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IgA腎病遺傳學(xué)研究
——現(xiàn)狀,機(jī)遇和挑戰(zhàn)

2011-04-13 11:41:09謝靜遠(yuǎn)
腎臟病與透析腎移植雜志 2011年2期
關(guān)鍵詞:連鎖染色體基因組

謝靜遠(yuǎn) 陳 楠

·腎臟病基礎(chǔ)·

IgA腎病遺傳學(xué)研究
——現(xiàn)狀,機(jī)遇和挑戰(zhàn)

謝靜遠(yuǎn) 陳 楠

原發(fā)性IgA腎?。↖gA nephropathy,IgAN)是最常見的腎小球腎炎,家族聚集起病及發(fā)病率的人種差異均提示遺傳因素為重要致病機(jī)制之一。盡管迄今為止仍未找到明確的致病基因,但隨著遺傳學(xué)研究方法的改進(jìn),特別是高密度基因芯片的出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用以及人類基因組計(jì)劃(HGP)的推進(jìn),在該領(lǐng)域出現(xiàn)了許多振奮人心的研究成果。連鎖分析對(duì)家族性IgA腎病基因定位至少已得到4個(gè)易感區(qū)段;關(guān)聯(lián)分析提示IgAN發(fā)病可能與IgA1糖基化過程中的關(guān)鍵酶相關(guān);基因表達(dá)譜研究通過對(duì)外周血白細(xì)胞和腎組織的表達(dá)譜分析,發(fā)現(xiàn)了一系列與IgAN起病與進(jìn)展?jié)撛谙嚓P(guān)的基因;借助IgAN動(dòng)物模型,則有助于明確候選基因功能和闡明致病機(jī)制。近年來全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)成為遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn),該方法應(yīng)用高密度基因芯片,無需假設(shè)易感基因,定位微效及中效易感基因效能要強(qiáng)于連鎖分析,最近已有2項(xiàng)IgAN的GWAS研究結(jié)果發(fā)表。復(fù)雜性疾病的基因定位極具挑戰(zhàn)性,但隨著遺傳學(xué)研究方法的不斷改進(jìn)以及新技術(shù)的出現(xiàn),特別是下一代測(cè)序方法的不斷完善,必將加快推動(dòng)IgAN致病基因定位工作。

IgA腎病 基因研究

原發(fā)性IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)(OMIM 161950)是世界范圍最常見的原發(fā)性腎小球腎炎,約占我國原發(fā)性腎小球腎炎 20% ~45.26%[1,2],也是引起終末期腎臟?。‥SRD)的重要原因之一,15%~40%的患者病變緩慢進(jìn)展,最終發(fā)展為ESRD[3]。IgAN病因不明,但下列特征提示遺傳因素參與其致病過程:(1)家族聚集起病,de Werra等[4]于1973年報(bào)道了首個(gè)IgAN家系,隨后的研究發(fā)現(xiàn)家族性IgAN約占IgAN的10%~15%[5,6]。以往認(rèn)為家族性較散發(fā)性IgAN預(yù)后較差,進(jìn)展到ESRD的患者比例較高[7],但近來的研究顯示兩者預(yù)后類似[8];(2)發(fā)病率具有種族差異,該病在亞洲黃種人、印第安祖尼族人中的發(fā)病率要明顯高于歐美白人,而在黑人最低[9,10];(3)發(fā)病率具有地區(qū)性差異,高發(fā)病率主要在環(huán)太平洋地區(qū)和歐洲南部,在意大利北部、美國肯塔基州東部及澳大利亞土著人中有IgAN聚集發(fā)病的報(bào)道[11,12]。目前,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IgAN為一種多基因、多因素決定的復(fù)雜性疾病。盡管迄今未找到明確的致病基因,但隨著遺傳學(xué)研究方法的改進(jìn),特別是高密度基因芯片的出現(xiàn)和廣泛應(yīng)用,以及人類基因組計(jì)劃(HGP)的推進(jìn),在該領(lǐng)域出現(xiàn)了許多振奮人心的研究成果,本文就此進(jìn)行綜述。

連鎖分析與家族性IgAN

遺傳因素參與IgAN的致病機(jī)制最有力的證據(jù)來自大量家族性IgAN的報(bào)道,對(duì)IgAN家系進(jìn)行連鎖分析是定位致病基因的主要方法之一。連鎖分析的原理是通過估計(jì)某種表型與遺傳標(biāo)記物在子代中的重組率(θ),計(jì)算兩者之間的連鎖程度和遺傳距離,從而確定該表型致病基因在染色體上的位置。連鎖分析可有效定位符合或接近蒙德爾遺傳規(guī)律的致病基因,其缺點(diǎn)是對(duì)于中效或微效致病基因的定位效能不足。對(duì)家族性IgAN進(jìn)行連鎖分析是確定家族性IgAN易感基因的有效方法之一。一般認(rèn)為家庭成員中如有2個(gè)或以上經(jīng)腎活檢確診為IgAN患者即可定義為家族性IgAN[7,13,14];如果僅有一位腎活檢確診患者,同時(shí)另有一位或以上家庭成員表現(xiàn)為不明原因血尿、蛋白尿或腎功能不全可歸入可疑家族性IgAN[7,13]。無論何種標(biāo)準(zhǔn)必須排除繼發(fā)IgAN,特別是薄基膜腎病及Alport等遺傳性腎病。近年來開展的連鎖分析研究將家族性IgAN致病基因定位于下述區(qū)域。

6q22-23(IGAN1)和3p23-24 2000年,Gharavi等[13]成功對(duì)家族性IgAN進(jìn)行首次全基因組連鎖分析,研究納入了30個(gè)IgAN家系(24個(gè)意大利家系和6個(gè)美國家系),設(shè)定遺傳模式為不完全外顯的常染色體顯性遺傳,致病基因定位于6q22-23約6.5cM區(qū)段,該研究納入的家系中60%與該區(qū)段關(guān)聯(lián),多點(diǎn)參數(shù)法計(jì)算該區(qū)段最大LOD值為5.6,并將之命名為IGAN1。該研究同時(shí)報(bào)道了另一個(gè)候選區(qū)段3p23-24,最大LOD值為2.8。進(jìn)一步的基因定位仍在進(jìn)行中。

4q26-31(IGAN2)和17q12-22(IGAN3) 2006年,歐洲IgAN協(xié)作組對(duì)22個(gè)意大利IgAN家系(55例患者,127例正常人)進(jìn)行全基因組掃描并行連鎖分析[14],非參數(shù)法顯示4q26-31和17q12-22這兩個(gè)區(qū)段與疾病相關(guān),多點(diǎn)參數(shù)法示其LOD值分別為1.83和2.56,協(xié)作組將這兩個(gè)區(qū)段分別命名為IGAN2和IGAN3。這兩個(gè)新發(fā)現(xiàn)區(qū)段內(nèi)存在數(shù)個(gè)候選基因,比如4q26-31區(qū)段內(nèi)的瞬時(shí)受體電位通道3基因(TRPC3)、白細(xì)胞介素2(IL-2)基因、IL-21基因以及17q12-22區(qū)域內(nèi)的組蛋白去乙?;?基因(HD5)和顆粒體蛋白基因(GRN)可能與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)[15]。

2q36 與多個(gè)家系相比,單一家系研究可減少遺傳背景的異質(zhì)性。2007年,Paterso等[16]對(duì)單個(gè)加拿大IgAN家系進(jìn)行連鎖分析,該家系為德國-奧地利裔,四代家庭成員中共有14例患者與11例正常人。推測(cè)遺傳方式為常染色體顯性遺傳。該研究應(yīng)用基因芯片技術(shù)(Affymetrix 10K 2.0 Arrays)對(duì)全基因組進(jìn)行掃描,多點(diǎn)參數(shù)法將致病基因定位于2q36約12.2cM區(qū)域,最大LOD值為3.47,單倍型分析支持該區(qū)段為IgAN新的易感區(qū)段。通過對(duì)該區(qū)段內(nèi)39個(gè)基因進(jìn)行分析,CCL20為可能的候選基因,CCL20編碼巨噬細(xì)胞炎癥蛋白3-α,該蛋白在角質(zhì)化細(xì)胞、肺及腸道上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá),參與免疫調(diào)節(jié)。但作者隨后對(duì)該基因的編碼區(qū)、啟動(dòng)子及剪切位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)序并未發(fā)現(xiàn)突變。

Karnib等[17]隨后在單個(gè)黎巴嫩IgAN大家系中對(duì)上述易感區(qū)段進(jìn)行驗(yàn)證,但沒有發(fā)現(xiàn)該家系與先前2、4和6號(hào)染色體的易感區(qū)域相關(guān)聯(lián)。在不同人種中進(jìn)行的連鎖分析研究得到的結(jié)果各不相同,提示家族性IgAN可能存在多個(gè)易感基因,這些基因以及環(huán)境因素共同決定患者的表型。

關(guān)聯(lián)研究與散發(fā)性IgAN

關(guān)聯(lián)研究的策略主要有兩種:候選基因法和全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies,GWAS)。其中候選基因法是依據(jù)疾病的致病機(jī)制選擇可能的易感基因進(jìn)行研究。該研究需收集患者及與之相匹配正常人的DNA,然后對(duì)可能的易感基因進(jìn)行檢測(cè)以確定患者組與對(duì)照組是否存在變異。近年來,國內(nèi)外學(xué)者采用候選基因相關(guān)分析法對(duì)眾多與IgAN起病及進(jìn)展可能相關(guān)的基因進(jìn)行了研究,候選基因選擇主要集中在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)相關(guān)基因(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[18]等),免疫識(shí)別相關(guān)基因(HLA[19]、IgAFc受體(CD89)[20]等)以及細(xì)胞因子相關(guān)基因(IL-1[21]、轉(zhuǎn)化生長因子β1[22]、腫瘤壞死因子[23]、P選擇素[24]和Megsin[25]等)。近來,IgAN患者血清中IgAl分子存在O-糖基化異常被認(rèn)為是IgAN發(fā)病的關(guān)鍵因素之一[26]。異常糖基化的IgA1分子(Gd-IgA1)易發(fā)生自身聚集并與其抗體(IgG)形成免疫復(fù)合物,在腎臟系膜區(qū)沉積可導(dǎo)致腎小球損傷。Gharavi等[27]通過測(cè)定家族性IgAN患者Gd-IgA1水平,推測(cè)糖基化缺陷以常染色體顯性方式遺傳。該發(fā)現(xiàn)隨后在中國人中得到驗(yàn)證[28]。研究提示IgA1分子糖化異??赡芘c糖基化過程中的關(guān)鍵酶如β1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶(由位于7p14-p13的 C1GALT1基因編碼)、其分子伴侶Cosmc(由位于Xq24的C1GALT1C1基因編碼)以及α2,6唾液酸轉(zhuǎn)移酶(由位于 17q25.1的ST6GALNAC2基因編碼)活性改變有關(guān)。Li等[29]對(duì)1 164例中國北方人(670例IgAN患者和494例正常對(duì)照)C1GALT1及C1GALT1C1進(jìn)行研究,研究發(fā)現(xiàn)C1GALT1基因啟動(dòng)子區(qū)域存在插入/缺失變異(-292C/-),等位基因I的頻率在患者中較對(duì)照組顯著降低(0.091 vs0.129,P=0.007)。進(jìn)一步的單倍型研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)危險(xiǎn)性單體型,YAGDA[OR= 1.77,(95%CI)1.28~2.46]與YATDG[OR= 3.03,(95%CI)1.87~4.90],以及1個(gè)保護(hù)性單體型,YATIG[OR=0.7,(95%CI)0.51~0.97]。研究小組隨后對(duì)該人群中ST6GALNAC2基因進(jìn)行研究[30],結(jié)果提示啟動(dòng)子區(qū)域ADG單體型在患者中頻率增高[OR=1.36,(95%CI)1.08~1.72],功能研究發(fā)現(xiàn)該單體型與患者α2,6唾液酸化缺陷相關(guān)(r=0.408,P=0.0035),同時(shí)ADG單體型較GDG單體型啟動(dòng)子活性顯著降低。在上述結(jié)果基礎(chǔ)上,該小組進(jìn)一步分析這兩個(gè)易感基因之間的相互作用[31],研究顯示,同時(shí)具有上述兩個(gè)基因危險(xiǎn)性單體型的患者,臨床及病理表現(xiàn)重、預(yù)后差;而具有保護(hù)性單體型的患者則臨床表現(xiàn)較輕、預(yù)后較佳,作者推測(cè)高危組預(yù)后差可能與其 N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)暴露程度高有關(guān),這一系列研究提示中國人IgAN的起病可能與C1GALT1及ST6GALNAC2這兩個(gè)基因的變異有關(guān)。歐洲IgA協(xié)作組對(duì)歐洲人IgAN患者進(jìn)行的研究也支持上述結(jié)果,研究納入284例 IgAN患者和 234例正常人,結(jié)果顯示C1GALT1基因1365G/G基因型與IgAN起病相關(guān)(OR=2.57,P<0.0001)[32]。

關(guān)聯(lián)研究較連鎖分析對(duì)檢測(cè)中效致病基因的效能更強(qiáng),近年來廣泛應(yīng)用于復(fù)雜性疾病的遺傳機(jī)制研究,但基于無親緣關(guān)系群體的關(guān)聯(lián)研究易受到人群分層(population stratification)因素的干擾,導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚?;诩彝コ蓡T的關(guān)聯(lián)分析方法(family-based association study,F(xiàn)BAT)結(jié)合二者的優(yōu)勢(shì),可有效避免人群分層對(duì)于關(guān)聯(lián)分析結(jié)果的影響,同時(shí)相比較連鎖分析可以增強(qiáng)對(duì)中效致病基因的檢測(cè)效能。傳遞不平衡檢驗(yàn)(transmission disequilibrium Test,TDT)是FBAT最常用的研究方法。歐洲IgAN協(xié)作組應(yīng)用基于TDT的研究方法對(duì)意大利南部普利亞區(qū)IgAN的遺傳易感性進(jìn)行了研究[33],該研究納入53例IgAN患者及130例其家庭成員,發(fā)現(xiàn)IFNγ基因1號(hào)內(nèi)含子13-CA重復(fù)序列與IgAN的易感性相關(guān)(P=0.03),功能研究發(fā)現(xiàn)其tagSNP(rs2430561)與患者外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ的能力相關(guān),該研究提示Th2細(xì)胞因子失衡可能是IgAN的發(fā)生的重要原因之一。

基因芯片是近些年來快速發(fā)展的新技術(shù),其原理是將數(shù)以萬計(jì)的核酸探針固化于支持物表面,然后與標(biāo)記的樣品進(jìn)行雜交,通過檢測(cè)雜交信號(hào)來實(shí)現(xiàn)對(duì)生物樣品的快速檢測(cè)?;蛐酒梢酝瑫r(shí)檢測(cè)位于不同染色體中的多個(gè)候選基因乃至整個(gè)基因組范圍內(nèi)的遺傳標(biāo)記物。Liu等[34]采用定制Illumina基因芯片,對(duì)1 235例白人(732例IgAN患者及503例正常人)同時(shí)進(jìn)行1 536個(gè)SNPs的檢測(cè),檢測(cè)范圍覆蓋位于6q22的IGAN1(962個(gè)SNPs)以及其他69個(gè)候選基因(574個(gè)SNPs),其中對(duì)IGAN1的平均密度達(dá)到6.5kb。其結(jié)果雖然未能驗(yàn)證IGAN1與IgAN的相關(guān)性,但在69個(gè)候選基因中發(fā)現(xiàn)IL5RA(rs340833,P=8.5×10-5)與TNFRSF6B(rs1291205,P=3.5×10-5)與IgAN的發(fā)病相關(guān)。

全基因組關(guān)聯(lián)研究

GWAS是從人類全基因組范圍內(nèi)的序列變異(單核苷酸多態(tài)性,SNP)中,篩選出與疾病性狀關(guān)聯(lián)的SNPs,進(jìn)一步對(duì)致病/易感基因進(jìn)行定位。GWAS為復(fù)雜性疾病研究打開了新的篇章,無需像候選基因法預(yù)先假設(shè)致病/易感基因,而是在病例和對(duì)照中比較全基因組范圍內(nèi)所有變異的等位基因頻率,從中發(fā)現(xiàn)與疾病關(guān)聯(lián)的序列變異或DNA結(jié)構(gòu)異常。人類基因組單倍體圖第三代版本(Hapmap phase III)的完成以及高密度基因芯片技術(shù)的不斷改進(jìn)使得GWAS研究日益普遍。自2005年Science雜志報(bào)道了第一項(xiàng)有關(guān)年齡相關(guān)性黃斑變性的GWAS研究結(jié)果[35],近年來國內(nèi)外學(xué)者采用GWAS對(duì)糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、精神分裂癥及高血壓等復(fù)雜性疾病進(jìn)行研究并取得了一定進(jìn)展[36-39],超過150個(gè)易感染色體區(qū)段先后得到確定[40],GWAS已成為目前最先進(jìn)的研究復(fù)雜性疾病致病機(jī)制的方法之一,已經(jīng)證明該方法有助于確定復(fù)雜性疾病中的中效或微效致病基因。IgAN的首個(gè)GWAS研究已于今年發(fā)表,F(xiàn)eehally等[41]同時(shí)對(duì)2組歐洲人的318 127個(gè)SNP進(jìn)行掃描。第一組研究對(duì)象為183個(gè)核心家庭(nuclear families,由父母及孩子組成),包括187例患者(孩子)及533例對(duì)照(父母),應(yīng)用FBAT的方法進(jìn)行分析;第二組為244例IgAN患者及4 980例非親緣對(duì)照,應(yīng)用病例對(duì)照方法分析。2組研究均發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)信號(hào)出現(xiàn)在6號(hào)染色體短臂具高度連鎖不平衡的2個(gè)SNP-rs3115573和rs3130315(位于NOTCH4基因上游27kb區(qū)域),應(yīng)用Meta方法結(jié)合2項(xiàng)研究顯示這2個(gè)易感SNP的OR均為1.62[(95%CI)1.39~1.90,P=1×10-9)。由于最強(qiáng)信號(hào)出現(xiàn)HLA(人類白細(xì)胞抗原)區(qū)域,作者對(duì)該區(qū)域的HLA相關(guān)基因進(jìn)行進(jìn)一步分析,結(jié)果顯示HLA-DQ基因所在區(qū)段與疾病相關(guān)性最強(qiáng),其中HLA-DQB*0501等位基因與疾病正相關(guān)[OR= 1.51,(95%CI)1.14~2.01)],而HLA-DQB*0201等位基因與疾病負(fù)相關(guān)[OR=0.66,(95%CI)0.5~0.87]。該研究的缺點(diǎn)是樣本量較小及缺乏獨(dú)立的人群驗(yàn)證,并且未找到致病突變。另一項(xiàng)規(guī)模更大、設(shè)計(jì)更加完善的GWAS已于近期完成,該研究由中國學(xué)者和美國哥倫比亞大學(xué)及耶魯大學(xué)聯(lián)合開展,初步結(jié)果已在丹佛召開的美國腎臟病年會(huì)發(fā)表[42]。研究納入1 194例漢族IgAN患者和902例健康人,應(yīng)用Illumina610K高密度基因芯片進(jìn)行全基因組掃描和關(guān)聯(lián)分析,得到結(jié)果再在兩個(gè)獨(dú)立的對(duì)照組中進(jìn)行驗(yàn)證(漢族人驗(yàn)證組712例患者及748例對(duì)照,歐洲人驗(yàn)證組1 238例患者及1 172例對(duì)照),入選者來自四個(gè)洲共5 966人。研究發(fā)現(xiàn)5個(gè)新的IgAN易感區(qū)域,最強(qiáng)信號(hào)出現(xiàn)在6號(hào)染色體主要組織相容性復(fù)合體(MHC)-II區(qū)域(OR=0.59,P=3.1×10-27),此外該區(qū)域還與多種自身免疫性疾病相關(guān)。相信隨著該研究的進(jìn)一步深入,將會(huì)增進(jìn)我們對(duì)IgAN易感基因的認(rèn)識(shí)。

基因表達(dá)譜研究

基因表達(dá)譜常被稱為是某一生理/病理現(xiàn)象的“分子圖像”,可用于同時(shí)檢測(cè)成千上萬個(gè)基因的表達(dá)水平。該譜實(shí)際上從mRNA水平反映了細(xì)胞或組織特異性表型和表達(dá)模式,通過比較基因表達(dá)譜,可從整體水平研究復(fù)雜性疾病致病機(jī)制,認(rèn)識(shí)基因相互作用的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系,發(fā)現(xiàn)重要基因。最近的一項(xiàng)研究顯示IgAN患者外周血白細(xì)胞基因表達(dá)譜的變化可能與疾病活動(dòng)度相關(guān)[43]。該研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者有14個(gè)基因的表達(dá)上調(diào),其中BTG2、NCUBE1、FLJ2948、SRPK1、LYZ、GIG2和IL-8基因與血肌酐水平正相關(guān),提示這些基因可能與腎臟損傷相關(guān);PMAIP1,SRPK1,SSI-3,LYZ和PTGS2基因與肌酐清除率正相關(guān),提示該組基因可能具有腎臟保護(hù)作用;而B3GNT5,AXUD1和GIG-2等基因的高表達(dá)提示預(yù)后不佳。該研究提示外周血白細(xì)胞的基因表達(dá)譜分析有可能成為IgAN診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)?;虮磉_(dá)譜分析和微陣列技術(shù)的出現(xiàn)使得檢測(cè)腎組織內(nèi)全部基因表達(dá)成為可能。Waga等[44]應(yīng)用該方法在IgAN患者腎活檢標(biāo)本中篩選出13個(gè)表達(dá)上調(diào)的基因。隨后在驗(yàn)證組的腎組織和白細(xì)胞中檢測(cè)這些基因表達(dá)水平。結(jié)果顯示GABP、STAT3、GP330、MBP45K、MEF2、OCT1和GABX基因可能與IgAN相關(guān)。

IgAN動(dòng)物模型研究

對(duì)IgA動(dòng)物模型進(jìn)行研究有助于闡明其致病機(jī)制及搜尋致病基因。Zheng等[45,46]分別采用子宮球蛋白(UG)基因敲除和RNA干擾UG表達(dá)的方法構(gòu)建UG缺陷IgAN小鼠模型,這兩種小鼠均表現(xiàn)為大量蛋白尿、血尿和腎小球IgA及C3沉積。該動(dòng)物模型的成功建立提示UG對(duì)小鼠腎臟具有保護(hù)作用,但UG在人類IgAN中所起作用還有爭(zhēng)議。對(duì)UG基因G38A多態(tài)性與IgAN關(guān)系的研究中,Matsunaga等[47]報(bào)道日本人IgAN患者中38AA基因型頻率為正常人的2倍,Narita等[48]認(rèn)為,臨床為大量蛋白尿及高血壓的患者合并38GG基因型較易快速進(jìn)展至腎功能衰竭。但是Yong等[49]對(duì)七項(xiàng)有關(guān)G38A多態(tài)性的研究進(jìn)行薈萃分析(930例患者,768例正常對(duì)照)得出結(jié)論,無論在亞洲還是歐洲人群,38AA型或A等位基因頻率與IgAN的發(fā)生及發(fā)展均無關(guān)。Imai等[50]于1985年報(bào)道了自發(fā)IgA腎病模型-ddY小鼠模型。Suzuki等[51]應(yīng)用微衛(wèi)星標(biāo)記對(duì)ddY小鼠進(jìn)行全基因組掃描,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個(gè)染色體區(qū)域(分別位于1、9及10號(hào)染色體)與腎小球損傷相關(guān),特別是位于10號(hào)染色體的候選區(qū)域恰好對(duì)應(yīng)人類的6q22-23,也就是IGAN1所在區(qū)域。Oida等[52]將高IgA的ddY(HIGA)小鼠與BALB/c小鼠進(jìn)行雜交,應(yīng)用數(shù)量性狀位點(diǎn)(QTL)方法對(duì)F2代進(jìn)行連鎖分析,發(fā)現(xiàn)血清中IgA水平與D12Mit263關(guān)聯(lián),該基因位于12號(hào)染色體,靠近免疫球蛋白重鏈基因的區(qū)域。在后續(xù)的研究中,該課題組以腎小球IgA沉積為表型,將其基因定位在15號(hào)染色體(LOD= 4.40),而與血清IgA水平相關(guān)聯(lián)的基因則定位在2號(hào)(LOD=5.01)、4號(hào)(LOD=4.45)和1號(hào)(LOD= 3.49)染色體上,該研究結(jié)果提示多個(gè)基因與HIGA小鼠免疫紊亂相關(guān)。Suzuki等[53]根據(jù)60周齡ddY小鼠腎損傷嚴(yán)重程度將之分為重型和輕型,全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)9號(hào)染色體與疾病進(jìn)展相關(guān),最強(qiáng)信號(hào)出現(xiàn)在編碼MyD88的基因附近(P=0.00017),由于MyD88與Toll樣受體9(TLR9)在識(shí)別進(jìn)入體內(nèi)的微生物進(jìn)而激活免疫細(xì)胞的應(yīng)答中起重要作用,作者隨后選取這兩個(gè)基因在IgAN患者中進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,結(jié)果證實(shí)TLR9多態(tài)性與人類IgAN的進(jìn)展相關(guān)。

小結(jié):搜尋IgAN的致病基因需要綜合連鎖分析,關(guān)聯(lián)分析和測(cè)序等多種方法,為減少異質(zhì)性及提高遺傳學(xué)研究的成功率,應(yīng)盡量增加患者數(shù)并入選單一遺傳背景的患者,也可采用FBAT的研究方法[54]。IgAN臨床表現(xiàn)具有較大的異質(zhì)性,也有學(xué)者認(rèn)為IgAN并非單一疾病,而應(yīng)看作為一種綜合征[55],所以根據(jù)臨床、病理表現(xiàn)、病情進(jìn)展或生物標(biāo)記物(如Gd-IgA1)對(duì)該病進(jìn)行適當(dāng)分層可能會(huì)提高研究的成功率。多基因病被認(rèn)為是遺傳學(xué)工作者的噩夢(mèng),主要由于其往往存在多個(gè)易感基因,每個(gè)基因?qū)膊〉呢暙I(xiàn)度較低,傳統(tǒng)連鎖分析方法的效能不足,GWAS一度被認(rèn)為是研究復(fù)雜性疾病最有前途的方法,但成功的GWAS研究需要有可靠的臨床表型、大量的樣本及巨大的資金投入,研究結(jié)果還需在獨(dú)立人群中進(jìn)行驗(yàn)證。雖然Hapmap計(jì)劃構(gòu)建了全基因組的單體型圖,具有劃時(shí)代的意義,但不可否認(rèn)的是人類對(duì)染色體功能的認(rèn)識(shí)還極其匱乏,目前大多數(shù)GWAS研究定位在非編碼區(qū)域,研究這些遺傳變異對(duì)疾病的影響仍非常困難。隨著遺傳學(xué)研究方法的不斷改進(jìn)以及新技術(shù)的出現(xiàn),特別是下一代測(cè)序方法的發(fā)展(Next-Gen Sequencing),全基因組測(cè)序的時(shí)代即將到來,但是對(duì)于海量數(shù)據(jù)的分析及處理對(duì)于目前計(jì)算機(jī)技術(shù)和統(tǒng)計(jì)方法來說仍是不小的挑戰(zhàn)??傊甀gAN和其他復(fù)雜性疾病一樣,對(duì)其遺傳學(xué)研究來說機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存,需要遺傳學(xué)家、腎病學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家及計(jì)算機(jī)專家的攜手努力,相信不遠(yuǎn)的將來會(huì)取得突破性進(jìn)展。

致謝:謝靜遠(yuǎn)受國際腎臟病協(xié)會(huì)-“ISN-Schrier Family Fellowship”資助

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Genetic studies of IgA nephropathy:present,chances and challenges

Xie Jing-yuan,CHEN Nan
Department of Nephrology,Ruijin Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghia 200025,China

Primary IgA Nephropathy is the most common glomerulonephritis in the world.The discovery of familial IgAN and diverse prevalence between different populations indicates a genetic mechanism in the development of IgAN.Whereas no causal gene was identified,promising results were found which benefitted from the improvement of genetic study approaches,especially the appearance and extending the use of the highly density gene chip and the complete of the Human Genome Project.Four predisposing loci were identified in familial IgAN by linkage analysis.Association studies suggested geneswhich coding key enzymes in the process of glycosylation of IgA1 might correlate with IgAN.Serial genes have been discovered by blood white cells and kidney tissue expression profile analysis.Functional studies of these candidate genes can be carried outby using animalmodels.Genomewide association study(GWAS)has been a hotspotof genetic studies recently,by using highly density gene chip;GWA approach is“hypothesis-free”,and powerful in detecting genes exerting relativelymodesteffect.Two GWASof IgAN have been released.While genetic studies for complex traits are challenging,applying new genetic techniques and analysismethods,especially the Next-Generation Sequencing,will push the genetic studies of IgAN forward.

IgA Nephropathy genetic studies

2010-12-10

(本文編輯 紫 硯)

國家自然科學(xué)基金(81000295);上海市重點(diǎn)學(xué)科基金(T0201);上海市衛(wèi)生局重點(diǎn)學(xué)科基金(05III001);上海市衛(wèi)生局重點(diǎn)課題(2003ZD002)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟科(上海,200025)

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