魯翔

1 概述

我國是世界上老年人口總數(shù)最多的國家。2010年全國人口普查數(shù)據(jù)表明，我國≥60歲人口占全國總?cè)丝诘?3.26%。預計到2050年，我國≥60歲人口將超過4億，≥80歲人口將超過1億。伴隨著中國社會人口的老齡化，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)已成為嚴重影響老年人健康的主要疾病。

老年CVD有其自身的特點:患者臨床癥狀常不典型;病情多復雜，易出現(xiàn)其他合并癥，在診斷過程中容易漏診和誤診;常同時服用多種藥物，易發(fā)生藥物之間的相互作用而發(fā)生不良反應;發(fā)病率與死亡率明顯高于年輕人等。因此，對于一個老年CVD患者，醫(yī)生不僅需要具備專業(yè)的CVD防治知識，更應掌握系統(tǒng)、全面的通科知識，應在對患者的全身狀況做出準確、充分評估的基礎上，遵循循證醫(yī)學(evidancebased medicine，EBM)的規(guī)范，制定出科學、合理、個性化的防治方案。因此，老年CVD的防治應該是通科與?？?、循證醫(yī)學規(guī)范化與個性化的統(tǒng)一。

2 EBM與個性化的關(guān)系

傳統(tǒng)的經(jīng)驗醫(yī)學以經(jīng)驗和推理為基礎，其評價藥物或非藥物治療手段所用的指標多是個體試驗判斷。與經(jīng)驗醫(yī)學不同，EBM是以證據(jù)為基礎的臨床醫(yī)學模式，它將對病人疾病的防治干預建立在有充分的科學證據(jù)和大樣本研究的統(tǒng)計學分析基礎之上，不但評價干預手段對替代終點的作用，更強調(diào)評價它們對預后終點的影響。作為EBM的一個主要分支，循證心血管醫(yī)學同樣強調(diào)以證據(jù)為基礎。這里的證據(jù)強調(diào)藥物或非藥物治療手段對病人預后的影響，強調(diào)對預后指標的評估。預后評估主要包括4個方面:(1)對總死亡率的影響;(2)對主要心血管事件危險性評估;(3)對生活質(zhì)量的影響;(4)衛(wèi)生(藥品)經(jīng)濟學的評估。預后指標評估應注意2個方面的比率:(1)對病人的獲益/風險比;(2)對社會的成本/效益比［1］。

個性化是相對于規(guī)范化而言的。其實，EBM與個性化之間是宏觀與微觀、群體證據(jù)與個體應用的關(guān)系，兩者是辨證的統(tǒng)一。EBM是介于證據(jù)與實踐之間的橋梁，它強調(diào)臨床實踐應基于科學證據(jù)，并促進證據(jù)使用與實踐轉(zhuǎn)化，通過規(guī)范化使更多患者受益;但它同時也強調(diào)醫(yī)療決策的個性化，即應用證據(jù)時應結(jié)合患者的具體狀況做出科學、合理的個體化診療決策。EBM與個性化理念相通，目標一致，相輔相成。缺乏證據(jù)的個性化治療又回到了傳統(tǒng)的經(jīng)驗醫(yī)學模式，而只強調(diào)證據(jù)不考慮患者具體情況的醫(yī)學則不是EBM。

3 老年CVD防治的EBM規(guī)范

CVD的傳統(tǒng)危險因素主要包括高齡、性別、家族史、吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常、超重與肥胖及體力活動過少等。盡管改變不了年齡、性別和家族史，但如能有效控制糖尿病、高血壓、血脂異常及肥胖，并能積極戒煙，即可大大降低CVD的發(fā)病率及死亡率。循證醫(yī)學無疑為老年CVD的規(guī)范化防治起到了積極推動作用。隨著近年來新證據(jù)的不斷積累，人們對CVD的干預方法的認識也正逐漸深入。

3.1 高血壓 美國國家聯(lián)合委員會關(guān)于高血壓預防、檢測、評估與治療第七次報告(JNC 7)指出，年齡≥50歲，血壓是最重要的CVD危險因素，從115/75 mmHg起，每增加20/10 mmHg，CVD危險性增加一倍。收縮壓每增加10 mmHg，心血管發(fā)病的相對危險性增高28%;舒張壓每升高5～6 mmHg，冠心病事件危險性增25%～30%;而收縮壓平均降低2 mmHg，缺血性心臟病死亡風險降低7%，腦卒中減少10%。

抗高血壓藥物對心血管事件預后的影響主要來自有效的血壓下降，HOPE2與LIFE 3試驗提示可能存在的藥物降壓以外的有益作用是在充分控制血壓的前提下獲取的。中青年高血壓患者血壓應降至130/85 mmHg以下;合并有靶器官損害和(或)糖尿病時，血壓應降至130/80 mmHg以下;高血壓合并腎功能不全、尿蛋白＞1 g/24 h，至少應將血壓降至130/80 mmHg，甚至125/75 mmHg 以下［2］。

ADVANCE研究結(jié)果表明:強化降血壓病人血壓平均值比一般降血壓病人多降低了5.6/2.2 mmHg時，全因死亡率減少了14%，其中心血管死亡下降18%，總體冠心病事件減少14%。HYVET試驗也有力地論證了在≥80歲老年人群中積極控制血壓的重要性［3］。而SHEP、Syst-Eur和 Syst-China試驗結(jié)果證實，對于單純收縮期高血壓(ISH)，用噻嗪類利尿劑或二氫吡啶類鈣拮抗劑為主的降壓治療，與安慰劑組比較，可減少患者心、腦血管病復合終點發(fā)生率，絕對益處甚至超過非ISH患者。因此，原則上老年高血壓患者的血壓也應控制在140/90 mmHg以下，且尤應重視降低收縮壓。但也不是越低越好，因為，當血壓降低接近或低于(120～125)/(70～75)mmHg的時候，冠心病事件的發(fā)生率不是進一步減少，反而增加，該現(xiàn)象被稱之為J型曲線。

3.2 血脂異常 血脂異常是老年人冠心病進展和再發(fā)冠脈事件的獨立預測因子。4S研究中辛伐他汀20～40 mg、HPS研究中辛伐他汀40 mg證實可以顯著降低老年患者心血管事件風險，有效提高老年患者生存率;膽固醇與復發(fā)事件試驗(CARE)中老年(≥65歲)亞組分析顯示，普伐他汀40 mg/d使主要冠心病事件下降32%，冠心病死亡率下降45%。JUPITER研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀可使膽固醇水平較低但高敏C反應蛋白(CRP)水平升高者發(fā)生卒中、心臟病及其他重大心血管事件的風險大幅降低達50%［4］。中國冠心病二級預防研究(CCSPS)老年亞組的研究結(jié)果顯示，血脂康膠囊可以提高≥60歲老年患者的生存質(zhì)量及生存率，有效減少冠心病事件41.3%，減少總死亡34.8%以及減少腫瘤死亡57.6%。ASCOT研究表明，高血壓合并多危險因素患者在降壓藥治療之外，隨機接受阿托伐他汀治療3.3年，與安慰劑組比較，他汀組總冠狀動脈事件減少36%［5］。CARDS研究表明，阿托伐他汀治療2型糖尿病患者，能使總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平各下降26%和40%，重要心血管事件減少37%，總死亡率下降27%。

血脂異?；颊咝难芊矫娴慕^對獲益主要來自LDL-C的絕對降低。目前，他汀類藥物已成為最常用的調(diào)脂藥物［6］。使用他汀類藥物時，臨床應關(guān)注老年冠心病患者降脂的“風險與效益”。日本人血脂干預一級預防J-LIT研究提示，過低的膽固醇水平可能引起死亡危險的增加。他汀類藥物降脂療效“5-7定律”也提示，他汀劑量增加1倍，調(diào)脂療效在原有基礎上僅增加約5%～7%，而相應的肝毒性和肌肉毒性卻與劑量呈正相關(guān)。專門針對老年人群強化降脂治療的SAGE研究中，強化他汀治療在顯著降低膽固醇水平時未能進一步減少心血管事件，卻導致可逆性肝功能異常遠遠高于中等劑量的他汀治療。TNT研究顯示，與10 mg/d阿托伐他汀治療組相比，80 mg/d阿托伐他汀強化治療組未能觀測到具有統(tǒng)計學意義的總死亡危險的降低，但是肝酶異常的發(fā)生率卻明顯增加。

3.3 糖尿病與糖耐量減低(IGT) 糖尿病是CVD的等危癥，糖尿病后期易發(fā)生大血管與微血管事件并發(fā)癥。IGT可看作預測心血管合并癥與死亡的獨立危險因素。在普通人群中，糖尿病患者的冠心病風險是非糖尿病患者的2～3倍。研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白(HbA1c)每升高1%，與無糖尿病者相比，男性糖尿病患者CVD風險增高2～3倍，女性糖尿病患者則增高3～5倍。臨床還發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的冠狀動脈病變多為彌漫性，而且遠段病變多見，完全血運重建較為困難，危險性也較高。研究顯示，餐后2 h血糖增高的非糖尿病人群的CVD死亡率是血糖正常人群的2倍。DIS研究結(jié)果表明，心肌梗死的發(fā)病率和死亡率與餐后血糖的控制情況密切相關(guān)，而與空腹血糖則無相關(guān)性。DECODE研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在任何空腹血糖水平，隨餐后2 h血糖水平逐漸升高，CVD猝死的危險性也逐步上升。因此，目前研究越來越重視餐后血糖和HbA1c的監(jiān)測和隨訪。

目前認為，盡管有效控制血糖可降低糖尿病患者的血管病事件，但強化降血糖治療未必獲益［7］。ADVANCE研究結(jié)果表明，強化降糖可顯著減少微血管病變事件，但不減少大血管事件，心血管死亡僅下降 12%［8］。ACCORD 試驗結(jié)果表明，強化降糖組(平均 HbA1c 6.4%)較標準降糖組(平均HbA1c 7.5%)死亡危險增加22%;其中CVD死亡相對風險增加35%。VADT入選的糖尿病病人的CVD風險要高于ADVANCE和ACCORD的人群，其中＞40%曾出現(xiàn)心血管事件。其主要結(jié)果顯示，強化血糖控制(HbA1c水平＜7%)平均隨訪5.6年，2組之間死亡率沒有顯著差異，強化控制血糖不能使大血管病變風險下降。以上3項研究均未能證實強化血糖控制能顯著降低大血管風險。因此，要進一步思考糖尿病治療策略的復雜性，其中包括不同糖尿病人群降低血糖目標值的確定，以及對多種危險因素進行綜合干預。

ARIC研究結(jié)果表明，高血壓病人發(fā)生糖尿病危險分別是血壓正常者的2.4倍。伴有高血壓的糖尿病病人的總病死率是非高血壓的糖尿病人群的4～5倍，結(jié)果表明，治療2型糖尿病不僅要強化降糖，更要強化降血壓，病人從強化降血壓中獲益更多。我國的“收縮期高血壓試驗”也證實，滿意控制血壓可使糖尿病總死亡率及心腦血管事件降低50%～60%以上。由此可見，合并高血壓的糖尿病患者應成為降壓治療的最重要目標人群之一［9］。

UKPDS前期及后續(xù)研究證明，早期血糖控制的收益可以長期保持［10］。在前期研究中雖然已經(jīng)看到強化降糖可以減少心肌梗死、全因死亡，但是差異無統(tǒng)計學意義。后續(xù)隨訪中雖然2組血糖已經(jīng)沒有差異，但是心肌梗死和死亡出現(xiàn)差異，心肌梗死下降15%，全因死亡下降13%，提示從診斷開始就應該進行強化治療使血糖控制在理想范圍并且持之以恒。

在有效控制血糖時，綜合控制多種危險因素也很關(guān)鍵。丹麥Steno-2研究顯示，平均隨訪13.3年，強化治療組(嚴格控制血糖并應用血管緊張素受體抑制劑、阿司匹林及降脂藥物)與常規(guī)治療組(單純控制血糖)相比，平均HbA1c分別降至7.7%和8.1%，強化組心血管事件及心血管性死亡風險分別下降29%及13.0%，全因死亡下降20%［11］。此外，強化組糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、自主神經(jīng)病變、外周神經(jīng)病變的發(fā)病相對風險也均有下降。Steno-2研究表明，早期強化控制各項危險因素，配合飲食、運動、戒煙等生活方式治療能顯著降低心血管事件、CVD病死率及全因病死率，減少微血管病變，改善患者預后。

3.4 吸煙 目前，吸煙已被公認為冠心病的主要危險因素之一。無論是主動吸煙還是被動吸煙都可使患冠心病風險顯著增加。世界衛(wèi)生組織認為，冠心病死亡患者中25%是由吸煙引起，且吸煙量與危險性呈正比。大量吸煙的人，冠心病心絞痛和心肌梗死的發(fā)生率比不吸煙的人分別高3.4倍及3.6倍，且吸煙支數(shù)越多，吸煙年限越長，冠心病的病死率越高。Water等研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者粥樣斑塊進展的比例和出現(xiàn)新發(fā)粥樣斑塊的比例均顯著高于不吸煙者。

目前認為，吸煙是引起心血管疾病誘發(fā)和死亡的第一位可預防的病因。與其他冠心病危險因素相比，戒煙降低全因死亡和心血管疾病死亡風險的程度相近，然而，其花費卻遠小于血壓、血糖或血脂的控制。中年以前戒煙者與終生不吸煙者的期望壽命無差別。戒煙15年內(nèi)冠心病風險可降至與不吸煙者相似水平。急性心肌梗死的危險隨戒煙時間的延長而持續(xù)下降，戒煙越早，獲益越大。即使不絕對戒煙，只要減少吸煙量，仍能有效降低冠心病死亡率。近50年來美國冠心病死亡率下降了50%，其間吸煙量下降了11.7%，對死亡率下降的貢獻率達12%。

3.5 超重與肥胖 超重/肥胖是一個獨立的CVD危險因素，現(xiàn)已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。肥胖與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，是糖尿病、CVD、高血壓以及某些癌癥的危險因素。肥胖患者患冠心病的危險為正常人的2～3倍。超重者(40～64歲)可能患高血壓的人數(shù)，比正常體質(zhì)量者高50%。在Framingham研究中，體質(zhì)量每增加10%，TC相應增加 0.3 mmol/L(12 mg/dl)。NHANES-2研究發(fā)現(xiàn)，年齡在20～75歲超重美國人，高膽固醇血癥的相對危險是非超重者的1.5倍。隊列人群的前瞻性研究也表明，基線時體質(zhì)量指數(shù)每相差3，4年內(nèi)發(fā)生高血壓的危險男女分別相差50%和57%;基線時體質(zhì)量指數(shù)每相差2，10年內(nèi)發(fā)生冠心病和缺血性腦卒中的危害分別相差23%和13%。胰島素抵抗(IR)和脂肪病變可能是超重或肥胖所導致CVD的共同病理生理基礎。

4 老年CVD防治的個性化

老年高血壓具有血壓波動大、收縮期血壓高、靶器官損害多見等特點。因此，選擇降壓藥物時應充分考慮到這一特殊人群的特點，進行個體化降壓治療。

血壓最佳治療(HOT)China研究中80～90歲亞組分析顯示，老年高血壓患者應用長效鈣通道阻滯劑(CCB)降壓效果顯著，達標率高，且顯著降低了心血管終點事件發(fā)生率，這一研究為≥80歲老年患者的降壓治療提供了重要依據(jù)。HYVET研究進一步肯定了噻嗪類利尿劑在老年高血壓治療中的重要地位。盡管老年患者的單純收縮期高血壓可從噻嗪類利尿劑中獲益，然而，長期應用大劑量利尿劑可顯著增加電解質(zhì)紊亂、糖及脂代謝異常的風險。故老年高血壓患者使用利尿劑應從小劑量開始，并注意監(jiān)測不良反應，如低鉀血癥與高尿酸血癥等。腎功能不良可選擇CCB或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)等。老年高血壓患者中以低腎素活性者更為多見，因此ACEI或ARB類藥物的降壓效果可能弱于中青年患者，但此二類藥物對心率和心排出量無明顯影響，不影響代謝，不良反應較少。冠心病心絞痛選擇CCB。對高血壓腦卒中和冠心病的一級預防、心肌梗死后的二級預防、降低心律失常的發(fā)生率可選用β受體阻滯劑。老年男性高血壓患者中良性前列腺增生癥非常多見，而α受體阻滯劑對后者有較好療效，因此在老年高血壓的治療中這類藥物仍有一定地位。但應從小劑量開始，于睡前服用，并注意監(jiān)測立位血壓以避免發(fā)生體位性低血壓。特別要注意高血壓病合并高脂血癥、痛風、糖尿病的患者不宜選用含利尿劑的各種復方降壓制劑。患有胃炎、潰瘍病、高血脂、精神憂郁患者不宜服用復方降壓片。在服用降壓藥治療的同時飲食上注意低鹽、低脂、防止高TC血癥及動脈粥樣硬化的發(fā)生。

研究證實，他汀類藥物不良反應的發(fā)生率隨劑量的增加而增大。多數(shù)老年患者的TC水平呈輕、中度升高，使用中、小劑量的他汀類藥物即可使血脂達標;此外，老年患者臟器功能減退、多種心血管危險因素并存，尤其對≥80歲的瘦弱老年患者，如同時服用多種藥物，更應細加評估。應根據(jù)老年患者CVD的危險分層及個體特點確定降脂治療的目標值，合理選擇調(diào)脂藥物，密切監(jiān)測不良反應，并加強有益于治療的生活方式改變，以達到改善生活質(zhì)量、降低死亡率和減少心血管事件的目的［6，12］。

老年糖尿病具有臨床癥狀不典型、血糖波動大、依從性差、并發(fā)癥多、多伴有其他代謝異常的特點。在老年糖尿病治療中，血糖過高會導致微血管及大血管并發(fā)癥的慢性損害，而低血糖也會導致嚴重不良后果，甚至較高血糖更為嚴重。一次低血糖對病人造成的危害就有可能抵消終生降糖所帶來的益處。因此在臨床治療中，應根據(jù)患者的年齡、病程、有無并發(fā)癥等全身情況進行評估，強調(diào)早期、平穩(wěn)、持續(xù)以及綜合危險因素的全面控制，制訂個體化的治療方案［13］。HbA1c并非越低越好，應根據(jù)EBM研究結(jié)果，制定老年糖尿病患者高度個體化的降糖治療目標值。若患者臟器功能和認知能力良好、預期生存期＞15年，應嚴格控制HbA1c＜7%;若患者合并其他疾病、預期生存期5～15年，可適當放寬HbA1c＜8%;若患者既往有嚴重低血糖史、合并其他嚴重疾病、預期生存期＜5年，美國退伍軍人事務局推薦控制目標可放寬到HbA1c＜9%。HbA1c較高者應避免發(fā)生高血糖癥狀和急性代謝紊亂［14］。

戒煙是最經(jīng)濟、有效、安全的老年心血管病防治措施，有百利而無一害，應積極鼓勵與倡導。如果能戒煙一定要戒，暫時戒不了的，也要盡可能減少每天吸煙支數(shù)。應加強健康宣教，努力為戒煙者提供行為與藥物干預的指導與幫助。

肥胖的發(fā)生發(fā)展是遺傳因素、環(huán)境因素及生活方式等多因素相互作用的結(jié)果。因此，要在老年人群中提倡健康的生活方式，合理飲食、科學營養(yǎng)、加強鍛煉、控制體質(zhì)量、定期體檢，嚴格控制血壓、血糖、血脂，及早預防超重或肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)生。對超重尚未達到肥胖程度的老年人，適當控制飲食和增加體力活動對他們的健康是有益的。但對老年人不必過分強調(diào)減重，而防止體質(zhì)量繼續(xù)增長是非常重要的。老年人如果要進行減重，對其健康情況應有較全面的了解，其減重措施應當個體化，著重針對其產(chǎn)生肥胖的可能原因和存在的并發(fā)癥。在設計老年人的減重方案時，應全面評估其相關(guān)慢性疾病的危險因素，衡量減重措施的利弊。針對老年超重或肥胖設計個體化的營養(yǎng)和運動方案，可以預防因減重可能造成的機體損害。

5 總結(jié)

對于老年CVD危險因素的干預，在控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、控制血糖與體質(zhì)量以及戒煙時，既要注重EBM指導下的規(guī)范化防治，又要結(jié)合其年齡、病程、病情、合并癥及全身情況，進行獲益/風險評估，制定高度個性化的干預方案，以避免發(fā)生不良后果，最終達到改善生活質(zhì)量，降低心血管事件發(fā)生的目的。

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