任廣蘭

【關(guān)鍵詞】 藥物基因組學(xué); 個(gè)性體給藥

作者單位：163111 黑龍江省大慶市中醫(yī)院

1 藥物基因組學(xué)

基因組是指生物體內(nèi)全部的DNA的集成，或基因彼此間的巧妙結(jié)合，即稱為人體基因組。藥物基因組學(xué)較為簡單的定義是“研究一個(gè)大的基因集成，乃至整個(gè)基因組的變異與藥物作用不定之間的相關(guān)性”，或“藥物（藥理學(xué)）與基因組相結(jié)合的科學(xué)”，即稱為藥物基因組學(xué)；另也可以說是“基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)有機(jī)結(jié)合的科學(xué)”，或是“以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因的突變與其相關(guān)性”。更為具體的詮釋藥物的基因組學(xué)是“研究完整基因，包括基因特性、基因表達(dá)及基因功能在藥物效應(yīng)個(gè)體差異中的作用”。 就是從基因組水平出發(fā)，研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系。

藥物基因組學(xué)是確定個(gè)體遺傳基因差異，對藥物效應(yīng)的影響，它是在人類基因組計(jì)劃完成后衍生的一門新興科學(xué)，未來對實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療有很大的助益。如藥物基因組學(xué)可為患者的選藥決策提供更多的信息，使之更好的進(jìn)行靶向治療、降低不良反應(yīng)以及對疾病的早期干預(yù)成為可能，從而獲得藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的最佳效益。

2 個(gè)性體給藥

近年來，隨著藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展，患者的遺傳結(jié)構(gòu)對藥物反應(yīng)個(gè)體差異的影響越來越受到人們的重視，正因?yàn)榕R床上存在這樣明顯的藥物反應(yīng)個(gè)體差異，所以，一直以來都希望可以實(shí)現(xiàn)-個(gè)體化用藥，如何根據(jù)每個(gè)患者的具體情況，制定有效而安全的個(gè)體化治療方案，長期以來一直是困擾臨床醫(yī)生的一個(gè)難題。雖然可通過體重、體表面積、不同年齡等方法計(jì)算調(diào)整用藥劑量，但由于影響藥物體內(nèi)過程的因素眾多，故仍未能很好的解決這一問題，有些藥物可根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)判斷療效，有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生可據(jù)此調(diào)整患者的劑量，而不需測定藥物濃度。但當(dāng)藥物本身不具有客觀的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，根據(jù)其藥物效應(yīng)，作為個(gè)體化的標(biāo)準(zhǔn)并不現(xiàn)實(shí)。

研究表明，許多藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)強(qiáng)度間有很好的相關(guān)性，而越來越多的藥物檢測方法的引入，使僅微量存在的藥物檢測得以進(jìn)行。所以以血藥濃度為客觀依據(jù)運(yùn)用藥代動力學(xué)理論，指導(dǎo)制定合理用藥方案，日益為廣大臨床醫(yī)生接受和采用，從而促進(jìn)了以血藥濃度監(jiān)測為主要內(nèi)容的治療藥物檢測（TDM）的發(fā)展。目前，TDM在歐美發(fā)達(dá)國家，已經(jīng)成為臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主要常規(guī)工作之一。我國從80年代開始逐步開展這項(xiàng)工作。隨著TDM和藥物遺傳學(xué)等藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式的進(jìn)一步發(fā)展我們不僅能監(jiān)測患者藥物濃度是否在治療范圍，還可以前瞻性的用患者特異性遺傳信息來監(jiān)測藥物治療，即根據(jù)患者的基因分型來制定患者的用藥劑量，從而進(jìn)一步提高臨床治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，是藥物監(jiān)測走上一個(gè)新的臺階。

用藥不同患者對藥物的療效與不良反應(yīng)各不相同，發(fā)展個(gè)體化給藥是必然趨勢。研究表明，已選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑為代表的新型抗炎鎮(zhèn)痛藥的療效僅為80%，抗抑郁藥的有效率為62%，抗哮喘藥和抗心律失常藥的有效率分別為60%，抗糖尿病藥的有效率為57%，抗急性偏頭痛藥的有效率為52%，預(yù)防偏頭痛藥的有效率為50%,抗HCV藥的有效率為47%，抗尿失禁藥的有效率為40%，而抗腫瘤藥的有效率更低，僅為25%；同時(shí)各種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率也相差很大，有的人僅僅接觸極微量青霉素即發(fā)生過敏反應(yīng)性休克，有的甚至死亡，而更多的人則無不良反應(yīng)。此外，更多的現(xiàn)象是同一劑量，有些人表現(xiàn)為無效，有的人甚至中毒。反之，如欲達(dá)有效治療作用，不同人群的劑量相差甚遠(yuǎn)。而接受同一劑量的血藥濃度可相差幾十倍！

3 意義

有許多因素可以影響到患者對藥物的反應(yīng)。內(nèi)在因素如年齡、性別、疾病、臟器功能不全及其他生理學(xué)變化，如妊娠、哺乳等；外源性因素如吸煙、飲食、并用藥物等亦可。此外，有基因編碼的各種藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體、離子通道等的多肽變異性與其他因素如并用藥物或疾病狀態(tài)間的相互作用，均可顯著影響到個(gè)體患者用藥后的利弊。如Phillips等，早在2001年就對1995～2000年發(fā)表的18個(gè)藥物不良反應(yīng)的研究和1997年1月至2000年8月發(fā)表的22個(gè)藥物不良反應(yīng)與藥物代謝酶等位基因變異間關(guān)系的研究，進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。發(fā)表在美國臨床應(yīng)用最多的、分?jǐn)?shù)19個(gè)系統(tǒng)、55各類別的200個(gè)藥物中，發(fā)生不良反應(yīng)最多的有27個(gè)藥物，其中16個(gè)所致不良反應(yīng)與至少一種藥酶的基因變異相關(guān)；此外，還分析鑒定出22種藥酶、約250個(gè)等位基因參與了上述藥物不良反應(yīng)。可見，當(dāng)應(yīng)用基因組學(xué)的理論來處理上述問題時(shí)，使傳統(tǒng)的“千人一藥，千人一量”的用藥模式，向“因人用藥”實(shí)現(xiàn)真正意義“量體裁衣”式的個(gè)性化給藥成為可能，即予以“適當(dāng)?shù)幕颊?，適當(dāng)?shù)慕o藥，適當(dāng)?shù)膭┝亢瓦m當(dāng)?shù)臅r(shí)間”，才能充分發(fā)揮藥物的效應(yīng)，減少不良反應(yīng)及降低醫(yī)療費(fèi)用。因此，藥物基因組學(xué)是實(shí)現(xiàn)個(gè)性化給藥的核心支柱。