謝 娜 張顏波 李美藝 牛敬忠 袁 慧 胡冬梅

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 泰安 271000；2.山東省慢性病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 泰安 271000)

偏頭痛是原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，表現(xiàn)為單純或雙側(cè)反復(fù)發(fā)作、搏動性中重度頭痛，發(fā)作前可有一過性視物模糊、閃光、偏盲、偏側(cè)肢體感覺及運動障礙、語言障礙等先兆癥狀，發(fā)作期常有惡心、嘔吐、畏光、怕聲等伴發(fā)癥。偏頭痛人群發(fā)病率超過10%，嚴(yán)重影響患者工作學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量[1]，目前尚難以徹底治愈，其治療目的為終止發(fā)作、緩解伴發(fā)癥和預(yù)防復(fù)發(fā)，現(xiàn)將各預(yù)防性和發(fā)作期用藥綜述如下。

1 發(fā)作期藥物治療

偏頭痛發(fā)作期治療效果以用藥2h后疼痛消失或疼痛程度由中重度減弱為輕度為最重要療效指標(biāo)。發(fā)作期藥物治療分為非特異性和特異性藥物。非特異性藥物包括非甾體類抗炎藥、鎮(zhèn)靜劑、阿片類藥物等。特異性藥物包括麥角胺和曲坦類藥物。

1.1非特異性藥物

1.1.1非甾體類抗炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs) 非甾體類抗炎藥通過抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COA),影響花生四烯酸(arachidonic acid, AA)代謝，阻礙前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase,PGs)的作用，減少前列腺素合成，起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱等作用，既可緩解頭痛癥狀，又對三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)性炎癥有抗炎作用[2]。經(jīng)過試驗研究和臨床實踐證明療效的非甾體抗炎藥有多種，據(jù)歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會聯(lián)盟(European Neurological Societies,EFNS)推薦口服NSAIDs包括已酰水楊酸(acetylsalicylic,ASA)l000 mg口服或1000 mg靜脈滴注、布洛芬(ibuprofen) 200～800 mg口服、雙氯芬(diciofenac)50～100 mg口服、安替比林(phenazone)1000 mg口服、安乃近(metamizol)1000 mg口服、托芬那酸(tolfenamic acid)200 mg口服、對乙酰氨基酚(paracetamol)l000口服或1000mg栓劑。阿司匹林泡騰片1000mg口服，可以取得與布洛芬400mg，舒馬曲坦50mg同樣的止痛效果[3]。非甾體類抗炎藥的副作用以胃腸道損傷最常見，包括腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉、消化道潰瘍、嚴(yán)重者出現(xiàn)穿孔或出血；血液系統(tǒng)的影響，血細胞減少或血小板計數(shù)減少；肝腎功能損害；過敏反應(yīng)；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。

1.1.2止吐藥 止吐藥可以促進鎮(zhèn)痛藥重吸收，治療偏頭痛惡心，嘔吐癥狀。甲氧氯普胺即胃復(fù)安(Metoclopramide)10～20 mg口服，20 mg栓劑，10 mg肌肉、靜脈或皮下注射，副反應(yīng)可出現(xiàn)運動障礙，孕婦和兒童禁用[1]。多潘立酮(domperidom)20～30 mg，口服，不良反應(yīng)較胃復(fù)安小，兒童可用。在偏頭痛急性發(fā)作治療中，聯(lián)用鎮(zhèn)痛藥、止吐藥和抗焦慮藥，已見成功報道。Griffith等在胃復(fù)安和鎮(zhèn)痛藥二氫嗎啡酮治療偏頭痛的回顧性隊列研究中，將200名患者分為二氫嗎啡酮組(51人)，胃復(fù)安組(94人)和其他藥物組(54人)，應(yīng)用VAS疼痛評分表，試驗結(jié)果分別是2.3,3.7和2.8。此研究肯定胃復(fù)安的止痛效果，而且排泄快，副作用輕微[5]。Friedman等對比抗精神藥丙氯拉嗪和胃復(fù)安治療偏頭痛的效果，兩組患者均應(yīng)用苯海拉明25mg靜脈注射后15分鐘，分別靜脈注射丙氯拉嗪10 mg和胃復(fù)安20 mg，結(jié)果證實兩者對急性偏頭痛療效確切，少部分患者出現(xiàn)副作用[6]。

1.1.3其他藥物 阿片類藥物，非偏頭痛治療一線用藥，歐美國家門診普遍應(yīng)用哌替啶治療偏頭痛。Friedman報道哌替啶治療偏頭痛隨機對照分析試驗中，強力麻醉鎮(zhèn)痛藥哌替啶的治療效果不及雙氫麥角胺,也不及止吐藥,與酮咯酸療效相當(dāng)。而且有明顯的副作用，如頭暈、靜坐不能、胃腸道癥狀等[4]。偏頭痛急性發(fā)作期聯(lián)用鎮(zhèn)痛藥、止吐藥和抗焦慮藥，已見成功報道，Griffith等在胃復(fù)安和鎮(zhèn)痛藥二氫嗎啡酮治療偏頭痛的回顧性隊列研究中，將200名患者分為二氫嗎啡酮組(51人)，胃復(fù)安組(94人)和其他藥物組(54人)。應(yīng)用VAS疼痛評分表，試驗結(jié)果分別是2.3,3.7和2.8。此研究認定胃復(fù)安的止痛效果，而且排泄快，副作用輕微[5]。Friedman等對比抗精神藥丙氯拉嗪和胃復(fù)安治療偏頭痛的效果，兩組患者均應(yīng)用苯海拉明25mg靜脈注射15min后，分別靜脈注射丙氯拉嗪10 mg和胃復(fù)安20 mg，結(jié)果證實兩者對急性偏頭痛療效確切，少部分患者出現(xiàn)副作用[6]。

1.2特異性藥物

1.2.1麥角堿類 麥角堿類是5-HT受體激動劑，主要激動5-HT1A受體，亦有直接縮血管作用。 酒石酸麥角胺(gotamine)0.25～0.5 mg皮下或肌肉注射。麥角胺咖啡因片(Tabellae Ergotamini etCaffeini Cafergot)：每片含酒石酸麥角胺1 mg、咖啡因100 mg，舌下含化，頭痛開始時即服2片，如需要30min后再服1～2片，1日不超過6片。與麥角胺酒石酸鹽相比，雙氫麥角胺(dihydroemg)具有有惡心、嘔吐發(fā)生少，頭痛復(fù)發(fā)率低，無反跳痛，能在偏頭痛發(fā)作的任何時期給藥(包括先兆期)，靜脈給藥可使血漿中藥物濃度迅速達峰，是快速抑制頭痛的最有效給藥方式，每日靜脈注射1mg對兒童重癥偏頭痛的治療效果較好[7]。甲磺酸雙氫麥角隱亭通過短暫地附著在動脈壁，與α-腎上腺素受體結(jié)合，選擇性擴張缺血區(qū)毛細血管，增加真毛細血管網(wǎng)血流量，改善器官微循環(huán)而不作用于心臟和大血管，故不影響血壓。陳巖將100例偏頭痛患者隨機分成實驗組(50例)和對照組(50例)，分別給予麥角隱亭咖啡因和養(yǎng)血清腦顆粒，12 天為一療程，結(jié)果麥角隱亭咖啡因治療偏頭痛的總有效率(86%)顯著優(yōu)于養(yǎng)血清腦顆粒(64%,P<0.05)[8]。 麥角堿對多巴胺，腎上腺素受體也有激活作用，副作用較大；其衍生物體內(nèi)蓄積過量會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌痛及周圍血管痙攣等副作用，故不適用偏癱型、眼肌麻痹型和基底型偏頭痛，禁用于嚴(yán)重心血管、肝、腎疾病者及孕婦。

1.2.2曲坦類 曲坦類藥物為選擇性5-HT1受體激動劑，抑制血管收縮和阻斷三叉神經(jīng)信號的傳遞，達到阻滯神經(jīng)敏感化的過程[3]。如舒馬曲坦(sumatrip- tan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)和 氟伐曲坦 (frovatriptan)。舒馬曲坦劑型有口服、皮下給藥、鼻腔給藥和直腸給藥4種劑型。成人25 mg、50 mg、100 mg口服和速釋片，30 min后頭痛開始緩解，4h后達到最佳療效；直腸栓劑25 mg；皮下注射6 mg(成人)，約10 min起效。癥狀復(fù)發(fā)可在24h內(nèi)重復(fù)注射6 mg。鼻部給藥20 mg，給藥方式起效快，副作用很少，可明顯改善患者生活質(zhì)量。Djupesland對117名成年偏頭痛患者，采取隨機、雙盲、安慰劑對照研究鼻吸入舒馬曲坦治療偏頭痛的療效：一組口服舒馬曲坦10 mg, 另外兩組分別在偏頭痛進展期鼻吸入舒馬曲坦和安慰劑20 mg，應(yīng)用口服或鼻吸入舒馬曲坦的患者2h癥狀消失率分別為54%和57%，對照組為25%(P<0.05)，2h癥狀減輕率分別為84%和80%，對照組為44%(P< 0.001)，且應(yīng)用舒馬曲坦的患者48h無復(fù)發(fā)[9]。

NSAIDs和曲馬坦類合劑成為有效治療偏頭痛且耐受性好的一種新藥[3]，舒馬曲坦85 mg和萘普生鈉500 mg聯(lián)合治療急性期偏頭的止痛及防復(fù)發(fā)療效確切，不良反應(yīng)延遲減輕，這與舒馬曲坦早期達到血漿峰濃度，萘普生晚期達到血漿濃度峰值有關(guān)[10]。月經(jīng)偏頭痛和痛經(jīng)患者服用合劑2h疼痛緩解率顯著高于對照組, 48h復(fù)發(fā)率低于對照組，且藥物耐受良好[11]。但也有研究證明非甾體抗炎藥和曲馬坦合用對惡心嘔吐沒有明顯緩解，兩者聯(lián)合應(yīng)用的有效性還需進一步證明[12]。Krymchantowski報道30%-40%偏頭痛患者單用曲馬坦類會復(fù)發(fā)，NSAIDs和曲馬坦類合劑能減少偏頭痛復(fù)發(fā)，加用地塞米松可以降低抗炎藥和曲馬坦類合劑的偏頭痛復(fù)發(fā)率[13]。

2 預(yù)防性用藥

美國頭痛協(xié)會的偏頭痛預(yù)防治療指征為：每月發(fā)作2次或以上，導(dǎo)致每月3天或以上失去活動能力；發(fā)作期治療有禁忌癥或治療失?。幻恐?次以上治療無效；特殊類型：偏癱性偏頭痛，偏頭痛伴持續(xù)先兆，偏頭痛性腦梗死。目前使用的預(yù)防藥物種類繁多，效果不一，用于預(yù)防性偏頭痛治療的藥物主要有β-受體阻滯劑、抗抑郁劑、鈣通道拮抗劑和抗驚厥劑。

2.1β-受體阻滯劑 該類藥物在預(yù)防性偏頭痛治療中有總效率達到60%-80%，其降低頭痛發(fā)作頻率在50%以上，尤其適用于伴有高血壓病、心絞痛、雷諾病、糖尿病患者，為預(yù)防偏頭痛一線藥[14]。普萘洛爾(propranolol)10-40mg，1日3次，對50%-70%病人有效，1/3病人的發(fā)作次數(shù)可減少50%以上。Domingues隨機雙盲對照試驗低劑量普萘洛爾和阿米替林聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[15]。美托洛爾(metoprolol)、噻嗎洛爾(timolol)和阿替洛爾(atenolol)均可降低對無或有先兆偏頭痛的發(fā)作頻率。β-受體阻滯劑副作用主要由胃腸道反應(yīng)、運動耐受性降低、嗜睡、疲乏、昏睡、睡眠障礙、抑郁、記憶障礙及幻覺，罕見體位性低血壓、嚴(yán)重心動過緩、陽萎等，逐漸增加劑量可減少不良反應(yīng)。

2.2抗抑郁劑 三環(huán)類抗抑郁劑(tricyclic antidepressive,TCA)與選擇性5-HT再攝取抑制劑，均能通過抑制高親和力的再攝取，增加去甲腎上腺素或5-HT的可利用度。阿米替林(nortriptyline)75～150mg/d，對偏頭痛伴有緊張性頭痛者有效。丙咪嗪、多塞平等也有預(yù)防偏頭痛作用。TCA的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，大多與其抗毒蕈堿作用有關(guān)，禁用于低血壓、心律失常、肝功能障礙等，青光眼、嚴(yán)重心臟病，前列腺肥大，尿儲留者及妊娠早期患者。

2.35-HT拮抗劑 苯噻啶(pizotifen,sandomigran)有抗組胺、抗膽堿能及抗緩激肽作用,0.5 mg～1 mg，每日1次，緩慢增加到每日3次。持續(xù)治療4～6月，80%病人頭痛改善或停止發(fā)作，對兒童偏頭痛的治療有效。副作用有嗜睡、頭暈、口干等[16]。美西麥角(methysergide)5-HT拮抗劑，主要對5-HT2受體有拮抗作用。需從小劑量0.5～1 mg/d開始服用，在一周內(nèi)逐漸增加到1-2 mg，每日2次。可引起惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡等副作用，長期服用可出現(xiàn)腹膜后組織、肺-胸膜纖維化，連續(xù)服用6個月必須停服1個月[17]。

2.4鈣離子拮抗劑 可以選擇性作用于腦血管，阻斷病理情況下鈣離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，抑制血管平滑肌收縮，解除腦動脈痙攣，增加腦血流量，提高腦組織對缺氧的耐受性。還能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和大腦皮層抑制性擴散的發(fā)展，改變神經(jīng)元興奮性[16]。尼莫地平(nimodipine)20～40 mg，口服，每日3次,療效已得到眾多研究試驗的證實。氟桂利嗪(flunarizine,西比靈) 5～10 mg口服，每日2次，經(jīng)雙盲安慰劑對照研究證實其預(yù)防偏頭痛效果確切，且對預(yù)防兒童偏頭痛有效[16]。該類藥物副作用小，可出現(xiàn)頭昏、頭脹、惡心、嘔吐、失眠或皮膚過敏等不適。

2.5抗癲癇藥 經(jīng)證實丙戊酸(sodium valproate)和托吡酯(topiramate,TPA)預(yù)防偏頭痛有效，與普萘洛爾，氟桂利嗪效果相當(dāng)，丙戊酸鈉600 mg口服，Keyvan對比丙戊酸鈉、普萘洛爾和三環(huán)類抗抑郁藥治療偏頭痛效果研究中，將126名患者隨機分組，應(yīng)用兩種藥后經(jīng)過大腦攝影圖顯示結(jié)果證明丙戊酸鈉療效優(yōu)于普萘洛爾和三環(huán)類抗抑郁藥組[18]。托吡酯25～100 mg口服，對偏頭痛有長期預(yù)防作用，與其他藥物沒有相互作用，托吡酯控釋制劑預(yù)防偏頭痛劑量應(yīng)由低到高逐漸增加[19]。Naegel用托吡酯對182名患者治療3周研究，50 mg/d對50%患者有效，50%的患者需要100 mg/d才有效，建議由低劑量逐漸到高劑量以提高患者的耐受性[20]。加巴噴丁為γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，通過增加腦內(nèi)GABA復(fù)合物含量，拮抗的NMDA受體作用抑制鈣離子內(nèi)流的機制發(fā)揮抗癲癇、抗神經(jīng)性疼痛作用[21]。葛林通等通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁能有效降低偏頭痛的發(fā)作次數(shù)、疼痛程度及疼痛持續(xù)時間，而不良反應(yīng)輕微，安生性較高[22]。

3 新型藥物

近年來，國內(nèi)外不斷開發(fā)研究治療偏頭痛的新藥。

3.1肉毒毒素(Botulinum Toxin Type A ,BTX) 據(jù)國外醫(yī)藥研究，在病人顏面部肌肉、頸肌肉和肩部肌肉注射極微量的精制肉毒毒素A，可以治療頑固性偏頭痛。Freitag報道A型肉毒桿菌毒素治療慢性偏頭痛隨機雙盲的臨床試驗,將86名患者隨機分為治療組和安慰劑組。持續(xù)4個月應(yīng)用A型肉毒桿菌毒素藥物后研究結(jié)果證明肉毒桿菌毒素A療效顯著優(yōu)于安慰劑的試驗組，偏頭痛發(fā)作明顯次數(shù)減少，且具有良好的耐受性[23]。另有報道稱A型肉毒桿菌毒素能有效治療青少年頑固性偏頭痛和慢性每日頭痛。其副作用主要有眼瞼下垂、視力模糊、頸部水腫、注射部位疼痛等[24]。

3.2降鈣素基因相關(guān)肽受體阻斷劑 Telcagepant是一種治療偏頭痛的新藥，屬于降鈣素基因相關(guān)肽受體阻斷劑(calcitonin gene-related peptide CGRP)，此藥通過阻斷三叉神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的降鈣素基因相關(guān)肽受體，緩解疼痛。Hewitt 等研究發(fā)現(xiàn)Telcagepant 280 mg與布洛芬400 mg或?qū)σ阴０被?000 mg聯(lián)合應(yīng)用及Telcagepant 280 mg單用相比，聯(lián)合應(yīng)用較單用的2h頭痛緩解率較高，但無統(tǒng)計學(xué)差異，以上三組均較安慰劑組有顯著提高，說明Telcagepant 280 mg單用即能在2h內(nèi)有效緩解頭痛，它與布洛芬400 mg或?qū)σ阴０被?000 mg聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生更好的陣痛效果。Telcagepant不會引起像曲坦類藥物常見的血管收縮不良反應(yīng)。在一項研究中應(yīng)用telcagepant300 mg與佐米曲坦5mg效果相當(dāng)，但副作用明顯減少，耐受性好[25-27]。

3.3款冬根提取物(蜂斗菜烯堿) 為新型偏頭痛治療藥物，幾乎無肝毒副作用的藥物，治療偏頭痛推薦劑量75mg，療效確切[28]。

偏頭痛臨床治療目的為終止頭痛發(fā)展，緩解伴發(fā)癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)，對預(yù)防危險因素、避免理化刺激后，頭痛發(fā)作仍使患者近3個月喪失工作、家務(wù)、學(xué)習(xí)或娛樂等能力超過50%，或大于10d時，應(yīng)接受藥物治療。偏頭痛治療藥物的選擇可根據(jù)歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會聯(lián)盟(European Neurological Societies，EFNS)的推薦：口服非甾體消炎藥和曲坦類藥物用于偏頭痛發(fā)作的急性期治療。在口服非甾體消炎藥和曲坦類藥物之前，推薦口服甲氧氯普胺或多潘立酮。在極重度偏頭痛發(fā)作時，首選靜脈注射乙酸水楊酸或皮下注射舒馬曲坦。偏頭痛持續(xù)狀態(tài)可用類固醇治療，雖然并非總是有效果,也可用二氫麥角胺治療。β-受體阻滯劑(普萘洛爾和美托洛爾)、氟桂利嗪、丙戊酸和托吡酯可作為偏頭痛預(yù)防性治療的首選用藥，其次可選用阿米替林、萘普生、蜂斗菜烯堿和比索洛爾[4]。目前偏頭痛治療藥物種類較多，各種藥物的適應(yīng)癥和副作用不盡相同，臨床治療中應(yīng)據(jù)藥物特點、頭痛程度及患者個體差異給予個體化治療，達到治療偏頭痛的預(yù)期目標(biāo)。隨著藥理學(xué)研究的發(fā)展，必將出現(xiàn)更多的新型抗偏頭痛藥物，為偏頭痛臨床治療提供更大選擇空間。

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