陸乾人 周慶華 顧翔華 鮑玉芳 王煜瑩 審校 朱衛(wèi)紅 王曉軍 王 林 房瀅熙 厲 娜

上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院中醫(yī)科(上海 201200)

細(xì)胞凋亡是生命科學(xué)研究的熱點(diǎn),是中醫(yī)中藥領(lǐng)域研究的重要課題。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是中醫(yī)藥抗腫瘤的分子機(jī)制之一。中醫(yī)藥在現(xiàn)代腫瘤治療中具有一定的優(yōu)勢(shì)和特色。探析中醫(yī)調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的治法與方藥研究,對(duì)于腫瘤防治臨床應(yīng)用具有重要的價(jià)值。

1 腫瘤的形成是細(xì)胞凋亡內(nèi)控機(jī)制被打破所造成的

腫瘤是一種基因病。至今已分離出了一百多種癌基因。癌基因在基因水平的突變導(dǎo)致其功能異?；罨?從而促使細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)和增殖,致使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變。許多人類惡性腫瘤是其細(xì)胞的死亡過(guò)程嚴(yán)重受阻,而使腫瘤細(xì)胞在數(shù)量上無(wú)限制惡性增生的結(jié)果。因此,腫瘤的發(fā)生不僅與腫瘤細(xì)胞的增殖有關(guān),而且與腫瘤細(xì)胞死亡受抑制密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡(apoptosis)是個(gè)體生物自身固有的內(nèi)在生理性機(jī)制,是一種由基因調(diào)控的自主性死亡,是按一定的機(jī)制和程序進(jìn)行自我消亡——“細(xì)胞自殺”,這對(duì)于細(xì)胞增殖、分化、死亡的動(dòng)態(tài)平衡維持著多細(xì)胞生物的自身穩(wěn)態(tài),無(wú)疑是至關(guān)重要的。細(xì)胞中癌基因與抑癌基因原本是對(duì)調(diào)控正常細(xì)胞增殖、分化而起到不可或缺的正、負(fù)陰陽(yáng)調(diào)節(jié)作用。當(dāng)癌基因受到物理、化學(xué)或病毒等生物因素的作用被“活化”而失控時(shí),才會(huì)導(dǎo)致正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化;當(dāng)抑癌基因如發(fā)生堿基突變、丟失、染色體分離或重組,造成功能喪失或異常時(shí),也會(huì)引起細(xì)胞增殖、分化失控,形成腫瘤。因此,腫瘤的形成是固有的細(xì)胞凋亡內(nèi)控機(jī)制被打破所造成的。

2 腫瘤細(xì)胞凋亡失控所造成的重要病理學(xué)基礎(chǔ)病變

細(xì)胞增殖和凋亡的平衡維持著機(jī)體自身結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和整個(gè)功能活動(dòng)的協(xié)調(diào),一旦增殖與凋亡平衡紊亂則出現(xiàn)偏盛偏衰病證。當(dāng)細(xì)胞凋亡受抑,如凋亡抑制基因 bcl-2高表達(dá)、凋亡誘導(dǎo)基因 P53失活等,原本在正常鑒控下應(yīng)被機(jī)體加以清除的惡變細(xì)胞在體內(nèi)不協(xié)調(diào)增殖,從而發(fā)生腫瘤?！端貑?wèn)?六節(jié)藏象論》:“變至則病,所勝則微,所不勝則甚”。如果細(xì)胞增殖太過(guò)強(qiáng)盛,則變至凋亡為其所勝而減退、微弱。因此,機(jī)體細(xì)胞異常增殖(偏盛)為不正,不正為邪,伴生之病理產(chǎn)物濕、痰、瘀、毒凝聚結(jié)積為有余,邪有余為實(shí)、為標(biāo);而凋亡嚴(yán)重減退(偏衰)為正不足,正不足為虛、為本,故腫瘤形成的重要病理學(xué)基礎(chǔ)病變?yōu)楸咎摌?biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的中醫(yī)藥治則治法與方藥探析

人類惡性腫瘤形成的重要病理學(xué)基礎(chǔ)既是腫瘤細(xì)胞異常增殖(偏盛)、而凋亡嚴(yán)重減退(偏衰)所致的結(jié)果造成的,就細(xì)胞內(nèi)控調(diào)節(jié)機(jī)制而言,既須拮抗、抑制腫瘤細(xì)胞增殖,亦當(dāng)誘導(dǎo)、促使腫瘤細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,細(xì)胞表達(dá)的凋亡相關(guān)基因如 bcl-2、c-myc、P53等基因起到重要的調(diào)控作用。中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡,體現(xiàn)了虛實(shí)兼顧、標(biāo)本同治、平調(diào)氣血之中醫(yī)上海浦東新區(qū)黃樓社區(qū)醫(yī)療服務(wù)中心 (上海 2012000)療法的神髓,從而達(dá)到在細(xì)胞分子基因水平治愈腫瘤的目的。分述如下。

3.1 盛者奪之 《素問(wèn)?真至要大論篇》:“盛者奪之”,“寒熱溫涼,衰之以屬,隨其攸利,謹(jǐn)?shù)廊绶ā?。腫瘤細(xì)胞異常增殖而形成有形的癌瘤實(shí)體,乃為痰濕瘀毒聚結(jié)所致之癥積,應(yīng)首先辨別腫瘤患者之不同偏盛病證,采取或清、或?yàn)a、或祛、或散、或削等諸法,依據(jù)藥性寒、熱、溫、涼之屬性與功效作用,在細(xì)胞分子基因水平抑制腫瘤細(xì)胞異常增殖,“隨其攸利”而巧奪之[1]。

3.1.1 清熱解毒:腫瘤臨床表現(xiàn)為熱毒羈留盛實(shí),“實(shí)者瀉之”,陽(yáng)盛則熱,“熱者清之”,可用清熱解毒治法和方藥來(lái)化解。小檗科植物八角蓮根莖提取物鬼臼叉甙(又名足葉乙甙)對(duì)多種瘤細(xì)胞株有明顯的細(xì)胞毒作用。如在鬼臼叉甙的誘導(dǎo)下,人早幼粒白血病 HL-60細(xì)胞早期表現(xiàn)為 DN A降解,bcl-2基因表達(dá)下調(diào)在 HL-60細(xì)胞凋亡中起一定作用?？鄥⒏峒兊目鄥A有效抑制 HepG2肝癌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)其分化、凋亡,與上調(diào) G1細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)因子的表達(dá),下調(diào) G1期正調(diào)節(jié)因子 cyclinD1表達(dá)有關(guān)[4]。

3.1.2 化痰散結(jié):腫瘤細(xì)胞結(jié)聚,瘤體癥積堅(jiān)硬,“結(jié)者散之”,“堅(jiān)者削之”,可用化痰散結(jié)的治法與方藥來(lái)削解。有研究消腫散結(jié)劑對(duì)人類肺癌細(xì)胞株(SMM C7721)、前列腺癌細(xì)胞株(LN Cap、PC-3)、乳腺癌細(xì)胞株 (MCF-7、T47-D)、黑素癌細(xì)胞株(MOCT-4)、淋巴細(xì)胞(U937)具有顯著抑制增殖,誘導(dǎo)凋亡和協(xié)同放療的作用。中藥化痰散結(jié)方誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞(SPC-A-1)凋亡,經(jīng)含藥兔血清作用,由貼壁生長(zhǎng)而逐漸脫落,外形變圓,體積縮小,折光性增強(qiáng),細(xì)胞核破碎、裂解為大小不等的凋亡小體[5]。

3.1.3 溫陽(yáng)散結(jié):腫瘤臨床表現(xiàn)為寒痰凝結(jié)之癥積,“客者除之”、“寒者溫之”,可采用溫陽(yáng)散結(jié)的治法方藥來(lái)消除。如溫陽(yáng)散結(jié)中藥誘導(dǎo) BEL-7402細(xì)胞可見(jiàn)細(xì)胞凋亡呈形態(tài)學(xué)特征性改變,在非凋亡二倍體峰(G1)之前出現(xiàn)典型的 Ap凋亡峰,標(biāo)明溫陽(yáng)散結(jié)中藥可能是誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一[6]。

3.1.4 活血化瘀:腫瘤臨床表現(xiàn)為瘀血留滯結(jié)聚之癥積,“留者攻之”,可用活血化瘀的治法與方藥來(lái)攻癥逐積。如唇形科植物丹參含有的丹參酮 IIA能誘導(dǎo) HL-60細(xì)胞凋亡,bcl-2基因的表達(dá)顯著降低,而 P53基因的表達(dá)增強(qiáng)[7];經(jīng)丹參酮 IIA處理的人肺癌 SPC-A-1細(xì)胞,其促凋亡基因 P53、bax、Fas表達(dá)水平顯著升高,而凋亡抑制基因 bcl-2表達(dá)水平則顯著降低[8]。從姜黃中提取的酚性色素姜黃素(curcumin)可誘導(dǎo)急性髓性白血病HL-60細(xì)胞凋亡,其中 bcl-2基因家族成員 Bax、Bak、Mcl-1蛋白參與了姜黃素誘導(dǎo) HL-60細(xì)胞凋亡的調(diào)控過(guò)程[9]。中藥莪術(shù)的揮發(fā)油提取物攬香烯(elemene)可誘導(dǎo) bcl-2蛋白下調(diào)引起人肝癌 7402細(xì)胞、宮頸癌 Hela細(xì)胞凋亡[10]。β-攬香烯對(duì)小鼠肝癌HcaF細(xì)胞內(nèi)游離 Ca2+水平先升后降,其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡可能是鈣依賴性的[11]。莪術(shù)醇能影響核酸的合成,抑制人胃酸 SGC-7901細(xì)胞增殖,使 S和 G2/M期腫瘤細(xì)胞比例減少,G0/G1期腫瘤細(xì)胞比例增加,其中 100ug/mL濃度的莪術(shù)醇誘導(dǎo)凋亡作用最強(qiáng)[12]。

3.1.5 軟堅(jiān)散結(jié):腫瘤細(xì)胞聚積堅(jiān)硬,“堅(jiān)者削之”,“硬者軟之”,可用軟堅(jiān)散結(jié)的治法與方藥使瘤體逐漸化消除。栝樓中提取的天花粉蛋白(trichosanthin,TCS)可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞 M KN-45細(xì)胞凋亡,凋亡相關(guān)基因野生型 P53蛋白表達(dá)增加。八角蓮根莖提取物鬼臼毒素的半合成衍生物鬼臼乙叉甙,能抑制人結(jié)腸癌(HIC/S)細(xì)胞增殖和誘導(dǎo) HIC/S細(xì)胞凋亡,其作用機(jī)理可能與增高細(xì)胞內(nèi) Rb蛋白表達(dá)的水平有關(guān)[12]。有研究復(fù)方中藥軟堅(jiān)消腫液可誘導(dǎo) S180腫瘤細(xì)胞和人胃癌細(xì)胞凋亡,呈現(xiàn)典型凋亡特征,Narthern雜交顯示癌基因 bcl-2表達(dá)下調(diào),c-myc和 P53表達(dá)增強(qiáng)[13]。從無(wú)蹼壁虎(天龍、守宮)中提取的有效成分對(duì)人肝癌HepG2腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用,且呈與時(shí)間和劑量相關(guān)性,通過(guò)誘導(dǎo) HepG2細(xì)胞凋亡而發(fā)揮其抗腫瘤作用[14]。

3.1.6 以毒攻毒:腫瘤毒素留滯積聚,癌毒作祟,可用“以毒攻毒”的治法和方藥化解消除癌毒。中藥含砷(主要為三氧化二砷,AS2O3)制劑在治療惡性腫瘤方面具有顯著療效,能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株 MGC-803、人宮頸癌 HEC16/3細(xì)胞、結(jié)腸癌 Lovo和LS-174細(xì)胞及肝癌細(xì)胞株 BEL-7402、BEL-7404、SMMC-7721等多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞凋亡[15]。 AS2O3能有效誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞株 NB4、HL-60、K562細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo) NB4細(xì)胞凋亡的機(jī)制是下調(diào) bcl-2基因的表達(dá),還能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株 M KN-45、SGC-7901和體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞凋亡[16]。輕粉 (HgCl2)能誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡,可使 G0/G1增高,激活 P53基因可能是誘導(dǎo)凋亡機(jī)制之一,能顯著抑制 K562細(xì)胞增殖[17]。蟾蜍靈對(duì)胃癌 M GC-803細(xì)胞具有很強(qiáng)的抑制作用,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在 G1/G0期,細(xì)胞凋亡率隨藥物濃度和作用時(shí)間的增加而增高[18]。其對(duì)肝癌 SMM C7721細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,通過(guò)上調(diào)細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因P21waf1/cipl表達(dá),下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)蛋白表達(dá),誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[19]。去甲斑蝥素處理體外人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7后,凋亡抑制基因 bcl-2表達(dá)降低,細(xì)胞凋亡百分比隨著藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增加[20]。蛇六谷的抗癌活性與其將大量腫瘤細(xì)胞阻滯在 S期,減少進(jìn)入 G2/M期的細(xì)胞數(shù)目,在 G1峰左側(cè)均出現(xiàn)亞二培體峰(凋亡峰),移植性癌組織出現(xiàn)明顯的凋亡特征性改變,干擾腫瘤細(xì)胞增值,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,凋亡率隨劑量增加而遞增[21]。

3.2 微者調(diào)之 《素問(wèn)?至真要大論篇》:“微者調(diào)之”。細(xì)胞凋亡嚴(yán)重減退,陰氣衰減虛弱,“衰者益之”,“虛則補(bǔ)之”?？绅B(yǎng)血滋陰、補(bǔ)益肝腎之陰氣;“善補(bǔ)陰者,當(dāng)于陽(yáng)中求之”,還可益氣養(yǎng)陰,扶助陰氣。腫瘤的形成,細(xì)胞凋亡減退亦為重要的病理學(xué)基礎(chǔ)原因之一。在細(xì)胞分子基因水平,補(bǔ)益陰氣、益氣養(yǎng)陰,逆轉(zhuǎn)凋亡嚴(yán)重減退,誘導(dǎo)、促使腫瘤細(xì)胞凋亡。

3.2.1 養(yǎng)血滋陰:地黃多糖(LRPS)在最適宜抗腫瘤有效劑量 20-40mg/Kg條件下,能使 Lewis肺癌組織內(nèi) P53基因的表達(dá)明顯增加而促使癌細(xì)胞凋亡,可能是其抗腫瘤作用的機(jī)制。從石斛分離的毛蘭素可阻滯人早幼細(xì)胞白血病 HL-60細(xì)胞于 G2/M期,并伴 bcl-2表達(dá)下調(diào),bas表達(dá)上調(diào),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[22]。阿膠具有補(bǔ)血止血、滋陰潤(rùn)燥之功效,并具有多種抗癌活性成分,阿膠含藥血清可促使肺癌細(xì)胞凋亡,并可使癌細(xì)胞分裂阻滯在 G0期,其抗癌活性作用主要是阻滯細(xì)胞分裂,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用[23]。

3.2.2 補(bǔ)益肝腎:槲寄生堿對(duì)人胰腺癌 PC-3細(xì)胞增殖有抑制作用,凋亡率明顯增加,bcl-2表達(dá)明顯降低,并呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系,其誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能下調(diào)凋亡相關(guān)蛋白 bcl-2的表達(dá)有關(guān)[24]。淫羊藿甙(ICA)在體外誘導(dǎo) HL-60細(xì)胞凋亡呈典型的凋亡形態(tài)學(xué)和生化特征,并具有時(shí)間和劑量依賴性,使 S期細(xì)胞減少和 G0/G1期細(xì)胞增多,下調(diào)相關(guān)基因 bcl-2和 c-myc基因 mRN A蛋白表達(dá)水平,可能是其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制。蓯蓉提取物可促進(jìn)腫瘤壞死因子(TN F)水平升高,具有抗腫瘤功效,通過(guò)啟動(dòng) TNF-α/TNFR1途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

3.2.3 益氣養(yǎng)陰:由黃芪、北沙參、天冬、女貞子為主藥的益氣養(yǎng)陰方能降低 LAX-83人肺癌細(xì)胞突變型 P53和 c-myc基因蛋白的表達(dá),從而抑制肺癌細(xì)胞增殖,降低凋亡抑制基因的表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。益氣養(yǎng)陰方誘導(dǎo) FL9611白血病細(xì)胞凋亡的重要途徑是上調(diào)白血病細(xì)胞 Caspase-3表達(dá)。由太子參、生黃芪、茯苓、炒白術(shù)、枸杞子、女貞子、山茱萸、半枝蓮、白花蛇舌草、七葉一枝花、莪術(shù)組成的益氣養(yǎng)陰解毒方含藥血清與 5-FU共同作用于肝癌 HepG2細(xì)胞 48h-72h后,細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯高于 5-FU組,說(shuō)明含藥血清可增強(qiáng) 5-FU對(duì) HepG2細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用。

3.3 其次平之 《素問(wèn)?至真要大論篇》:調(diào)氣之方,“其次平之”,“氣血正平,長(zhǎng)有天命”。腫瘤的形成與機(jī)體本身氣機(jī)紊亂、郁結(jié),氣運(yùn)阻滯等方面亦有一定程度的關(guān)聯(lián)。因此,權(quán)衡平調(diào),采用疏理肝氣,理氣健脾的治法方藥,使氣機(jī)暢通,血?dú)馄胶?陰平陽(yáng)秘,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞恢復(fù)陰陽(yáng)平衡之生理狀態(tài),從而達(dá)到在細(xì)胞分子水平治愈腫瘤的目的。

3.3.1 疏理肝氣:柴胡皂甙 d(SSd)可有效降低 HL-60細(xì)胞胸腺嘧啶摻入率,其效應(yīng)呈劑量和時(shí)間依賴關(guān)系,可明顯抑制HL-60細(xì)胞增殖,細(xì)胞 G0/G1期增加,S期細(xì)胞降低,呈明顯的G0/G1阻滯現(xiàn)象,并使糖皮質(zhì)激素受體 (GR)mRN A表達(dá)增加,SSd的抗癌活性可能與上調(diào) GRmRN A表達(dá)有關(guān)。小柴胡湯水溶液可特異性誘導(dǎo)肝癌 KIM-1細(xì)胞凋亡;在低濃度作用于荷瘤鼠 S180時(shí)瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象,高濃度時(shí)為壞死,其抑瘤作用機(jī)理包括凋亡和壞死。小柴胡湯誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用是特異的,且各藥效成分有協(xié)同效應(yīng)。

3.3.2 健脾理氣:四君子湯誘導(dǎo)移植性人腎癌細(xì)胞凋亡主要與健脾藥物有關(guān),可能是抗癌作用的機(jī)制之一。從薏苡仁中提取的抗癌新藥康萊特在多種癌組織中以阻滯腫瘤細(xì)胞核分裂的方式,使癌細(xì)胞停止在 G2/M期。薏苡仁酯對(duì)人宮頸癌 HeLa細(xì)胞通過(guò)阻滯細(xì)胞周期中 G2/M時(shí)相細(xì)胞,減少進(jìn)入 G0、G1時(shí)相細(xì)胞,導(dǎo)致其細(xì)胞分裂下降,減少有絲分裂,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。白術(shù)揮發(fā)油能明顯降低 S180肉瘤凋亡相關(guān)基因 bcl-2的表達(dá),并呈一定的劑量依賴性,促使瘤細(xì)胞凋亡,從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。由黨參、白術(shù)、茯苓、八月札等組成的健脾理氣藥血清,使細(xì)胞周期阻滯于 S期,并上調(diào) P53蛋白的表達(dá),抑制細(xì)胞端粒酶活性,誘導(dǎo)肝癌 SM MC7721細(xì)胞凋亡 ;并可誘導(dǎo) HAC肝癌細(xì)胞凋亡,上調(diào)腫瘤細(xì)胞 box基因蛋白表達(dá),可能是健脾理氣方抗癌機(jī)制之一。

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