馬濤 李世昌 孫朋 鄭慶云

1 浙江工業(yè)大學(xué)體育軍訓(xùn)部（杭州 310014） 2 華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院（上海 200241）

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)聯(lián)系密切，骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞共同處于骨髓腔微環(huán)境中，它們共享許多調(diào)節(jié)分子，包括細(xì)胞因子及其受體、信號(hào)分子和轉(zhuǎn)錄因子等。破骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均具有組織降解的功能，之后偶聯(lián)的修復(fù)過(guò)程是通過(guò)由基質(zhì)干細(xì)胞起源的成骨細(xì)胞或成纖維細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)的。骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)不僅在功能上存在很多相似性，而且他們受類似的細(xì)胞因子的調(diào)控。已有研究表明，骨組織重建的動(dòng)態(tài)平衡受免疫系統(tǒng)的調(diào)控，尤其是在免疫系統(tǒng)被激活或處于病理狀態(tài)時(shí)，如在自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA） 觀察到由于免疫系統(tǒng)激活，浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生若干重要的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和γ干擾素（IFN-γ）等，這些細(xì)胞因子通過(guò)改變成骨細(xì)胞（osteoblast，OB）和破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）之間的平衡從而影響骨代謝。盡管骨和免疫系統(tǒng)之間相互作用的分子機(jī)制還不十分清楚，但免疫系統(tǒng)和骨代謝之間確實(shí)存在相互調(diào)節(jié)作用，目前已經(jīng)產(chǎn)生了一個(gè)新的交叉學(xué)科——骨骼免疫學(xué)（osteoimmunology）［1］。運(yùn)動(dòng)對(duì)于免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)均有影響，然而目前國(guó)內(nèi)關(guān)于運(yùn)動(dòng)—免疫系統(tǒng)—骨代謝三者之間關(guān)系的研究尚未見(jiàn)報(bào)道，國(guó)外在這方面的研究也剛剛起步，因此有必要引起相關(guān)研究者的重視，為進(jìn)一步揭示運(yùn)動(dòng)影響骨代謝的機(jī)制提供研究思路。

1 免疫系統(tǒng)對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用

1.1 概述

破骨細(xì)胞與巨噬細(xì)胞均起源于造血干細(xì)胞的單核細(xì)胞前體，分化過(guò)程中都受到基質(zhì)干細(xì)胞/成骨細(xì)胞前體分泌的多種細(xì)胞因子的調(diào)控，基質(zhì)細(xì)胞主要分布在骨髓骨內(nèi)膜表面和骨小梁表面，與四周的破骨細(xì)胞前體及早期的B細(xì)胞前體緊密接觸，這是實(shí)現(xiàn)共同調(diào)控的基礎(chǔ)。骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞和活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF） 和核因子κB 受體活化因子配體（ receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）是破骨細(xì)胞分化過(guò)程中兩個(gè)必需的細(xì)胞因子［2］。 RANKL既可以與破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的膜受體核因子κB 受體活化因子（ receptor activator of NF-κB，RANK）結(jié)合，也可以同骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性受體護(hù)骨素（ osteop rotegerin，OPG） 結(jié)合。RANKL與其受體RANK結(jié)合后，在M-CSF存在的情況下，可促進(jìn)造血前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，并增強(qiáng)成熟破骨細(xì)胞的活性，抑制破骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨吸收。OPG的作用是與RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，阻礙RANKL與RANK的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的分化和激活［3］，從而減緩骨吸收。成骨細(xì)胞前體和激活的T細(xì)胞均可合成RANKL，而RANK在破骨細(xì)胞前體、成熟破骨細(xì)胞和T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞表面均有表達(dá)，由此可產(chǎn)生交叉調(diào)節(jié)作用。免疫系統(tǒng)還可以通過(guò)產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子如TNF-α、INF-γ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-7 、IL-12和IL-18等，直接或間接調(diào)節(jié)OPG-RANKL-RANK 系統(tǒng)來(lái)影響骨代謝［4］。

雌激素對(duì)于骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育和骨重建過(guò)程的動(dòng)態(tài)平衡具有重要作用。成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞都表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ER）。雌激素與其受體結(jié)合后，雌激素受體構(gòu)象發(fā)生改變，與雌激素反應(yīng)元件結(jié)合形成復(fù)合物，從而促進(jìn)靶基因的表達(dá)。此外，雌激素還可以對(duì)破骨細(xì)胞形成因子的表達(dá)產(chǎn)生抑制，如M-CSF、IL-6和TNF-α等，通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)c-Jun N端激酶/ c-fos/ c-jun（ JNK）通路的活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制成骨細(xì)胞凋亡［5］。在雌激素缺乏的情況下，T細(xì)胞增多并活化，使得TNF-α、IL-6、IL-7等促進(jìn)破骨細(xì)胞形成的細(xì)胞因子表達(dá)增加，而TGF-β、IL-18、IL-12等破骨細(xì)胞形成的抑制因子產(chǎn)生減少，從而造成破骨細(xì)胞形成增多，骨吸收增強(qiáng)而發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥在一定程度上可以被認(rèn)為是一種以器官特異性免疫紊亂為特征，由雌激素缺乏而造成的免疫系統(tǒng)參與的炎癥性疾病，是由于T細(xì)胞TGF-β作用受到抑制而導(dǎo)致的免疫反應(yīng)增強(qiáng)的結(jié)果。因此抑制T細(xì)胞的活化和刺激TGF-β的產(chǎn)生有可能成為防治骨吸收的有效方法。

1.2 免疫細(xì)胞與骨代謝

破骨細(xì)胞形成增多與多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生密切相關(guān)，活化的T細(xì)胞可造成有關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，從而刺激破骨細(xì)胞的形成。在T細(xì)胞分泌的各種因子中，TNF-α、TNF-β、IL-6和IL-17具有促進(jìn)骨吸收的作用；而TGF-β、IL-4、IL-10、IL-12、IL-18和INF-γ則可抑制破骨細(xì)胞的功能，粒細(xì)胞——巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）因破骨細(xì)胞所處階段的不同，可表現(xiàn)為正反兩方面的作用。微生物抗原以及變形的膠原成分可激活T細(xì)胞促進(jìn)其表達(dá)黏附分子及多種炎性因子，并通過(guò)RANKL-RANK途徑激活破骨細(xì)胞，引起炎性骨溶解，該機(jī)制可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牙周病和慢病毒感染患者骨破壞的根本原因。實(shí)驗(yàn)表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中，關(guān)節(jié)表面骨和軟骨的破壞與T細(xì)胞的激活密切相關(guān)。從關(guān)節(jié)滑膜分離的T細(xì)胞可表達(dá)RANKL分子。應(yīng)用OPG后，雖然炎癥表現(xiàn)及免疫反應(yīng)無(wú)明顯改變，但骨丟失可得到完全抑制，局部破骨細(xì)胞的數(shù)量也明顯減少［6，7］。T細(xì)胞還表達(dá)雌激素受體，雌激素可直接作用于T細(xì)胞雌激素受體，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能并使之產(chǎn)生有關(guān)細(xì)胞因子。已發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的T細(xì)胞發(fā)生改變。表現(xiàn)為CD4+和CD8+T細(xì)胞減少，兩者的比值上升，CD3+和CD56+T細(xì)胞增加［8］。胸腺缺如的小鼠與正常小鼠相比，去卵巢術(shù)后（ovariectomy，OVX）沒(méi)有造成破骨細(xì)胞的增加，這表明胸腺缺如對(duì)OVX誘導(dǎo)的骨質(zhì)舒松具有保護(hù)作用。TNF-α-/-的去卵巢小鼠不發(fā)生骨量減少，而將野生型小鼠的T細(xì)胞移植給胸腺缺如的小鼠就可以造成去卵巢誘導(dǎo)的骨量減少，但自TNF-α-/-小鼠移植的T細(xì)胞則不能恢復(fù)去卵巢誘導(dǎo)的骨量減少。這說(shuō)明T細(xì)胞介導(dǎo)了雌激素缺乏造成的破骨細(xì)胞增殖活化以及對(duì)骨重建的影響。目前認(rèn)為在雌激素缺乏誘導(dǎo)骨量減少的病理過(guò)程中，T細(xì)胞直接作用于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞或通過(guò)與細(xì)胞因子的相互作用而發(fā)揮效應(yīng)［9］。T細(xì)胞可分泌多種促進(jìn)或抑制破骨細(xì)胞形成的細(xì)胞因子，其中RANKL和TNF在破骨細(xì)胞形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，活化的T細(xì)胞還可以產(chǎn)生INF-α和INF-γ，通過(guò)抑制NF-κB和JNK信號(hào)通路，部分抑制RANKL誘導(dǎo)的骨量減少。在雌激素缺乏的情況下，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成的細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，破骨細(xì)胞增殖和活化，骨吸收增加。

實(shí)驗(yàn)表明B細(xì)胞有調(diào)節(jié)骨代謝的作用，如在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者或卵巢切除術(shù)后骨質(zhì)疏松的動(dòng)物中，B細(xì)胞的數(shù)量增加，而在敲除IL-7受體基因后，因B細(xì)胞形成和成熟障礙，動(dòng)物可出現(xiàn)骨密度升高。Onoe［10］和 Kanematsu［11］等研究發(fā)現(xiàn)，在B細(xì)胞調(diào)節(jié)骨代謝的過(guò)程中，IL-1、IL-6、TNF-α和RANKL的作用非常重要。當(dāng)雌激素水平降低時(shí)，可通過(guò)IL-1和TNF-α促進(jìn)成骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2（PGE2），進(jìn)而刺激前B細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，通過(guò)RANKL /RANK/OPG系統(tǒng)增加破骨細(xì)胞形成和分化。由于B細(xì)胞和破骨細(xì)胞具有共同的前體，并受雌激素所調(diào)節(jié)，因此前B細(xì)胞直接向破骨細(xì)胞分化也是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要原因。所以B細(xì)胞可以通過(guò)以下兩種途徑參與骨代謝的調(diào)節(jié)：（1）促進(jìn)OB/基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生RANKL，通過(guò)RANKL /RANK/OPG系統(tǒng)增加破骨細(xì)胞形成和分化；（2）本身作為破骨細(xì)胞前體細(xì)胞參與骨代謝。也有研究發(fā)現(xiàn)B 細(xì)胞可促進(jìn)骨形成，觀察到關(guān)節(jié)炎時(shí)皮質(zhì)骨屏障破壞，骨髓暴露于滑膜組織。臨近關(guān)節(jié)炎損害部位的骨髓呈現(xiàn)B淋巴細(xì)胞富集浸潤(rùn)，從而使BMPs表達(dá)增加并刺激骨內(nèi)膜骨形成。由于B細(xì)胞表達(dá)的BMP-6和BMP-7是新骨生成的重要刺激因子，所以骨髓通過(guò)損害部位BMP-6和BMP-7表達(dá)的增加誘導(dǎo)骨內(nèi)膜骨形成，積極參與關(guān)節(jié)炎病程［12］。

1.3 免疫相關(guān)細(xì)胞因子與骨代謝

多種免疫相關(guān)細(xì)胞因子通過(guò)OPG-RANKLRANK依賴途徑或非依賴途徑改變成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡代謝，從而影響骨代謝，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素-6（IL-6）和干擾素（IFN-γ）等，這些細(xì)胞因子和骨代謝的關(guān)系如圖1所示。

圖1 免疫相關(guān)細(xì)胞因子與骨代謝關(guān)系圖［13］

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TNF在雌激素缺乏造成的破骨細(xì)胞形成增加的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，卵巢切除不能誘發(fā)TNF基因敲除的小鼠和缺乏TNF受體的小鼠骨量減少［14］，對(duì)TNF不敏感的小鼠以及應(yīng)用TNF 結(jié)合蛋白處理的小鼠對(duì)去卵巢誘發(fā)的骨量減少有抵抗作用。去卵巢小鼠和絕經(jīng)后婦女T細(xì)胞增多，從而分泌TNF增多，血TNF水平升高［15］。TNF-α是促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α可與TNF-α受體p55結(jié)合增強(qiáng)RANKL和GM-CSF的促破骨細(xì)胞形成作用。雌激素缺乏時(shí)，在抗原的刺激下，由抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）把外來(lái)抗原遞呈給T細(xì)胞，使得T細(xì)胞活化，造成T細(xì)胞分化增殖，生存期延長(zhǎng)。APC的活化受主要組織相容性抗原（major histocompability complex，MHC）的調(diào)節(jié)，MHC與抗原在細(xì)胞表面形成復(fù)合物，與T細(xì)胞受體（ T cell receptor，TCR）結(jié)合，將抗原遞呈給T細(xì)胞［15，16］。雌激素缺乏可刺激II類轉(zhuǎn)錄活化因子（ class II transactivator，CIITA）基因的表達(dá)，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為MHC II的轉(zhuǎn)錄活化因子，可以上調(diào)MHC II的表達(dá)。APC活性明顯增加，使得T細(xì)胞增殖、分化，TNF-α分泌增多。去卵巢還可以通過(guò)抑制活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（ activationinduced cell death，AICD）延長(zhǎng) T 細(xì)胞的生存期［15］，減少T細(xì)胞凋亡，增加活化T細(xì)胞的數(shù)量，造成TNF-α分泌增多，破骨細(xì)胞數(shù)量增加，骨量減少。

INF-γ可調(diào)控CIITA 基因的表達(dá)，INF-γ由輔助T細(xì)胞產(chǎn)生。去卵巢小鼠由于雌激素缺乏而導(dǎo)致T細(xì)胞INF-γ產(chǎn)生增多，使CIITA對(duì)INF-γ反應(yīng)增強(qiáng)，CIITA表達(dá)增加［15］。INF-γ既可直接作用于成熟破骨細(xì)胞而阻斷破骨細(xì)胞的形成，也可以通過(guò)誘導(dǎo)APC，活化T細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成。當(dāng)T細(xì)胞活化發(fā)生在固有免疫反應(yīng)中時(shí)，INF-γ起抑制RANKL的作用，它能促進(jìn)RANK尾部TRAF6的降解，進(jìn)而阻斷RANKL對(duì)核因子κB和c-jun N端激酶的激活作用，從而抑制骨吸收；但是當(dāng)發(fā)生在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中，如雌激素缺乏的情況下，INF-γ起促進(jìn)骨吸收作用［17］。

TGF-β是一個(gè)強(qiáng)有力的骨吸收抑制因子，通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化增殖和其他細(xì)胞因子，如INF-γ的產(chǎn)生發(fā)揮強(qiáng)有力的破骨細(xì)胞抑制作用。TGF-β可刺激RANK在前OCs中表達(dá)，并增加OCs 對(duì)RANKL 的敏感性。TGF-β2 在骨膜中能提高骨形成同時(shí)又不影響其他系統(tǒng)。在注射點(diǎn)局部注射TGF-β1 和 -β2 可預(yù)防骨量丟失［18］。雌激素與其受體結(jié)合形成復(fù)合物整合到TGF-β的啟動(dòng)子上，可以直接促進(jìn)其合成。TGF-β對(duì)參與骨代謝的多種細(xì)胞因子均有調(diào)節(jié)作用，它不僅可以抑制T細(xì)胞的增殖和分化，減少I(mǎi)NF-γ的產(chǎn)生，而且TGF-β還可以降低CIITA基因?qū)NF-γ的反應(yīng)，通過(guò)調(diào)節(jié)CIITA基因的表達(dá)以及對(duì)T細(xì)胞增殖與分化的直接作用而阻止TNF-α的產(chǎn)生。在轉(zhuǎn)基因大鼠模型中，當(dāng)特異性表達(dá)于T細(xì)胞的TGF-β受體以非活性形式為主時(shí)，出現(xiàn)T細(xì)胞活性增強(qiáng)，TNF產(chǎn)生增多，骨吸收增強(qiáng)伴有明顯的骨量減少。而過(guò)度表達(dá)TGF-β可防止去卵巢誘導(dǎo)的骨量減少和骨丟失［19］。

雌激素調(diào)節(jié)INF-γ和TNF的產(chǎn)生機(jī)制部分是通過(guò)抑制IL-7實(shí)現(xiàn)的。IL-7是一種可導(dǎo)致骨破壞的淋巴細(xì)胞因子，由CD40+的T細(xì)胞分泌，作用于成骨細(xì)胞，可促進(jìn)前列腺素E2（PGE2）和RANKL的表達(dá)。IL-7基因敲除小鼠表現(xiàn)出骨量增加、骨密度增加，而IL-7轉(zhuǎn)基因小鼠的骨髓腔增大，皮質(zhì)骨和骨表面出現(xiàn)壞死灶。IL-7可誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生RANKL，給小鼠注射IL-7可導(dǎo)致T細(xì)胞產(chǎn)生的TNF、RANKL 增加，導(dǎo)致骨破壞［20］。在雌激素缺乏時(shí)IL-7的水平明顯增加，應(yīng)用抗體阻斷IL-7對(duì)去卵巢誘導(dǎo)的骨量減少有保護(hù)作用［21］。IL-6在骨吸收過(guò)程中也具有十分關(guān)鍵的作用。雌激素可以降低IL-6的表達(dá)水平，絕經(jīng)后雌激素水平降低，造成IL-6 水平增加，這與骨質(zhì)疏松的發(fā)病密切相關(guān)。位于IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)域的-572和-174 G→C多態(tài)性分布與絕經(jīng)后女性血CRP、骨吸收指標(biāo)I型膠原羧基末端肽（CTX）水平顯著相關(guān)，而保護(hù)性等位基因-572G和-174C減少伴有血CRP和CTX水平的明顯升高［22］。IL-18 和 IL-12 是破骨細(xì)胞的抑制因子，兩者有協(xié)同作用。IL-18和IL-12可上調(diào)Fasl表達(dá)，F(xiàn)as和其配體Fasl的相互作用可以抑制TNF-α介導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成［23］。在雌激素缺乏的情況下，T細(xì)胞活化，TNF-α產(chǎn)生增多，而IL-18 和IL-12 可以抑制由TNF-α介導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成，抑制骨吸收。IL-18由成骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞合成，IL-18是通過(guò)刺激T細(xì)胞合成并分泌GMCSF和INF-γ來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用的［24］。GM-CSF能抑制破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表達(dá)整合素β5，從而抑制破骨細(xì)胞成熟，在PGE2、M-CSF和RANKL刺激破骨細(xì)胞形成的過(guò)程中，均可見(jiàn)到GM-CSF的表達(dá)減少，而抗GM-CSF抗體能促進(jìn)維生素D3誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成。IL-12的功能類似于IL-18，但它們都不能直接抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成。然而若在培養(yǎng)體系中加入CD4+或CD8+的T細(xì)胞，IL-12和IL-18對(duì)于破骨細(xì)胞的抑制作用又將重新出現(xiàn)，提示T細(xì)胞在此過(guò)程中起重要作用。但I(xiàn)L-12對(duì)于破骨細(xì)胞的抑制作用不必依賴于GM-CSF和INF-γ，這與IL-18有所不同［25］。

2 運(yùn)動(dòng)、免疫應(yīng)答與骨代謝

2.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫細(xì)胞的影響

研究表明短時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能造成暫時(shí)性免疫機(jī)能抑制，主要表現(xiàn)在淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能的降低，這種變化可持續(xù)數(shù)小時(shí)，而且在運(yùn)動(dòng)員和未受過(guò)系統(tǒng)訓(xùn)練的個(gè)體中均可發(fā)生［26］。如此周而復(fù)始地抑制免疫機(jī)能導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞反應(yīng)和免疫球蛋白產(chǎn)生降低，機(jī)體對(duì)病毒的識(shí)別和抵抗能力下降，容易發(fā)生感染。不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引起的免疫功能的改變主要體現(xiàn)在T細(xì)胞數(shù)量和功能的改變，以及T細(xì)胞亞群的分化。中小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能引起淋巴細(xì)胞數(shù)目的增多，而大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)則可引起淋巴細(xì)胞數(shù)目下降。在Edwards的研究中［27］，短時(shí)間小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（5 min上下樓梯跑）和中等強(qiáng)度（功率自行車運(yùn)動(dòng)，心率達(dá)150次/min） 運(yùn)動(dòng)引起Tn、Ts 增多。有研究［28］報(bào)告，極限強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)員體內(nèi)免疫機(jī)能出現(xiàn)暫時(shí)性抑制，淋巴細(xì)胞的數(shù)目及功能顯著下降。在極限運(yùn)動(dòng)后，輔助性T淋巴細(xì)胞減少而抑制性淋巴細(xì)胞數(shù)增加，使得CD4+/CD8+細(xì)胞比值顯著降低，而強(qiáng)度越大、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)的運(yùn)動(dòng)使CD4+細(xì)胞減少的程度越大。周麗麗等人研究發(fā)現(xiàn)，6周遞增負(fù)荷游泳運(yùn)動(dòng)可造成大鼠T細(xì)胞亞群中CD4+細(xì)胞數(shù)量及CD4+/CD8+比值下降；大鼠外周血活化的T細(xì)胞數(shù)量下降［29］。蔡國(guó)梁等人的研究發(fā)現(xiàn)，適度運(yùn)動(dòng)明顯提高了CD3+T 和CD4+T細(xì)胞數(shù)量，可以證明適度運(yùn)動(dòng)具有顯著促進(jìn)免疫功能的作用。短時(shí)間低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以使T淋巴細(xì)胞水平顯著上升；力竭運(yùn)動(dòng)也能提高T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，但是大大降低了NK細(xì)胞和IL-l、IL-2的活性，使機(jī)體的免疫功能受到抑制［30］。

運(yùn)動(dòng)對(duì)于B細(xì)胞的影響同樣具有運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度依賴性。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度過(guò)低就不會(huì)引起抗體水平的顯著變化，B淋巴細(xì)胞的功能也不會(huì)有顯著的變化。研究者觀察運(yùn)動(dòng)員以75%VO2max 強(qiáng)度進(jìn)行8～12 km跑步后，血中抗體也沒(méi)有顯著變化；實(shí)驗(yàn)證實(shí)，隨著運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)，強(qiáng)度的增加，B淋巴細(xì)胞的變化才有顯著性。長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)可引起血漿皮質(zhì)醇升高，而升高的程度和持續(xù)時(shí)間取決于運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)間。皮質(zhì)類固醇激素作為一種免疫抑制劑，可抑制B 細(xì)胞功能，使抗體生成減少，NK細(xì)胞活性下降。有資料顯示，sIgA 的水平變化與運(yùn)動(dòng)具有十分密切的關(guān)系。連續(xù)的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或超長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)會(huì)降低運(yùn)動(dòng)員安靜sIgA 水平，在大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后唾液sIgA 含量比訓(xùn)練前顯著升高［31］。

巨噬細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，主要包括IL-1、TGF-β、TNF和IFN-γ等，并且能產(chǎn)生氧自由基和NO自由基，這些分子能促進(jìn)或抑制炎癥，影響淋巴細(xì)胞的功能和組織的修復(fù)更新。運(yùn)動(dòng)可以提高人體組織中巨噬細(xì)胞的趨化性和吞噬功能。急性運(yùn)動(dòng)能使外周血液中的單核細(xì)胞數(shù)目發(fā)生短時(shí)間增加（50%～100%）［32］。單核細(xì)胞數(shù)目變化與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)，隨著運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，成熟的單核細(xì)胞就會(huì)移出脈管系統(tǒng)。不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)腹膜巨噬細(xì)胞抗原表達(dá)的影響也不同［33］，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腹膜巨噬細(xì)胞的抗原表達(dá)影響不明顯，力竭運(yùn)動(dòng)后腹膜巨噬細(xì)胞抗原表達(dá)則受到抑制。有人研究了老年婦女的身體鍛煉與免疫功能，對(duì)12名67～85歲的老年婦女進(jìn)行為期12周的鍛煉，鍛煉方式為60%的儲(chǔ)備心率進(jìn)行步行，每天30～40 min，每周5 d。結(jié)果NK細(xì)胞和T細(xì)胞功能較對(duì)照組顯著增強(qiáng)［34］。這表明長(zhǎng)期適量運(yùn)動(dòng)能使免疫系統(tǒng)機(jī)能得到增強(qiáng)。

2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫相關(guān)細(xì)胞因子的影響

細(xì)胞因子主要是由活化的淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的具有高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)，主要包括干擾素（INF）、白細(xì)胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）和腫瘤壞死因子（TNF）四類。Th1 細(xì)胞能產(chǎn)生大量IL-2 和IFN-γ，激活T細(xì)胞，與典型的細(xì)胞免疫功能有關(guān)； Th2 細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10 和IL-13 等細(xì)胞因子，能夠活化B 細(xì)胞，激活體液免疫。作為細(xì)胞間的信息傳遞分子，細(xì)胞因子主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，刺激造血功能，并參與組織修復(fù)。研究顯示，長(zhǎng)時(shí)間耐力運(yùn)動(dòng)可引起血漿IL-1 水平提高；同時(shí)血漿IL-2 水平則會(huì)下降。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間耐力運(yùn)動(dòng)后，血清中很多細(xì)胞因子均增加，如：IL-6、IL-8、IL-10、粒細(xì)胞 CSF 以及單核細(xì)胞 CSF［35］。Chan 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)明顯增加了IL-6和IL-8 的mRNA水平，運(yùn)動(dòng)后IL-8 表達(dá)升高，其原因可能是由于細(xì)胞因子的重新分配、肌肉炎癥反應(yīng)刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及其基因表達(dá)上調(diào)等原因。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間耐力運(yùn)動(dòng)引起血漿IL-l 水平的升高可能與肌肉損傷有關(guān)；而血漿IL-2 水平的降低可能是對(duì)IL-2 受體P70～75 表達(dá)增加的強(qiáng)烈反應(yīng)和靶細(xì)胞分配變化的反應(yīng)。另有研究顯示自行車運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行功率自行車運(yùn)動(dòng)（20 min，強(qiáng)度為VO2max 強(qiáng)度）后即刻，淋巴細(xì)胞分泌的IL-2 是安靜值的27%，運(yùn)動(dòng)后2h 為安靜值的40%。

在崔建華等［37］的研究中，對(duì)從平原進(jìn)駐高原的官兵進(jìn)行IL-2 測(cè)定，結(jié)果顯示高原低氧環(huán)境下IL-2 活性明顯低于平原，且隨海拔的升高而降低，但隨著居住時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致IL-2 升高。這表明急性低氧可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，隨高原居住時(shí)間的延長(zhǎng)，可逐步獲得對(duì)高原低氧環(huán)境的免疫適應(yīng)。在朱海宏等［38］的研究中對(duì)比了不同海拔高度生活的高原居住者外周血IL-1β、IL-6水平，表明在4050m 生活的正常人IL-1β、IL-6 的水平明顯高于對(duì)照組；在3010m 生活的正常人IL-1β、IL-6的水平也有升高趨勢(shì)。有研究顯示，高原暴露后，有絲分裂原誘導(dǎo)IL-1β、IL-4、IFN-γ水平增加以及IL-2 水平下降，認(rèn)為在中等高度的高原訓(xùn)練能夠使免疫參數(shù)發(fā)生變化，且高原暴露引起的免疫變化比訓(xùn)練引起的變化更為明顯［39］。有研究［40］觀察了5 周的HiHiLo 和LoHi過(guò)程對(duì)機(jī)體免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)，采用HiHiLo與LoHi兩種不同方式的低氧訓(xùn)練，細(xì)胞因子產(chǎn)生變化的總體趨向一致，但HiHiLo 組比LoHi 組的變化更為明顯。低氧訓(xùn)練后期，HiHiLo 組IFN-γ mRNA 的表達(dá)比低氧訓(xùn)練早期明顯上調(diào)，IL-4 mRNA、PFR mRNA 的表達(dá)則比低氧訓(xùn)練前明顯下調(diào)。而LoHi 組僅表現(xiàn)為IL-4 mRNA 明顯下調(diào)。這說(shuō)明低氧訓(xùn)練對(duì)不同細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響不同。長(zhǎng)期低氧訓(xùn)練可以使機(jī)體細(xì)胞免疫功能產(chǎn)生一定程度的適應(yīng)。

2.3 運(yùn)動(dòng)引起的免疫應(yīng)答對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)

運(yùn)動(dòng)對(duì)于骨代謝影響的原因是多方面的，包括運(yùn)動(dòng)時(shí)的直接應(yīng)力和間接應(yīng)力使骨發(fā)生適應(yīng)性改變或病變，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)激素和局部生長(zhǎng)因子的釋放以及運(yùn)動(dòng)對(duì)鈣等營(yíng)養(yǎng)元素吸收的影響等。除了上述途徑外，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在骨代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。青少年時(shí)期適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)骨發(fā)育，有利于提高峰值骨量；成年時(shí)期合適的體育運(yùn)動(dòng)可以保持骨量，減緩骨量流失，有利于防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。在這些過(guò)程中，適量的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)的良性適應(yīng)起到了不容忽視的作用；而超強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以對(duì)骨代謝造成不利影響，引起骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，這和大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引起的免疫系統(tǒng)功能紊亂和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。如張京魯?shù)热说难芯浚?2］發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期參與足球運(yùn)動(dòng)的年輕女性運(yùn)動(dòng)員與無(wú)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練女性相比可獲得更高的骨密度。在羅冬林等人的研究［43］中，排球運(yùn)動(dòng)可顯著提高骨礦總量和全身骨密度（BMD），可顯著提高腰椎和骨盆部位的BMD，可顯著提高下肢骨礦含量（BMC）和BMD以及上肢優(yōu)勢(shì)側(cè)的BMC和BMD，這種骨骼的適應(yīng)性變化體現(xiàn)了一種專項(xiàng)特征。高麗等人研究［44］表明，與對(duì)照組相比，10周大強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性動(dòng)情周期抑制雌性大鼠骨形成指標(biāo)顯著性降低，骨吸收指標(biāo)顯著性升高，脛骨的骨密度顯著性降低，股骨、脛骨的最大載荷、彈性載荷均顯著低于對(duì)照組。Jeanne等的研究［45］發(fā)現(xiàn)，參加大負(fù)荷周期性運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目造成運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)的運(yùn)動(dòng)員的BMD比正常運(yùn)動(dòng)員低。

免疫系統(tǒng)可以被看作是一種感覺(jué)器官，就好像一個(gè)流動(dòng)腦。免疫細(xì)胞不僅是免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞，而且能識(shí)別不同的非感覺(jué)性刺激，從而分泌不同的免疫遞質(zhì)（細(xì)胞因子），這些免疫遞質(zhì)除了可作用于免疫系統(tǒng)本身外，還可作用于神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，進(jìn)而使機(jī)體穩(wěn)態(tài)更好的維持。運(yùn)動(dòng)作為一種應(yīng)激，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，可使免疫細(xì)胞活性發(fā)生相應(yīng)改變并產(chǎn)生多種生物活性分子，如 IL-1、IL-6、IL-7 、IL-12、IL-18、TNF-α、INF-γ、TGF-β等，這些免疫相關(guān)的細(xì)胞因子可作用于骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞，通過(guò)影響OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝。如一次性力竭運(yùn)動(dòng)后，血漿中骨代謝相關(guān)細(xì)胞因子水平均發(fā)生顯著變化，特別是IL-6 、IL-10 、粒細(xì)胞集落刺激因子（ G-CSF）［46，47］。一次性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)還可以提高運(yùn)動(dòng)員血清TGF-β的水平［48］。對(duì)未經(jīng)專業(yè)訓(xùn)練受試者的研究結(jié)果顯示，以60～65%VO2max 強(qiáng)度蹬車或跑步3h 后，血漿TNF-α、IL-1β、IL-6 水平顯著升高，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后逐漸降低，但24h 后仍高于正常水平［49］。Gokhale等［50］發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)員和普通受試者在一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后均表現(xiàn)為IL-6 上升、TNF-α下降，兩者的區(qū)別在于運(yùn)動(dòng)員細(xì)胞因子的變化幅度較非運(yùn)動(dòng)員受試者小。在Ziegler等人的研究［51］中，31名參加長(zhǎng)跑者分為兩組，分別參加15 km和42.195 km距離的長(zhǎng)跑，于跑前和跑后即刻對(duì)血清OPG和sRANKL進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示兩組的血清sRANKL水平在長(zhǎng)跑后即刻都顯著降低，并且與長(zhǎng)跑的距離相關(guān)；同時(shí)血清OPG水平僅在42.195 km距離組有顯著升高。作者推測(cè)長(zhǎng)跑對(duì)于骨量的積極影響是通過(guò)OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)介導(dǎo)的。Kerschan-Schindl等人研究［52］了246 km的超長(zhǎng)距離馬拉松對(duì)18名運(yùn)動(dòng)員（16男2女）骨代謝的影響，結(jié)果顯示：在長(zhǎng)跑完即刻和3天后，血清CTX、RANKL和OPG顯著增加，這說(shuō)明超長(zhǎng)距離的長(zhǎng)跑改變了OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)的作用，使骨代謝暫時(shí)解偶聯(lián)，導(dǎo)致骨吸收增加，而骨形成被抑制。Kobayashi等人［53］的實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)力導(dǎo)致骨吸收向骨形成轉(zhuǎn)換，使前破骨細(xì)胞發(fā)生程序性死亡，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在應(yīng)力末端的骨表面，OPG的mRNA表達(dá)增加。

3 小結(jié)

破骨細(xì)胞在功能上和形態(tài)上都和巨噬細(xì)胞有很多相似之處，在正常的生理?xiàng)l件下，破骨細(xì)胞的作用是溶解損傷或多余的骨組織，其吸收骨的過(guò)程和巨噬細(xì)胞吞噬病毒的過(guò)程極其相似。對(duì)于破骨細(xì)胞來(lái)說(shuō)，損傷的骨組織或多余的骨組織相當(dāng)于一種抗原刺激。而成骨細(xì)胞的骨修復(fù)功能則與成纖維細(xì)胞功能非常相似。所以，從某種意義上來(lái)說(shuō)，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞可以看作免疫系統(tǒng)的一部分。正常條件下，由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成完美相偶聯(lián)，保證骨組織的不斷更新。然而在免疫系統(tǒng)發(fā)生改變時(shí)，在免疫相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)下，破骨細(xì)胞的功能也隨之發(fā)生改變。運(yùn)動(dòng)可以對(duì)免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)發(fā)生作用，其作用結(jié)果和運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的大小密切相關(guān)。深入研究運(yùn)動(dòng)—免疫系統(tǒng)—骨代謝三者的相互關(guān)系將有利于進(jìn)一步揭示運(yùn)動(dòng)影響骨代謝的機(jī)制。

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