(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021)

大量研究顯示肝病的發(fā)生、發(fā)展與人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)的變化密切相關(guān)。正常情況下，腸道內(nèi)的各種抗原物質(zhì)可少量進(jìn)入門(mén)靜脈系統(tǒng)，在肝臟內(nèi)滅活、清除，同時(shí)微量的內(nèi)毒素吸收可使肝臟的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，刺激人體免疫系統(tǒng)，使之處于一種“覺(jué)醒”狀態(tài)。但在肝臟功能受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，腸道微生態(tài)可發(fā)生顯著變化，進(jìn)而腸道屏障功能受損，腸道細(xì)菌及其各種代謝產(chǎn)物大量移位進(jìn)入腸外器官并形成內(nèi)毒素血癥，過(guò)度激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡、壞死，從而增加肝臟損害，繼而又促成內(nèi)毒素血癥，如此構(gòu)成惡性循環(huán)。以往研究多集中于內(nèi)毒素作用效應(yīng)細(xì)胞后產(chǎn)生炎性反應(yīng)導(dǎo)致肝臟損傷，本文將就肝病與腸道微生態(tài)系統(tǒng)的相互關(guān)系加以論述。

1 肝病患者的腸道微生態(tài)系統(tǒng)特點(diǎn)

肝臟的功能狀態(tài)與腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡息息相關(guān)。肝病時(shí)腸道微生態(tài)紊亂突出表現(xiàn)為腸道菌群失調(diào)，包括比例失調(diào)和定位轉(zhuǎn)移即細(xì)菌移位兩大類(lèi)。比例失調(diào)主要是指腸道內(nèi)的原籍常住菌(優(yōu)勢(shì)菌)大部分被抑制，而少數(shù)菌種過(guò)度繁殖，兩者比例失衡。定位轉(zhuǎn)移分為橫向和縱向兩類(lèi);橫向轉(zhuǎn)移是指腸道的正常菌群由原定位向周?chē)D(zhuǎn)移，縱向轉(zhuǎn)移是指正常菌群從原定位向腸黏膜深處轉(zhuǎn)移。

肝病時(shí)發(fā)生腸道微生態(tài)紊亂的原因:①肝臟參與的消化功能下降:膽鹽可與內(nèi)毒素結(jié)合形成去污劑樣難以吸收的復(fù)合物從而抑制內(nèi)毒素移位。肝臟病變引起膽汁分泌量減少或膽汁組成成分發(fā)生變化，可破壞腸—肝軸平衡，對(duì)腸道桿菌的抑制作用減弱。隨肝病病情加重而胃腸蠕動(dòng)減慢、延遲、張力降低，溶菌酶、粘液及酸堿分泌減少，腸腔PH調(diào)節(jié)失常，細(xì)菌明顯上移至小腸大量繁殖。②肝硬化門(mén)脈高壓時(shí)胃腸道淤血、水腫、缺血、缺氧以及長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良使微絨毛受損，并損害腸黏膜靜脈內(nèi)吞噬細(xì)胞的滾動(dòng)黏附與移行，且分泌型免疫球蛋白A(sIgA)分泌顯著減少，降低了胃腸黏膜清除能力，提供外來(lái)菌接觸并黏附胃腸黏膜的機(jī)會(huì)，易發(fā)生腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(IBO)、外來(lái)菌定植以及腸道菌叢潛生體形成。③重癥肝炎或晚期失代償期肝病病程進(jìn)展中可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，這時(shí)腸上皮細(xì)胞功能和完整性遭到嚴(yán)重破壞，腸道屏障幾乎喪失，出現(xiàn)腸道細(xì)菌移位，導(dǎo)致嚴(yán)重感染，進(jìn)一步促進(jìn)SIRS的發(fā)展。④應(yīng)用制酸劑、抗生素等藥物均可導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)。研究表明，腸道微生態(tài)失調(diào)程度與肝病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

腸道菌群失調(diào)使原籍菌群失去優(yōu)勢(shì)，對(duì)部分菌群營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、占位競(jìng)爭(zhēng)等效應(yīng)消失，腸道內(nèi)革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)、代謝增快，細(xì)胞壁脂多糖成分(LPS)即內(nèi)毒素增多。由于肝臟功能受損，不能完全解毒、清除過(guò)量的內(nèi)毒素而使其在循環(huán)系統(tǒng)濃度升高，同時(shí)腸道屏障結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素移位，最終導(dǎo)致腸源性?xún)?nèi)毒血癥，并進(jìn)一步加重肝臟損傷，肝病—腸道菌群失調(diào)—腸源性?xún)?nèi)毒素血癥三者之間形成一個(gè)惡性循環(huán)，其中內(nèi)毒素血癥是關(guān)鍵。

1972年Cardis首先證實(shí)內(nèi)毒素血癥與肝功能損害密切相關(guān)，內(nèi)毒素可通過(guò)兩種方式造成肝功能損害:①影響排泄功能:內(nèi)毒素可影響肝細(xì)胞分泌功能和三磷酸腺苷(ATP)酶活性及線(xiàn)粒體的能量合成而影響膽汁排泌，從而引起膽汁淤積導(dǎo)致肝損害。②損害肝細(xì)胞:實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)毒素除可直接損害肝細(xì)胞，還可以通過(guò)激活Kupffer細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)使肝竇充血，狄氏腔擴(kuò)張，庫(kù)普弗細(xì)胞腫脹、內(nèi)部結(jié)構(gòu)松解、線(xiàn)粒體嵴消失，呼吸率降低，琥珀酸氧化減少，ATP酶活力受抑制以及二磷酸腺苷的利用障礙，鈣離子轉(zhuǎn)位和鉀離子轉(zhuǎn)位發(fā)生改變從而間接損害肝細(xì)胞;內(nèi)毒素及TNF還可誘發(fā)肝臟局部性的施旺氏反應(yīng)，引起肝臟微循環(huán)障礙，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害。

3 肝病患者腸道微生態(tài)系統(tǒng)紊亂的治療

在治療肝病的同時(shí)尚需重視腸道的微生態(tài)平穩(wěn)。以下是目前常用的腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)手段。

2.1 選擇性腸道脫污染 采用窄譜抗生素去除腸道革蘭陰性桿菌及真菌，盡可能保護(hù)腸道專(zhuān)性厭氧菌，縮小腸道內(nèi)毒素池水平，減少細(xì)菌移位，降低感染及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率。但慢性肝病長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素，既易誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生，又可因應(yīng)用抗生素不當(dāng)導(dǎo)致藥物性肝損，因此認(rèn)為選擇性腸道脫污染應(yīng)嚴(yán)格限制用于易發(fā)生細(xì)菌感染的高危患者。

2.2 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑 主要包括益生菌、益生元和合生元。益生菌通過(guò)調(diào)整腸道菌群，抑制腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞黏蛋白分泌及潘氏細(xì)胞slgA的分泌，改善腸黏膜屏障功能，提高腸道定植抗力，減少內(nèi)毒素血癥;益生元是能選擇性地促進(jìn)一種或幾種有益菌生長(zhǎng)從而促進(jìn)宿主健康的非消化性低聚糖，能通過(guò)選擇性的促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)以提高定植抗力，并籍此抑制潛在致病菌生長(zhǎng)及其有害代謝物的產(chǎn)生，以減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生;體外研究發(fā)現(xiàn)，乳果糖還可直接滅活內(nèi)毒素，并通過(guò)其酸性代謝產(chǎn)物促進(jìn)腸蠕動(dòng)，加快腸道細(xì)菌及毒素的排出，而幾乎無(wú)任何不良反應(yīng)。合生元是將益生菌和益生元同時(shí)合并使用，是兩者有選擇的組合，不僅是作用簡(jiǎn)單的相加，而是有協(xié)同作用。

2.3 促動(dòng)力藥 臨床研究表明，西沙必利等藥物能夠提高肝硬化大鼠的腸道傳輸速度，改善腸道通透性，阻止腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，如肝硬化患者使用西沙必利6個(gè)月可降低口—結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，同時(shí)可清除約80%患者的IBO。

2.4 微量元素 鋅等微量元素能夠通過(guò)金屬硫蛋白保護(hù)酒精性肝病的腸黏膜屏障功能，從而抑制內(nèi)毒素血癥和肝臟損傷。

2.5 抗氧化劑 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1具有肝臟保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)腸道的作用，給予肝硬化大鼠胰島素樣生長(zhǎng)因子-1能夠改善腸道屏障功能，減少細(xì)菌內(nèi)毒素移位;N-乙酰半胱氨酸、別嘌醇、維生素E等能夠保護(hù)膽汁淤積性肝損傷的腸道屏障功能，減少門(mén)脈和外周血中的內(nèi)毒素水平。

2.6 其他調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的藥物 膽鹽可抑制腸道內(nèi)許多細(xì)菌的生長(zhǎng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)膽道梗阻導(dǎo)致小腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)，并促進(jìn)細(xì)菌移位;谷氨酰胺的缺乏能夠增加細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)菌移位，實(shí)驗(yàn)證實(shí)給予完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下的創(chuàng)傷大鼠谷氨酰胺能夠改善腸道的屏障功能。