張?jiān)闯?，戶中丹，?霞，陳立輝

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021)

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是指一組因關(guān)節(jié)軟骨破壞和骨質(zhì)增生而引起關(guān)節(jié)疼痛與功能障礙的異質(zhì)性疾病，又稱增生性關(guān)節(jié)炎或退行性關(guān)節(jié)病，其發(fā)病的三個(gè)非可變性因素為年齡、性別和遺傳因素，老年女性發(fā)病率高且其病情進(jìn)展相對(duì)更快。OA患者群體龐大，但不同群體由退行性病變進(jìn)入炎癥病變的時(shí)間長(zhǎng)短不一致。多數(shù)OA患者就診時(shí)疾病已達(dá)中晚期，療效不滿意。故對(duì)OA進(jìn)行分期、分類研究非常必要。

1 傳統(tǒng)病理學(xué)研究方法

目前，傳統(tǒng)病理學(xué)方法仍受到重視并得以繼續(xù)深入研究。其中生物力學(xué)的研究主要包括以下幾點(diǎn):①軟骨結(jié)構(gòu)的應(yīng)力損傷不能完全修復(fù)為軟骨破壞的始動(dòng)點(diǎn)之一。②軟骨層的機(jī)械磨損可使之形成反復(fù)水腫、纖維化和鈣化，失修復(fù)時(shí)成為軟骨破壞的始動(dòng)點(diǎn)之一。③軟骨下骨微小骨折可影響對(duì)軟骨的支撐和營(yíng)養(yǎng)，亦會(huì)成為繼續(xù)破壞的始動(dòng)點(diǎn)之一。生物化學(xué)的研究主要包括以下幾點(diǎn):①關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)細(xì)胞成分更新變緩。其中軟骨細(xì)胞的更新受年齡增長(zhǎng)的影響最大。②關(guān)節(jié)腔內(nèi)功能相關(guān)活性物質(zhì)分泌減少(此與患者的遺傳背景密切相關(guān)，故部分人群易患OA)。如膠原蛋白產(chǎn)生量及硫酸軟骨素樣物質(zhì)分泌減少，可改變軟骨的黏彈性和滑液的生物學(xué)特性。③關(guān)節(jié)腔內(nèi)致炎系統(tǒng)活躍表達(dá)，使得以上損傷迅速過(guò)渡到骨關(guān)節(jié)炎癥病變。此亦與遺傳因素密切相關(guān)。

2 病理節(jié)點(diǎn)及新治療靶點(diǎn)雙點(diǎn)研究

此理念最早由Alcaraz指出，值得臨床同行借鑒學(xué)習(xí)。

2.1 關(guān)節(jié)腔內(nèi)超氧化損傷 超氧化物可直接損傷DNA，激活金屬蛋白酶系統(tǒng)(MMPs)。人體組織(包括關(guān)節(jié)腔)內(nèi)均存在一定濃度的過(guò)氧化酶，其中過(guò)氧化氫酶-Ⅰ在關(guān)節(jié)腔內(nèi)含量多，目前尚無(wú)直接的激活藥物。1995年筆者曾參加牛紅細(xì)胞提取的超氧化物歧化酶(SOD)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，因患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)而中斷，目前認(rèn)為SOD同工酶3對(duì)保護(hù)關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞效果最好。

2.2 OA相關(guān)的細(xì)胞因子 目前認(rèn)為與OA關(guān)系最重要的細(xì)胞因子為IL-1β和TNF-α，此與RA有相似之處。研究顯示，OA滑膜細(xì)胞上TNF-α高表達(dá)，其p55片斷增多，且與之相關(guān)的酶過(guò)度活躍。TNF-α和IL-1β可共同刺激缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α分泌增多，而micro-DNA可抑制HIF/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)。近期，采用腫瘤壞死因子受體拮抗劑治療OA的小樣本報(bào)道顯示，此藥物可同時(shí)抑制質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-13，但難以掌握用藥時(shí)機(jī)，且無(wú)效價(jià)比和益損比的分析報(bào)告。文獻(xiàn)報(bào)道，IL-1β拮抗劑及其相關(guān)酶抑制劑RU36384/VRT-18858均已成功用于 OA模型的治療，IL-1 RA-cDNA亦證實(shí)可減輕OA炎癥，但臨床已有的IL-1拮抗劑治療OA并未收到顯著療效。此外，IL-4可抑制MMPs及組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)-3信號(hào)通路相關(guān)炎癥因子的活性，抑制MMPs、APATS-4表達(dá);IL-10和IL-13也具有抑制炎癥因子的作用。

2.3 炎癥相關(guān)蛋白酶族MMPs MMP在OA早期即會(huì)升高，已有的TIMP類藥物可抑制其活性，但治療OA的療效一般。對(duì)OA基因敲除鼠模型進(jìn)行的研究證實(shí)，OA炎癥期MMP-13明顯升高，PDCA(Pyrimidine dicarboxamdes carboxylic acid)能有效抑制MMP-13活性而較少抑制MMP-1活性。MMP抑制劑的不良反應(yīng)主要為口腔潰瘍、關(guān)節(jié)內(nèi)慢性纖維化。目前，新型制劑ALS 1-0635已進(jìn)入Ⅱ期臨床，據(jù)報(bào)道毒副作用較小;相關(guān)酶抑制劑ADA MTS-4可下調(diào)軟骨細(xì)胞的凋亡率。OA高表達(dá)的MMP還有MMP-1、MMP-9、MMP-3。

2.4 信號(hào)傳導(dǎo)分子通路 軟骨和軟骨下骨的再生涉及NF-κB，以 Ad-Si RNA(NF-κB p65)封閉 NF-κB 可抑制 MMP-13活性、減少PAR-2分泌，但過(guò)度抑制NF-κB可產(chǎn)生繼發(fā)免疫缺陷病，OA治療過(guò)程中是否值得冒此風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)一致認(rèn)識(shí)?；瘜W(xué)合成物質(zhì)RD-100亦可明顯抑制MMP活性。關(guān)節(jié)腔內(nèi)表達(dá)Wnt-LRP5-LRP6復(fù)合體，而Wnt16單抗可抑制OA炎癥反應(yīng)。在OA高表達(dá)的蛋白激酶相關(guān)通路包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2、Src及絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/ERK1/2，正在實(shí)驗(yàn)室研究中的相關(guān)藥物包括SB-203580、VX-745、p38 蛋白激酶抗體 IC-50S。