郝玉明 金鑫

高血壓是冠心病發(fā)病最重要的危險(xiǎn)因素，而年齡本身就是心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程的不斷加劇，老年人不斷增加，老年高血壓不斷增加，老年冠心病不斷增加，老年冠心病合并高血壓亦不斷增加，對(duì)于老年人的降壓治療有許多特殊之處，特別是老年高血壓還有許多未知問(wèn)題，而冠心病患者的降壓治療中又存在“J型曲線”現(xiàn)象，其降壓目標(biāo)是大家關(guān)注的熱點(diǎn)話題。此外，有部分原來(lái)的老年高血壓患者在患有冠心病后血壓降至正常，而這部分患者又常常服用許多影響血壓的心臟保護(hù)藥物，此時(shí)的血壓又該如何掌握?為此，本文對(duì)老年高血壓的特點(diǎn)、血壓與冠脈灌注的關(guān)系、血壓與冠心病的關(guān)系、老年人降壓治療特別是老年冠心病患者降壓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、老年冠心病患者血壓管理的特殊問(wèn)題進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床醫(yī)生有所幫助。

1 老年人的血壓特點(diǎn)

單純性收縮期高血壓的比例較高，脈壓(PP)增大。(1)老年人由于主動(dòng)脈硬化，僵硬度增加，彈性減低，其順應(yīng)性下降，心臟收縮時(shí)，主動(dòng)脈對(duì)左心室射血的緩沖作用降低;心臟舒張時(shí)，血管壁彈性回縮能力降低，造成單純收縮壓升高，而舒張壓不升高或降低，PP增大。(2)血壓波動(dòng)較大。老年患者的壓力感受器敏感性降低，加上動(dòng)脈壁的僵硬度增加，順應(yīng)性降低等因素，其血壓隨情緒、季節(jié)和體位的變化可出現(xiàn)較大的波動(dòng)［1］。(3)易發(fā)生體位性低血壓。體位性低血壓是指站立2 min后，與仰臥時(shí)血壓相比收縮壓降低＞20 mmHg或舒張壓降低＞10 mmHg。老年人壓力感受器敏感性減退，腦血流降低，腎臟排鈉過(guò)度增加，竇房結(jié)功能減退，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)對(duì)生理刺激的反應(yīng)性降低，誘發(fā)體位性低血壓［2］。(4)血壓晝夜節(jié)律出現(xiàn)異常。老年人動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)可出現(xiàn)非杓型(夜間血壓較日間血壓降低＜10%)，或超杓型(夜間血壓較日間血壓降低超過(guò)20%)改變，對(duì)可能已有病變的心腦腎等靶器官會(huì)產(chǎn)生不利的影響［3］。(5)容易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。心肌肥厚，心排血量降低，造成心、腦、腎等灌注不足，極易發(fā)生心力衰竭、腎功能衰竭、腦卒中。并發(fā)糖尿病患者，其高血糖、高胰島素血癥使血管內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致血管功能障礙促進(jìn)動(dòng)脈硬化進(jìn)展及大血管病變的發(fā)生。這些疾病的存在及頻繁用藥極大地影響高血壓治療效果［4］。

2 高血壓與冠心病的關(guān)系

2.1 血壓與冠心病 高血壓是發(fā)生冠心病的重要因素，無(wú)論是收縮壓還是舒張壓增高，發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性都隨之增高。血壓愈高，動(dòng)脈粥樣硬化程度愈嚴(yán)重，發(fā)生冠心病的可能性也明顯增高［5］。收縮壓增高以粥樣硬化最為常見(jiàn)，引起管腔狹窄，影響血流傳輸，導(dǎo)致組織缺血或壞死。另外長(zhǎng)期收縮壓增高造成心臟壓力負(fù)荷過(guò)重，兒茶酚胺與血管緊張素Ⅱ等生長(zhǎng)因子都可刺激心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化，引起左心室肥厚和擴(kuò)張。當(dāng)左心室肥厚時(shí)壓迫冠狀血管，也引起管腔狹窄［6］。老年人收縮壓隨年齡的增長(zhǎng)而上升，而舒張壓在60歲后則緩慢下降，從而引起PP增寬。PP反映了大動(dòng)脈粥樣硬化程度加劇、動(dòng)脈彈性降低，是心血管病重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PP增加時(shí)，脈搏波的速度加快，對(duì)血管的剪切應(yīng)力增加，致使內(nèi)皮細(xì)胞受損，加之高血壓狀態(tài)下血管痙攣收縮引起內(nèi)皮缺血缺氧，更加重了內(nèi)皮功能的損害，導(dǎo)致其釋放的維持血管張力的血管舒張因子和收縮因子的平衡被打破，產(chǎn)生了以?xún)?nèi)皮依賴(lài)性舒張反應(yīng)減弱為特征的變化［7］。Mosley 等［8］發(fā)現(xiàn)PP是中老年人心血管意外(特別是冠心病)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。收縮壓、PP均與冠心病的發(fā)生成正相關(guān)，而在中老年人中PP在預(yù)測(cè)冠心病危險(xiǎn)性方面優(yōu)于收縮壓或舒張壓。PP增加導(dǎo)致動(dòng)脈血管的更大牽拉，使動(dòng)脈壁張力增大，彈力纖維容易疲勞和斷裂以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而促進(jìn)或加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 血壓與冠脈灌注的關(guān)系 冠狀動(dòng)脈血管可以通過(guò)自動(dòng)調(diào)節(jié)血流，來(lái)適應(yīng)灌注壓的變化，冠脈血流(F)、灌注壓(P)及冠脈阻力(R)的關(guān)系是F∝P/R，當(dāng)冠脈阻力不變時(shí)，F(xiàn)∝P。如果心室持續(xù)泵血，冠脈流速相對(duì)恒定的情況下，灌注壓增加，血管收縮能力最大。相反，灌注壓降低刺激冠脈擴(kuò)張，冠脈達(dá)到最大程度的舒張。但是如果超出冠脈自身調(diào)節(jié)的范圍，灌注壓降低將會(huì)導(dǎo)致冠脈流量減少，冠脈灌注不足，缺血事件發(fā)生。由于冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備主要依賴(lài)于舒張期血液充盈，這里的灌注壓指平均舒張壓。

心肌對(duì)舒張期低灌注壓非常敏感，任何嚴(yán)重的閉塞性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的存在都將會(huì)改變冠脈自身調(diào)節(jié)能力，從而導(dǎo)致病人對(duì)舒張壓降低的耐受能力下降，尤其是當(dāng)心肌肥厚造成心肌耗氧量增加時(shí)。長(zhǎng)期高血壓，冠狀動(dòng)脈血管伸張，刺激血管內(nèi)層下平滑肌細(xì)胞增生，使動(dòng)脈壁彈力蛋白、膠原蛋白及黏多糖增多，血管內(nèi)膜層和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膽固醇和低密度脂蛋白侵人動(dòng)脈壁，并導(dǎo)致纖維增生，動(dòng)脈血管壁彈性降低，僵硬度明顯增加，逐漸使冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，造成冠狀動(dòng)脈狹窄。高血壓因壓力負(fù)荷過(guò)重而發(fā)生左心室肥厚，引起心肌間質(zhì)纖維化及冠狀動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，壁應(yīng)力增加，血液流變學(xué)改變(如血液黏度增加)，使高血壓患者發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、猝死等多種并發(fā)癥［9］。老年高血壓左室肥厚程度與冠脈狹窄的程度和范圍有較密切的關(guān)系，即高血壓伴左心室肥厚(LVH)的老年冠心病患者可能會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的冠脈狹窄，且受累的血管數(shù)也會(huì)增多。在冠脈閉塞的患者中，狹窄病變遠(yuǎn)端的灌注降低更加顯著，因此更進(jìn)一步增加左室收縮壓及左室肥大，進(jìn)一步增加心肌耗氧。

3 循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)

那么，降壓治療是否血壓降得越低越好?臨床醫(yī)生如何掌控不同患者的降壓力度?為了降壓達(dá)標(biāo)，如何選擇聯(lián)合降壓治療方案?目前，眾多研究發(fā)現(xiàn)收縮壓 ＜120 mmHg或 125 mmHg，舒張壓 ＜75 mmHg將使冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率明顯增加，尤其對(duì)于合并冠狀動(dòng)脈疾病的患者;研究了舒張壓的降低與心臟事件的“J型曲線”關(guān)系?！癑型曲線”指在高血壓治療過(guò)程中，隨著血壓逐步下降，患者獲益不斷增加，當(dāng)血壓降至某一水平(即 J點(diǎn))時(shí)，達(dá)到最大獲益，繼續(xù)降壓將導(dǎo)致不良事件發(fā)生率增加。

纈沙坦抗高血壓長(zhǎng)期應(yīng)用評(píng)價(jià)(VALUE)研究發(fā)現(xiàn)，接受苯磺酸氨氯地平或纈沙坦治療的高危高血壓患者中，治療6月時(shí)血壓達(dá)標(biāo)者的心血管終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于血壓不達(dá)標(biāo)者。同時(shí)進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，即使采取比較積極的血壓控制策略，那么治療1月后，收縮壓下降≥10 mmHg組的心血管終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較＜10 mmHg組顯著降低，但對(duì)血壓降得越快越好持否定意見(jiàn)［10］。

國(guó)際維拉帕米緩釋片－群多普利(INVEST)研究是一項(xiàng)國(guó)際性、前瞻性、隨機(jī)的臨床研究，旨在比較鈣拮抗劑與非鈣拮抗劑對(duì)冠心病患者血壓的控制作用，該研究對(duì)22 576例伴冠心病的高血壓患者進(jìn)行分析顯示，舒張壓降低至70～80 mmHg時(shí)冠心病和心肌梗死發(fā)生率最低，舒張壓60～70 mmHg時(shí)主要終點(diǎn)(全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn))發(fā)生率增高了近1倍，舒張壓≤60 mmHg時(shí)則上述主要終點(diǎn)發(fā)生率增高了2倍，收縮壓≤115 mmHg時(shí)使得高危糖尿病組患者的全因死亡率亦明顯增加［11］。

替米沙坦單用或與雷米普利聯(lián)用全球終點(diǎn)(NAVIGATOR)研究為一項(xiàng)2×2析因研究，研究顯示按基線血壓分層四組時(shí)，降壓治療帶來(lái)預(yù)防心肌梗死獲益僅見(jiàn)于血壓最高的分層亞組，當(dāng)血壓水平＞134/77 mmHg，才顯示降壓“越低越好”，高?；颊咧?，收縮壓＜130 mmHg的益處主要源于腦卒中減少，心肌梗死以及心血管死亡并未改善甚或增加［12］。

治療新目標(biāo)(TNT)研究入選了10 001例35～75歲冠心病患者，對(duì)不同血壓水平與主要終點(diǎn)事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、心臟驟停復(fù)蘇以及卒中)發(fā)生率之間的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與血壓＞130/70 mmHg的患者相比，收縮壓≤110 mmHg患者的終點(diǎn)事件發(fā)生率增加3倍，舒張壓≤60 mmHg者終點(diǎn)事件發(fā)生率增加3.3倍，血壓為140.6/79.8 mmHg時(shí)心血管危險(xiǎn)水平最低［13］。

控制糖尿病患者心血管危險(xiǎn)(ACCORD)研究共入選4733例2型糖尿病患者，隨機(jī)納入強(qiáng)化降壓治療組(2362例，收縮壓目標(biāo)值＜120 mmHg)與標(biāo)準(zhǔn)降壓治療組(2371例，收縮壓目標(biāo)值 ＜140 mmHg)，平均隨訪4.7年。主要終點(diǎn)為由非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡所組成的復(fù)合終點(diǎn)。2組在主要終點(diǎn)，總死亡、心血管死亡，非致死性心肌梗死均無(wú)明顯差異，但強(qiáng)化治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，非致死性卒中及所有卒中事件有所降低(P值分別為0.03、0.01)。ACCORD 研究說(shuō)明降壓治療對(duì)患者有益，但血壓應(yīng)當(dāng)降到適當(dāng)水平，降到130/80 mmHg左右較好［14］。

硝苯地平治療穩(wěn)定型心絞痛臨床(ACTION)試驗(yàn)是第一個(gè)評(píng)估長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑治療穩(wěn)定型心絞痛臨床結(jié)果的大規(guī)模安慰劑對(duì)照研究。證實(shí)了硝苯地平控釋片長(zhǎng)期臨床應(yīng)用的安全性及有效性。研究顯示，硝苯地平控釋片顯著降低穩(wěn)定型心絞痛患者的心血管事件，還能顯著減輕冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展。特別是對(duì)微血管性痙攣和冠狀動(dòng)脈供血不足而引起側(cè)支循環(huán)血流減少的心肌缺血非常有利。硝苯地平控釋片顯著減少血壓升高亞組的一級(jí)終點(diǎn)事件達(dá)13%。但是硝苯地平控釋片在使血壓降低6/3 mmHg的同時(shí)，對(duì)主要療效終點(diǎn)沒(méi)有影響，很可能與“J型曲線”有關(guān)［15］。

高齡老年高血壓(HYVET)研究選取3845例≥80歲患者，隨機(jī)分為活性藥物治療組(緩釋吲達(dá)帕胺1.5 mg或加用培哚普利2～4 mg)與安慰劑組，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，活性藥物治療組使≥80歲的高血壓患者血壓降至＜150/80 mmHg，總死亡率降低21%，腦卒中者減少30%，致死性腦卒中減少 39%［16］，HYVET研究第一次證實(shí)了對(duì)≥80歲高血壓患者進(jìn)行降壓治療，不但明顯減少腦卒中，而且顯著降低總死亡率。該研究為≥80歲高血壓患者的治療干預(yù)提供了重要臨床試驗(yàn)證據(jù)，具有里程碑意義。HYVET試驗(yàn)結(jié)果還顯示:治療組平均血壓下降到153/82 mmHg時(shí)，舒張壓和癡呆之間出現(xiàn)了“反J型曲線”現(xiàn)象，說(shuō)明舒張壓＜85 mmHg的患者癡呆發(fā)生率升高，盡管此結(jié)果尚有爭(zhēng)議，但對(duì)≥80歲老年患者，不能將血壓降的過(guò)低。

但是，高血壓最佳治療(HOT)研究發(fā)現(xiàn)在目標(biāo)血壓最低組并無(wú)心血管事件增加，研究中血壓從(115～110)/(75～70)mmHg開(kāi)始心血管事件隨之增加，沒(méi)有見(jiàn)到所謂“J型曲線”;更高危患者更低的血壓水平獲益更多［17］。老年收縮期高血壓的降壓觀察(SHEP)研究入選了4736例≥60歲單純收縮期高血壓患者，隨訪4.5年，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組5年平均收縮壓為155 mmHg，舒張壓為71 mmHg;治療組為144 mmHg和68 mmHg。治療組5年卒中的發(fā)生率為5.2%;對(duì)照組為8.2%(r＝0.64;95%CI:0.50～0.82，P ＝0.0003)。本研究證實(shí)了降低血壓在老年收縮期高血壓患者中對(duì)卒中的預(yù)防作用，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)對(duì)于收縮期高血壓降低收縮壓及舒張壓可以減少心血管事件的發(fā)生，為在年齡＞60歲老年人的心血管事件的預(yù)防提供了資料［18］。

氨氯地平與依那普利阻止血栓形成事件比較(CAMELOT)試驗(yàn)觀察苯磺酸氨氯地平與安慰劑相比在心血管事件發(fā)生方面的結(jié)果，并對(duì)其中274名患者行血管內(nèi)超聲(IVUS)檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的變化，試驗(yàn)為期24月。發(fā)現(xiàn)苯磺酸氨氯地平和依那普利均較安慰劑顯著降低血壓，兩種藥物的降壓效果相當(dāng)。苯磺酸氨氯地平對(duì)冠心病患者可降低心血管事件31%(P＝0.003)，減少冠脈血管再通術(shù)27%(P＝0.002)，降低心絞痛住院危險(xiǎn)42%;依那普利組減少主要心血管事件15%，但2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＝0.16)［19］。以上試驗(yàn)都未能表明上述“J型曲線”存在的證據(jù)。

4 血壓正常老年冠心病患者的血壓管理

在臨床實(shí)踐中有許多老年冠心病患者的血壓已經(jīng)正常，甚至較低，而許多情況有需要應(yīng)用像血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或β受體阻滯劑等心臟保護(hù)藥物，以達(dá)到降低心臟猝死和保護(hù)心臟功能等目的，此時(shí)，必須權(quán)衡其利弊得失，我們的做法是首先保證患者存在外周灌注正常，然后選擇小劑量的藥物，緩慢逐漸加量、逐漸增加藥物，密切關(guān)注全身灌注和冠脈灌注表現(xiàn)，包括四肢溫度、尿量改變、病人感覺(jué)、有無(wú)心絞痛發(fā)作、有無(wú)心電圖改變等，部分患者甚至在血流動(dòng)力學(xué)藥物后由于心臟功能和冠脈供血改善血壓反而上升，進(jìn)一步保證良好的冠脈灌注，因此，老年冠心病患者的血壓管理十分重要。

5 小結(jié)

綜上所述，高血壓治療的根本目的是減少心血管事件的總體風(fēng)險(xiǎn)，血壓控制是達(dá)到此目的的重要手段。基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，追求最大的臨床獲益，高血壓及其相關(guān)研究的結(jié)果進(jìn)一步提示，在臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)該更關(guān)注降壓藥物的降壓質(zhì)量和聯(lián)合治療的藥物選擇。降壓治療，不應(yīng)再?gòu)?qiáng)調(diào)“越低越好”，應(yīng)“早期治療、適度降壓、個(gè)體化處理”，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)平穩(wěn)合理地降壓，才能更好地保護(hù)靶器官，更多減少心腦血管事件發(fā)生。對(duì)于正常血壓的老年冠心病患者的血壓管理是一個(gè)需要進(jìn)一步探討的內(nèi)容。

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