李要軒 指 導(dǎo) 李 雁 上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科(上海 200071）

益氣養(yǎng)陰法輔助化療治療中晚期肺癌的臨床研究進(jìn)展

李要軒 指 導(dǎo) 李 雁 上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科(上海 200071）

氣陰兩虛是中晚期肺癌的主要證型。本文主要從臨床研究方面論述益氣養(yǎng)陰法輔助化療治療中晚期肺癌的臨床研究進(jìn)展。

肺癌目前的死亡率,據(jù) WHO統(tǒng)計,每年全世界估計有超過 120萬新肺癌患者,死亡約 110萬死于肺癌[1]。近些年來,在很多發(fā)達(dá)國家中,肺癌在常見惡性腫瘤中男性占第一位,女性第二位;但在城市和農(nóng)村有很大差別,在一些大城市中肺癌已占常見惡性腫瘤的首位[2]。目前西醫(yī)治療中晚期肺癌的主要手段是化療[3],為了進(jìn)一步提高肺癌的療效,采用綜合治療方案是目前公認(rèn)的治療模式。近些年來國內(nèi)從事中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合的方式對肺癌作了大量的研究,取得了較大的成就?，F(xiàn)就近 10年來關(guān)于益氣養(yǎng)陰法輔助化療治療中晚期肺癌臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 氣陰兩虛是中晚期肺癌的主要證型肺癌是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名,屬于中醫(yī)學(xué)的“肺積”、“息賁”等的范疇。目前肺癌的病因病機(jī)迄今尚未完全闡明,中醫(yī)認(rèn)為人之所以患癌癥,與人的正氣虛損有關(guān)[4]。由于早期肺癌起病比較隱匿,所以診斷比較困難。一旦發(fā)現(xiàn),肺癌的患者已是中晚期,而且大部分是老年的患者,正氣非常虧虛;肺為華蓋之臟,易受外邪的侵襲;又為嬌臟,喜潤而惡燥,邪毒郁肺,久而化熱,最易耗氣傷陰;肺癌病機(jī)的虛以氣陰兩虛為多。孫建立,劉嘉湘對 1985～ 2004年具有原發(fā)性肺癌的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)氣虛、陰虛、氣陰兩虛占所有虛證頻次分別為 18/61,17/61,18/61,占肺癌虛證的絕大多數(shù),達(dá) 53/61,其它陰陽兩虛為 5/61,腎陽虛為 1/61,氣血兩虛為 1/61?？梢姺伟┲撘詺怅巸商摓橹鱗5]。陳光群發(fā)現(xiàn)中晚期非小細(xì)胞肺癌的辨證分型肺癌以氣陰兩虛居多 ,占 63.16%[6]。故益氣養(yǎng)陰法是治療中晚期肺癌的主要治則。

2 益氣養(yǎng)陰法輔助化療治療中晚期肺癌的臨床研究

2.1 提高生存率,延長生存期 對于中晚期肺癌患者,單純化療的副作用較大,應(yīng)用中醫(yī)藥可提高生存率,延長生存期[7]。李邦華等應(yīng)用益氣養(yǎng)陰散結(jié)法加化療和單純化療治療中晚期肺癌 66例,隨機(jī)分為兩組,結(jié)果顯示:兩組近期療效(CR+ PR）的有效率分別為 39.4%和 27.3%(P＜0.05）;中位生存期分別為 10.5個月和 6.2個月,遠(yuǎn)期生存率治療組和化療組相比有顯著差異(P＜0.05）[8]。曹陽等應(yīng)用益氣養(yǎng)陰方(沙參、麥冬、五味子、黃芪等）伍用化療對治療組 46例和對照組 30例進(jìn)行研究,結(jié)果為治療組和對照組的有效率分別為 47.8%和43.3%,兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05）;中位生存期分別為10.5個月和 7個月,兩組的 6、12、18、24個月生存率分別為76.1%和 61.6%、50.7%和 26.7%、17.4%和 3.3%、6.52%和0%(P＜0.05）[9]。劉嘉湘等把 51例患者隨機(jī)分為中藥組 18例、化療組 16例,中藥+化療組 17例,結(jié)果顯示中藥組緩解率為 11.11%,穩(wěn)定率(PR+NC）為 77.78%;化療組緩解率為 18.75%,穩(wěn)定率為 56.25%;中藥+化療組緩解率為 23.53%,穩(wěn)定率為 82.53%;化療組均有小于其它組,但是無統(tǒng)計學(xué)差異[10]。近些年大量的臨床研究結(jié)果緩解率(PR）治療組為 16.67～ 33.33%,對照組為 10%～ 26.67%;穩(wěn)定率(CR+PR+SD）治療組為 86.67%～ 90%,對照組為 60%～77.78%。表明益氣養(yǎng)陰法輔助化療對于提高肺癌的生存率和延長生存期優(yōu)于單純化療組[11-16]。

2.2 增強(qiáng)化療療效,改善生命體征,提高生活質(zhì)量 目前治愈中晚肺癌非常困難,所以如何縮小瘤的體積,改善肺癌患者的生命體征,進(jìn)而提高其生活質(zhì)量 ,從而達(dá)到“帶瘤生存”的目標(biāo),是目前的主攻方向。現(xiàn)在治療肺癌的手段開始向綜合治療、個體化治療靠近 ,中醫(yī)藥以其“整體觀”和“辨證論治”為特色在這方面發(fā)揮很大的作用。而且既往研究表明,中醫(yī)藥治療肺癌具有增強(qiáng)化療療效,改善腫瘤患者生命的體征,進(jìn)而提高患者的生存質(zhì)量[7]。黃立萍等對中晚期肺癌 40例進(jìn)行臨床研究,其中益氣養(yǎng)陰結(jié)合化療 20例為治療組,對照組單純化療為20例 ,生活質(zhì)量結(jié)果顯示為治療組改善 7例,穩(wěn)定 8例,降低 5例,改善率為 75%;對照組改善 4例,穩(wěn)定 5例,降低 11例,改善率為 45%,兩組間有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05）[18]。曹陽等對治療組 46例,對照組 30例中晚期肺癌的生活質(zhì)量療效評價結(jié)果為:體力狀況比較,治療組體力改善 65.2%(30/46）,對照組體力改善 36.7%(11/30）,兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異 (P＜0.05）;臨床癥狀改善方面:治療組癥狀緩解率為 60.9%(28/46）,對照組為 36.7%,兩組比較有顯著性差異(P＜0.05）;體重變化的比較,治療組為穩(wěn)定率 84.8%(38/46）,對照組為 60%(16/30）(P＜0.05）[8]。徐蔚杰等對中晚期非小細(xì)胞肺癌 60例,隨機(jī)分為化療組和中藥組+化療組各 30例,結(jié)果為治療組體重增加 21例,穩(wěn)定 7例,降低 2例,其增加穩(wěn)定率為 93.33%;對照組增加2例,穩(wěn)定 8例,降低 20例,其增加穩(wěn)定率為 33.33%;兩組比較有顯著性差異[13]。如下的臨床研究結(jié)果顯示:治療組的生活質(zhì)量改善率為 65.2%～ 86.67%,對照組為 36.7%～66.67%;治療組體重的改善率為 84.8%～93.33%,對照組為 33.33%～60%。

近些年臨床研究充分證明益氣養(yǎng)陰法輔助化療能夠?qū)熢鲂?,改善患者的生命體征 ,提高患者的生活質(zhì) 量[8、9、11～20]。

2.3 對化療的減毒作用 由于化療的毒副作用,往往成為中斷化療的主要原因,經(jīng)臨床研究表明益氣養(yǎng)陰法輔助化療能并減輕化療的毒副作用。曹陽等的研究結(jié)果表明,治療組化療毒副作用發(fā)生率為 82.6%(38/46）,對照組的發(fā)生率為100%,兩組比較有顯著的差異(P＜0.001）[8]。王兆麟采用益氣養(yǎng)陰法固本法輔助化療把 58例肺癌患者隨機(jī)分為治療組 30例和對照組 28例,結(jié)果表明治療組血紅蛋白 13g/L,紅細(xì)胞 4×109/L;對照組為 8g/L,紅細(xì)胞為 3g/L。兩組比較有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05）[19]。韓建國等采用益氣養(yǎng)血湯(太子參、黃芪、白術(shù)、沙參、生地、麥冬等）和 CAP方案為治療組 55人與單獨 CAP方案 51人,比較分析結(jié)果其中消化道反應(yīng)為:兩組均有不同程度的食欲減退,惡心和嘔吐,其中治療組食欲減退 6例,穩(wěn)定 49例 ,惡心加重 5例,穩(wěn)定 50例,有嘔吐 3例,無嘔吐52例,對照組食欲減退 14例,穩(wěn)定 37例,惡心加重 12例 ,穩(wěn)定39例,嘔吐加重 5例,無嘔吐 46例;血象比較結(jié)果為:治療組外周血象白細(xì)胞＞ 4.0X109/L,為 47例,＜4.0×109/L8例;血小板 ＞ 100×109/L為 52例,＜100× 109/L為 3例,對照組白細(xì)胞＞ 4.0×109/L為 32例,＜4.0X109/L為 19例,血小板＞ 100×109/L為 42例,＜4.0×109/L為 9例。兩組比較治療組明顯占優(yōu)勢[20]。黃立萍等研究表明治療組胃腸道和骨髓抑制毒副作用發(fā)生率為 50%,而對照組發(fā)生率為 80%,兩組間比較有顯著差異(P＜0.05）[17]?？锾坪榈冉Y(jié)果為:治療組 25例中 13例出現(xiàn)白細(xì)胞下降,7例出現(xiàn)血紅蛋白下降,5例出現(xiàn)血小板下降,惡心嘔吐 12例,食欲減退 13例,發(fā)熱 3例;對照組 25例中 20例出現(xiàn)白細(xì)胞下降,10例出現(xiàn)血紅蛋白下降,9例出現(xiàn)血小板下降,惡心嘔吐 17例,食欲減退 20例 ,發(fā)熱 4例。兩組比較有顯著性差異(P＜0.05）[15]。

2.4 抑制肺癌轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肺癌患者死亡的主要原因[21],益氣養(yǎng)陰法具有多方面、多途徑、多基因抗腫瘤的作用,其輔助化療在治療肺癌的轉(zhuǎn)移方面有顯著的優(yōu)勢。李邦華等把 66例 III期非小細(xì)胞肺癌患者平分兩組,采用(益氣養(yǎng)陰散結(jié)法+CAP方案）為治療組和(單純化療）為對照組研究結(jié)果顯示:治療組鱗癌+腺癌的患者為 33例,未轉(zhuǎn)移(M0）為 25例 ,轉(zhuǎn)移 (M）為 8例;鱗癌為 15例 ,M012例,M為 3例;腺癌為18例 ,經(jīng) M0為 13例,M為 5例;對照組鱗癌+腺癌的患者為33例 ,未轉(zhuǎn)移 (M0）為 16例 ,轉(zhuǎn)移 (M）為 17例 ;鱗癌為 18例 ,M012例 ,M為 6例;腺癌為 15例 ,經(jīng) M0為 4例,M為 1例;經(jīng)X2檢驗治療組鱗癌+腺癌和腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對照組(P＜0.05）,鱗癌兩者之間無差異 (P＞0.05）[8]。徐蔚杰等采用益氣養(yǎng)陰方(黃芪、北沙參、天冬、麥冬、白術(shù) ）+NP方案為治療組,NP為對照組。結(jié)果表明:治療組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 3例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1例;對照組發(fā)生 5處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 3例,兩組統(tǒng)計學(xué)有顯著的差異(P＜0.05）[13]。張悅紅等采用益氣養(yǎng)陰解毒法輔助化療(MVP方案）的結(jié)果表明治療組的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率為 18.7%明顯低于對照組 34.4%(P＜0.05）[22]。

3 益氣養(yǎng)陰法輔助化療治療中晚期肺癌的臨床機(jī)理研究

3.1 提高免疫能力 現(xiàn)在醫(yī)學(xué)認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與人體的免疫能力降低密切相關(guān),與中醫(yī)的“邪氣所湊,其氣必虛”不謀而合 ,其中體細(xì)胞亞群 (CD3、CD4、CD8）和 NK細(xì)胞機(jī)體細(xì)胞免疫的調(diào)控和抗腫瘤免疫中起主導(dǎo)作用,可反映患者的細(xì)胞免疫水平[23]。孫慧莉等把 60例原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為中藥組、化療組、中藥組+化療組 3組,中藥組為黃芪、北沙參、天冬、麥冬、白術(shù)為主,化療組為 NP方案,結(jié)果為:中藥組和中藥組+化療組 T細(xì)胞總數(shù)(CD3）、輔助性 T細(xì)胞(CD4、CD4/CD8）的比值明顯提高 (P＜0.01）,抑制性 T細(xì)胞(CD8）明顯下降(P＜0.01和(P＜0.05）,NK細(xì)胞增殖 (P＜0.05）,化療組 CD3、CD4下降。說明中藥輔助化療能保護(hù)患者的免疫功能[13]。劉苓霜等研究除與孫慧莉等研究 NK細(xì)胞群沒有外,其余結(jié)果與之相同[12]。劉嘉湘等研究結(jié)果顯示中藥和中藥+化療能明顯提高 L-2的水平的,下調(diào) sL-2R的水平,兩者間無明顯差異(P＞ 0.05）,明顯優(yōu)于化療組(P＜0.05）[9]。

3.2 抑制新生血管 益氣養(yǎng)陰法治療肺癌取得顯著療效,通過調(diào)和陰陽、疏通經(jīng)絡(luò)、內(nèi)調(diào)臟腑而發(fā)揮作用的,其預(yù)防肺癌增殖和復(fù)發(fā)的機(jī)制可能與抑制新生血管有關(guān)。Stanley等研究表明靈芝能抑制膀胱癌細(xì)胞分泌 VEGF和轉(zhuǎn)化生長因子b(TGF-b）以抑制血管生成[24]。近些年來這兩種因子在抑制肺癌新生血管方面研究頗多。田靜等采用前瞻性隨機(jī)對照研究的方法,將 58例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者分為治療組(益氣養(yǎng)陰+化療）和對照組 (單純化療）,發(fā)現(xiàn)治療組的能顯著抑制血清VEGF和 TGF的進(jìn)一步提高,從而對肺癌的再轉(zhuǎn)移起到一定的抑制作用[25]。曹海清等把 58例非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為治療組(益氣養(yǎng)陰+化療）30例和對照組 (化療 ）28例。結(jié)果顯示:治療組治療前 VEGF為(158.07±75.82）ug/L,治療后為(110.00±41.71）ug/L.治療前后有顯著的差異 (P＜0.01）;對照組治療前為(170.19±109.21）ug/L,治療后為(137.46±58.58）ug/L,治療前后比較無顯著的差異(P＞0.05）。治療后兩組VEGF比較有顯著性差異(P＜0.05）[26]。劉嘉湘等和徐蔚杰等、田靜等與曹海清等研究結(jié)果表明益氣養(yǎng)陰法輔助化療能抑制血清 VEGF[9、13、22]。田靜等把 58例肺癌患者隨機(jī)分為治療組(中藥+化療）31例和對照組 (單純化療）27例對 CD62p進(jìn)行研究顯示:治療前兩組無統(tǒng)計學(xué)意義,治療組治療前后有統(tǒng)計學(xué)意義;對照組治療前后無明顯的差異,但是兩組治療后有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05）.表明益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合化療可以抑制CD62p的水平的進(jìn)一步提高,從而進(jìn)一步抑制肺癌的轉(zhuǎn)移[27]。

3.3 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 據(jù)現(xiàn)代研究惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生不僅是增值和分化異常的疾病,而且也是凋亡的疾病[28]。sFas的高表達(dá)能夠抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[29]。梁芳等 43例晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為治療組(益氣養(yǎng)陰解毒方+NP方案）21例和對照組 (單純 NP方案）22例 ,治療組血清的sFas明顯下降,治療組 sFas由治療前(6232.62±1847.87）ng/L降為(4681.00±2189.38）ng/L,治療前后有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.466,P＜0.05）;對照組 sFas由治療前 (5373.59± 2077.69）ng/L上升為 (6066.18±3233.08）ng/L,治療前后有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05）。說明益氣養(yǎng)陰解毒方輔助化療抗腫瘤的效應(yīng)可能和抑制細(xì)胞的凋亡有關(guān)[30]。

3.4 對細(xì)胞因子的作用 益氣養(yǎng)陰法能夠多方面抑制腫瘤,其機(jī)制很復(fù)雜?，F(xiàn)代較多涉入細(xì)胞因子的研究。如腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)的識別和殺傷,其中可通過腫瘤逃逸相關(guān)因子(如 CD25+ CD4+Tr、 TGF-b1、IL-10、 VEGF與 Scd44V6）逃逸機(jī)體免疫監(jiān)視作用[31～33]。黃云勝等采用(益氣養(yǎng)陰中藥+ NP方案）治療組 30例和 (單獨化療）對照組 30例進(jìn)行研究:外周血治療組與對照組相比 CD25+ CD4+ Tr、TGF-b1、IL-10、sCD44V6、Sil-2R水平降低,CD8+CD28+ Tc水平升高。結(jié)論為益氣養(yǎng)陰法扶正化療可以干預(yù)肺癌免疫逃逸[10]。劉嘉湘等、田靜等和曹海清等研究結(jié)果表明:益氣養(yǎng)陰法輔助化療與單獨化療組相比顯著降低非小細(xì)胞肺癌血清 VEGF水平[4、22、25]。

4 展 望近年來西醫(yī)方面在治療中晚期肺癌方面取得了很大的進(jìn)展,化療仍是其主要手段,但是由于肺癌患者不能難受其強(qiáng)大的毒副作用而不得不中止治療。中醫(yī)藥以“整體觀”和“辨證論治”為主要特色,在輔助化療方面治療肺癌發(fā)揮了很大的作用。盡管肺癌的臨床證型目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),但是據(jù)大量的臨床研究分析,氣陰兩虛是其主要的證型。而且臨床研究分析益氣養(yǎng)陰法扶正化療治療肺癌能夠提高患者的生存率,延長患者的生存周期,提高患者的生存質(zhì)量和免疫能力以及調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡,抑制血管的生成和調(diào)節(jié)其生長因子。但是目前存在以下幾個問題:①肺癌患者的臨床證型不統(tǒng)一,這樣不便于推廣。②臨床研究中主觀性、重復(fù)性較差,未能按照隨機(jī)、對照、雙盲法及大樣本、多中心的原則進(jìn)行。③研究對象以單體居多,復(fù)方較少,違背中醫(yī)“整體觀”思想。④防治肺癌轉(zhuǎn)移的臨床研究及其機(jī)理較多,但是目前基本沒有預(yù)防轉(zhuǎn)移方面的中藥上市。綜上所述,益氣養(yǎng)陰法輔助化療具有確切的療效,但是在臨床上還需要進(jìn)行深入的研究,為其在治療肺癌臨床上廣泛應(yīng)用和基礎(chǔ)研提供充足的依據(jù)和堅實的基礎(chǔ)。

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肺癌 /中醫(yī)藥療法 補(bǔ)益劑 /治療應(yīng)用 @文獻(xiàn)研究

R734

A

1000-7369(2011）01-0120-04

(收稿 2010-10-12;修回 2010-11-19）

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