殷 杰* 鄧尚新 安 薇 高 杰 徐曉東 于恩達(dá) 張華高 李兆申#

第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科1（200433） 肛腸外科2

第二軍醫(yī)大學(xué)循證醫(yī)學(xué)及流行病學(xué)中心3

結(jié)直腸癌為常見(jiàn)消化道惡性腫瘤，男、女性發(fā)病率在全球惡性腫瘤發(fā)病率中分居第三和第二位[1]。近年來(lái)，隨著城鎮(zhèn)化的進(jìn)展和人民生活水平的提高，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率明顯增高[2]。研究顯示75%以上結(jié)直腸癌病例的發(fā)病與環(huán)境/生活方式危險(xiǎn)因素以及散發(fā)性突變有關(guān)[3]。作為現(xiàn)代人紓解壓力的方式之一，目前吸煙行為日益普遍。國(guó)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明吸煙對(duì)結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)生、發(fā)展有重要影響，并與結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率顯著相關(guān)[4,5]。國(guó)內(nèi)有關(guān)結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素病例對(duì)照研究的薈萃分析亦顯示吸煙為結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素[6]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)吸煙的結(jié)直腸癌患者報(bào)告結(jié)直腸癌相關(guān)癥狀的平均年齡以及平均診斷年齡顯著低于不吸煙的結(jié)直腸癌患者，并認(rèn)為吸煙是結(jié)直腸癌早發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7,8]，而國(guó)內(nèi)關(guān)于吸煙對(duì)結(jié)直腸癌診斷年齡影響的報(bào)道尚少。本研究以問(wèn)卷調(diào)查的方式收集連續(xù)性結(jié)直腸癌患者資料，旨在分析不同吸煙變量與結(jié)直腸癌診斷年齡之間的關(guān)系。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

初步納入2008年7月～2009年10月于第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院肛腸外科行結(jié)直腸癌手術(shù)的連續(xù)性患者691例，診斷均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)，腫瘤組織學(xué)類型包括腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌等。由專人對(duì)每例患者進(jìn)行面訪問(wèn)卷調(diào)查，問(wèn)題包括性別、年齡、出生日期、身高、體質(zhì)量、文化程度、職業(yè)、既往疾病史和藥物治療史、煙酒史、家族史、飲食、體力活動(dòng)等。吸煙相關(guān)資料包括吸煙狀態(tài)、開(kāi)始吸煙年齡、煙草品種、每日吸煙支數(shù)、吸煙年限、吸煙方式、戒煙年限（如有戒煙）。排除合并其他惡性腫瘤、復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌、直系親屬結(jié)直腸癌家族史、炎癥性腸?。↖BD）、家族性腺瘤性息肉?。‵AP）、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）以及問(wèn)卷資料不全者，共628例結(jié)直腸癌患者最終進(jìn)入研究。

二、相關(guān)定義

診斷年齡定義為病理診斷日期與出生日期之間的實(shí)足年齡。吸煙狀態(tài)分為目前吸煙、既往吸煙、從未吸煙，其中從未吸煙定義為一生中吸煙量小于100支，既往吸煙定義為進(jìn)入研究前戒煙超過(guò)一年，其余定義為目前吸煙[9]。吸煙史包括既往吸煙和目前吸煙。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

628例納入分析的結(jié)直腸癌患者中，男372例（59.2%），女 256 例（40.8%），平均診斷年齡（58.9±13.0）歲（28～88 歲）；結(jié)腸癌 262 例（41.7%），直腸癌 366例（58.3%）；有吸煙史者 244例（38.9%），其中男232例（95.1%），女12例（4.9%）?；颊呋拘畔⒁?jiàn)表1。

考慮到女性吸煙者比例很低，本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析主要在男性患者中進(jìn)行。初步分析顯示吸煙組與不吸煙組男性結(jié)直腸癌患者的診斷年齡無(wú)明顯差異。根據(jù)腫瘤部位進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)僅在結(jié)腸癌患者中，吸煙組與不吸煙組的診斷年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，吸煙組診斷年齡較不吸煙組提前6.0 歲（見(jiàn)表 2）。

二、協(xié)方差分析

在男性結(jié)直腸癌患者中，對(duì)吸煙狀態(tài)、開(kāi)始吸煙年齡、每日吸煙支數(shù)、吸煙年限、吸煙指數(shù)（年-包）與診斷年齡的關(guān)系進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示根據(jù)吸煙狀態(tài)、開(kāi)始吸煙年齡和吸煙年限分層，不同暴露水平組間未經(jīng)均衡混雜因素的診斷年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3），表明這三個(gè)吸煙變量與診斷年齡相關(guān)。

表1 研究對(duì)象基本信息

表2 吸煙與不吸煙男性結(jié)直腸癌患者診斷年齡比較

均衡混雜因素（水果、蔬菜和紅肉攝入、體力活動(dòng)、飲酒）后，與從未吸煙者相比，既往吸煙者診斷年齡推遲7.45歲，開(kāi)始吸煙年齡≤16歲者診斷年齡提前7.89歲，吸煙年限15～34年者診斷年齡提前5.11歲，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表4）。

表4 各吸煙變量不同暴露水平間調(diào)整后診斷年齡差異

討 論

上海地區(qū)生活方式西化和人口老齡化明顯，近30余年來(lái)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升[10]。有效的篩查方案可檢出腺瘤性息肉或早期結(jié)直腸癌，從而降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率[11]。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)于2005年發(fā)布的癌癥早期檢測(cè)指南建議無(wú)癥狀普通危險(xiǎn)人群從50歲開(kāi)始篩查結(jié)直腸癌[12]。

既往結(jié)直腸癌篩查指南往往只考慮到年齡和家族史這兩個(gè)因素。早在20世紀(jì)80年代，Tyler等[13]對(duì)惡性腫瘤人群的研究即發(fā)現(xiàn)吸煙者的診斷年齡早于不吸煙者，其后研究證實(shí)吸煙的結(jié)直腸癌患者發(fā)病年齡早于不吸煙的結(jié)直腸癌患者[3,7,8,14,15]。隨著相關(guān)證據(jù)的增多，2009年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的結(jié)直腸癌篩查指南建議，對(duì)于吸煙超過(guò)20包-年的個(gè)體，篩查起始年齡提前至45歲可能有益[16]。

本研究對(duì)第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院肛腸外科收治的連續(xù)性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，初步分析顯示吸煙與不吸煙男性患者的診斷年齡并無(wú)明顯差異；根據(jù)腫瘤部位進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)僅在結(jié)腸癌患者中，吸煙者的診斷年齡較不吸煙者提前，表明吸煙與診斷年齡的關(guān)系受腫瘤部位影響。按不同吸煙變量分層分析不同吸煙暴露水平下男性結(jié)直腸癌患者的診斷年齡，并將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的吸煙變量納入?yún)f(xié)方差分析，結(jié)果顯示開(kāi)始吸煙年齡≤16歲和吸煙年限15～34年的患者，調(diào)整后診斷年齡較從未吸煙者分別提前7.89歲和5.11歲，表明男性較早開(kāi)始吸煙和長(zhǎng)期吸煙與結(jié)直腸癌尤其是結(jié)腸癌的發(fā)生年齡提前相關(guān)，Peppone等[3]的研究亦觀察到類似趨勢(shì)。其機(jī)制可能與煙草燃燒產(chǎn)生的致癌物質(zhì)如多環(huán)芳烴等損傷結(jié)直腸上皮細(xì)胞DNA，影響染色體穩(wěn)定性，誘導(dǎo)癌基因、抑癌基因突變等有關(guān)[17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)煙草中的活性生物堿尼古丁可促進(jìn)結(jié)腸癌生長(zhǎng)和腫瘤血管生成。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)既往吸煙的男性結(jié)直腸癌患者診斷年齡較從未吸煙者推遲7.45歲，而目前吸煙者的診斷年齡較從未吸煙者有所提前，支持戒煙有益于降低結(jié)直腸癌發(fā)病率的觀點(diǎn)[19]。

對(duì)于探討吸煙與結(jié)直腸癌診斷年齡的關(guān)系，本研究具有以下優(yōu)勢(shì)：研究對(duì)象為連續(xù)性病例，并由專人進(jìn)行面訪問(wèn)卷調(diào)查，由患者自我報(bào)告的吸煙狀態(tài)可靠性較高[20]；均衡了一些可能的混雜因素，如水果、蔬菜和紅肉攝入、體力活動(dòng)、飲酒。本研究的局限性在于：為單中心研究，樣本量相對(duì)較??；研究對(duì)象來(lái)源地域廣泛（主要為華東地區(qū)各省市），存在區(qū)域異質(zhì)性；肥胖亦為結(jié)直腸癌的可能危險(xiǎn)因素[21]，但考慮到研究對(duì)象納入時(shí)多合并消瘦而未將體重指數(shù)（BMI）作為混雜因素進(jìn)行均衡。因此尚需開(kāi)展大樣本并均衡更多混雜因素的研究驗(yàn)證本調(diào)查結(jié)果。

目前針對(duì)結(jié)直腸癌普通危險(xiǎn)人群的篩查方案對(duì)醫(yī)療資源的要求高，效益成本比低，因而難以在發(fā)展中國(guó)家推廣應(yīng)用。如能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化篩查，將能更好地利用現(xiàn)有資源。Giovannucci[22]認(rèn)為，對(duì)于從十幾歲時(shí)開(kāi)始吸煙的個(gè)體，有必要將篩查起始年齡提前，本研究結(jié)果支持這一觀點(diǎn)。如能得到多中心大規(guī)模臨床調(diào)查證實(shí)，建議在對(duì)普通危險(xiǎn)人群進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查時(shí)，開(kāi)始吸煙年齡≤16歲或吸煙年限15～34年的男性篩查起始年齡提前5～10歲。

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