progression (TTP), secondary endpoints included objective response rate (ORR), duration of response (DoR) and clinical benefit rate (CBR).Results：The median TTP was 4 months with an overall response rate of 19%. One-year survival rate was 42.8%. Two-year survival rate was 32.8%. Median DoR from response to disease progression was 8 months. CBR was 33.3%, including 4 patients who showed a partial response(PR) and 3 patients who achieved stable disease(SD)≥24 weeks. Patients with high ER expression had higher CBR than patients with ER lower expression(100%vs17.6%,P=0.002). Patients with longer postoperative DFS had higher CBR than patients with shorter DFS (46.7%vs0,P=0.040). Patients treated with fulvestrant as fi rst line got more benefit than those as second line(CBR: 80.0%vs18.8%,P=0.01). Patients with lung metastasis had higher CBR than those without lung metastasis (CBR: 55.6%vs16.7%,P

fulvestrant for more than 8 months, had adverse events (AE) in peripheral neuropathy.Conclusion：This data demonstrates that 250 mg of fulvestrant is effective and tolerable in the treatment of postmenopausal women with advanced breast cancer whose disease has progressed or recurred after prior endocrine treatment.

Postmenopausal women; Matastasis breast cancer; Estrogen receptor; Fulvestrant

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.008

R737.9；R730.7

A

1007-3639(2011)06-0461-04

徐兵河 E-mail:bhxu@hotmail.com

2011-02-18

2011-04-15）