馬中林

(沈陽(yáng)市沈河區(qū)馬中林醫(yī)療美容診所，遼寧 沈陽(yáng) 110001)

瘢痕疙瘩是一種皮膚結(jié)締組織增生性疾病，臨床表現(xiàn)為腫塊隆起于皮膚表面，堅(jiān)硬;病變超過(guò)原始損傷邊緣，向邊緣正常組織浸潤(rùn);并持續(xù)性增長(zhǎng)，呈瘤樣增生，造成功能障礙，長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)無(wú)自愈傾向，不能自行消退;單純手術(shù)后極易復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)范圍可超過(guò)原瘢痕范圍。發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，治療困難。本文對(duì)瘢痕疙瘩形成機(jī)理及藥物治療的研究進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 流行病學(xué)和遺傳學(xué) 流行病學(xué)調(diào)查表明有色人種如黑人和黃種人瘢痕疙瘩、增生性瘢痕的發(fā)病率明顯高于白種人，其發(fā)病率分別為1/5和1/15［1］。但所有種族 (包括黑色人種)的白化病患者未見(jiàn)有瘢痕疙瘩的報(bào)道。

Marmeros等［2］收集了14個(gè)瘢痕疙瘩家系96例患者 (男36例，女60例)，其中7個(gè)家系3代患病，5個(gè)家系4代患病，2個(gè)家系5代患病。Saed等［3］應(yīng)用單鏈構(gòu)象多態(tài)性和DNA測(cè)序技術(shù)對(duì)p53基因的突變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)p53基因的突變使成纖維細(xì)胞過(guò)度增生，細(xì)胞凋亡減少，形成瘢痕疙瘩，瘢痕疙瘩在不同人群的發(fā)病率、表現(xiàn)形式和治療反應(yīng)性的不同提示多基因參與該病的形成。

1.2 免疫學(xué)機(jī)制 最近幾年，對(duì)瘢痕疙瘩的形成有一種新的概念，認(rèn)為是包括免疫球蛋白在內(nèi)的特殊免疫反應(yīng)。

許多研究結(jié)果已表明瘢痕疙瘩具有某些免疫學(xué)特性：T淋巴細(xì)胞再循環(huán)池總數(shù)增高;二硝基氯苯和舊結(jié)核菌素誘發(fā)的皮膚遲發(fā)型超敏試驗(yàn)陽(yáng)性;瘢痕疙瘩組織內(nèi)有免疫細(xì)胞如漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。瘢痕組織中存在著大量的淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及免疫球蛋白，進(jìn)一步表明瘢痕過(guò)度增殖與免疫有密切關(guān)系［4］。瘢痕疙瘩組織中還可見(jiàn)到大量浸潤(rùn)的白細(xì)胞，組織中α趨化因子的含量增加，樹突狀細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體增加，產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，也進(jìn)一步證實(shí)了免疫機(jī)制參與瘢痕疙瘩的形成與發(fā)展。

Mukherjee等［5］認(rèn)為，瘢痕疙瘩患者其細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有高敏感性。瘢痕疙瘩生長(zhǎng)的特點(diǎn)是初期較慢，隨后生長(zhǎng)迅速，Placik等［6］認(rèn)為這與局部的免疫反應(yīng)有關(guān)。但也有學(xué)者認(rèn)為［7］，雖然免疫在瘢痕形成過(guò)程中起重要作用，但主要是朗罕細(xì)胞和白細(xì)胞介素4(IL－4)與瘢痕形成密切相關(guān)，肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以及γ干擾素的影響不大。

1.3 生物化學(xué)因素 在研究膠原合成時(shí)Cohen等［8］發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩組織中的脯氨酸羥化酶活性較增生性瘢痕明顯增高，是正常皮膚的20倍。脯氨酸羥化酶是膠原合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，它的活性與膠原的合成率密切相關(guān)。Cohen等［8］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩、增生性瘢痕和正常瘢痕中，膠原酶的活性較正常皮膚高，從而說(shuō)明膠原的合成與降解之間的失平衡，不是因?yàn)榻到鉁p少，而是由于合成代謝不成比例地增加［9］。

1.4 細(xì)胞因子改變 細(xì)胞因子作為細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM)間一種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物，在病理性瘢痕形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (transforming growth factor，TGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子 (platelet derived growth factor，PDGF)、腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor，TNF)、表皮生長(zhǎng)因子 (epidermal growth factor，EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (fibroblastic growth factor，F(xiàn)GF)、和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin－like growth factor，IGF－1) 等顯得更為活躍。

1.4.1 TGF－β TGF－β是目前已知與病理性瘢痕關(guān)系最密切的細(xì)胞因子，其作用機(jī)制是：TGF－β與細(xì)胞表面的特異受體結(jié)合后，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，從而激活細(xì)胞核內(nèi)的I型前膠原基因5'端特異的啟動(dòng)子啟動(dòng)基因的表達(dá)［10］。TGF－β是一種強(qiáng)促細(xì)胞分裂劑，其主要功能是刺激成纖維細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的合成及沉積;抑制膠原蛋白分解，同時(shí)還能刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性TGF－β，起到正反饋刺激作用。TGF－β 包括 TGF－β1、TGF－β2和 TGF－β3三個(gè)亞型，其中 TGF－β1和 TGF－β2生物活性相同，是促進(jìn)ECM過(guò)度密集的最密切的正性調(diào)控因子之一，參與瘢痕形成;TGF－β3則具有抗纖維化作用。瘢痕疙瘩中，成纖維細(xì)胞 (fibroblast，F(xiàn)B) 的 TGF－β1和 TGF－β2水平明顯增高，而 TGF－β3無(wú)變化。王齊等［11］研究發(fā)現(xiàn) periostin在瘢痕疙瘩的表達(dá)高于正常皮膚，TGF－β1在瘢痕疙瘩的表達(dá)高于增生性瘢痕和正常皮膚，periostin和TGF－β1的表達(dá)呈正相關(guān)。在 FB中，TGF－β刺激ECM蛋白合成與沉積，抑制膠原酶的產(chǎn)生，增加膠原酶抑制劑含金屬蛋白酶 (TIMP I、II)、α2巨球蛋白的組織抑制劑的產(chǎn)生。TGF－β不但能拮抗某些細(xì)胞因子的絲裂作用，還是FB和單核細(xì)胞的有效趨化劑［12］。

1.4.2 TNF－α 在真皮纖維化中，TNF－α有明顯促分解代謝作用，通過(guò)直接抑制纖維連結(jié)蛋白的產(chǎn)生和促進(jìn)FB產(chǎn)生膠原蛋白酶，增強(qiáng)蛋白多糖酶活性而發(fā)生作用。TNF－α在增生性瘢痕中的表達(dá)明顯少于正常瘢痕組織，TNF－α抑制FB膠原蛋白基因的轉(zhuǎn)錄和合成，同時(shí)可引起膠原酶基因轉(zhuǎn)錄的顯著增加。TNF－α在創(chuàng)面愈合中起重要作用，異常的增殖性愈合可能與TNF－α表達(dá)水平降低有關(guān)。

1.4.3 PDGF PDGF是單核細(xì)胞和FB的黏附趨化劑，通過(guò)對(duì)FB促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù)，對(duì)膠原合成、分解也有調(diào)節(jié)作用。多數(shù)研究認(rèn)為，瘢痕疙瘩FB對(duì)PDGF的化學(xué)趨化和促有絲分裂較普通瘢痕明顯提高，可能與細(xì)胞表面PDGF受體水平明顯增高有關(guān)。Lee等［13］的研究結(jié)果則表明，兩者PDGF－α受體mRNA表達(dá)均升高，且二者表達(dá)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4.4 FGF FGF已發(fā)現(xiàn)有9個(gè)成員，其中bFGF(堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、aFGF(酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、KGF(角朊細(xì)胞生長(zhǎng)因子)研究得比較清楚。FGF的主要生物作用有：(1)是培養(yǎng)細(xì)胞的有力剌激劑，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等的DNA合成，促細(xì)胞分裂;(2)促毛細(xì)血管新生;(3)是成纖維細(xì)胞的趨化劑和生長(zhǎng)剌激劑。其綜合效應(yīng)是能促進(jìn)傷口愈合，也有一定的促瘢痕增生作用。

1.4.5 IGF－Ⅰ IGF受體分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型受體與胰島素受體同源，具有酪氨酸激酶活性，介導(dǎo)IGF－Ⅰ、Ⅱ和胰島素的有絲分裂功能。Ⅱ型受體則與胰島素受體不同，無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。IGF－Ⅰ具有降低膠原酶和膠原酶mRNA表達(dá)、增加膠原蛋白mRNA表達(dá)和促進(jìn)膠原蛋白合成的功能，并能使瘢痕組織中ECM膠原蛋白過(guò)度沉積。Valentinis等［14］研究發(fā)現(xiàn)，IGF－Ⅰ受體在瘢痕疙瘩FB中的過(guò)表達(dá)與抗凋亡有關(guān)，因而使瘢痕疙瘩FB獲得持久增殖和產(chǎn)生ECM的能力。

1.5 FB異常 瘢痕疙瘩中FB的ECM存在著明顯的合成增加和降解不足。ECM過(guò)度沉積可改變其內(nèi)環(huán)境，不僅影響眾多細(xì)胞因子的活性，還能直接影響FB的代謝，導(dǎo)致FB活性增加［15］。膠原是ECM的主要成分，正常情況下，至少有轉(zhuǎn)錄前和轉(zhuǎn)錄后兩種調(diào)節(jié)機(jī)制;而瘢痕疙瘩只有轉(zhuǎn)錄后機(jī)制能減少Ⅰ型前膠原mRNA的表達(dá)，過(guò)度沉積的膠原不僅與膠原合成旺盛有關(guān)，還與膠原降解減少有關(guān)。與正常皮膚相比，瘢痕疙瘩中FB的膠原酶活性及mRNA水平均明顯降低。正常皮膚FB呈典型的“指紋狀”生長(zhǎng)，平行排列，極性明顯;而增生性瘢痕、瘢痕疙瘩中FB異常增殖，排列紊亂，極性消失，有明顯的交叉重疊現(xiàn)象［16］。正常皮膚FB一旦相互接觸后則停止增殖，進(jìn)入抑制狀態(tài)，即接觸性抑制及密度抑制;而增生性瘢痕中部分FB與瘢痕疙瘩中的FB接觸后細(xì)胞仍能繼續(xù)增殖。提示增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中可能存在兩種不同的FB細(xì)胞亞型，一種存在持續(xù)性抑制及密度抑制，另一種為失接觸性抑制及密度抑制，二者在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)化，決定了瘢痕的轉(zhuǎn)歸。

2 藥物治療

2.1 皮質(zhì)激素類 在臨床上以曲安奈德 (Triamcinolone Acetonide)最為常用，且療效較肯定。朱學(xué)駿等［17］認(rèn)為皮質(zhì)類固醇激素對(duì)纖維母細(xì)胞的DNA具有直接的抑制作用，能抑制肉芽組織生長(zhǎng)，減少膠原合成，使膠原抑制物水平降低，使膠原降解增加，從而抵制成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原纖維的合成，具有使瘢痕疙瘩變平變軟、縮小、消除的效果。最近新的皮質(zhì)類固醇藥物得寶松應(yīng)用于臨床，也取得較好療效。錢江等［18］對(duì)47例瘢痕疙瘩共88處皮損行皮損內(nèi)局部注射得寶松治療，總有效率98.9%，隨訪1年，有4例復(fù)發(fā)，局部皮膚輕度凹陷3例。

2.2 干擾素 近年來(lái)，許多體外研究表明細(xì)胞因子干擾素 (IFN)可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖、膠原的合成以及激活膠原酶的活性，起到拮抗纖維化的作用，可用于治療病理性瘢痕［19］。一般將干擾素分為Ⅰ型和Ⅱ型兩類，Ⅰ型干擾素包括IFN－α和 IFN－β，Ⅱ型只包括 IFN－γ。陸興安等［20］體外培養(yǎng)瘢痕成纖維細(xì)胞，經(jīng)100 U/ml及10 000 U/ml INF α－2b處理后，RT－PCR檢測(cè)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1、血小板衍化生長(zhǎng)因子－BB及糖基轉(zhuǎn)移酶的mRNA表達(dá)降低、基質(zhì)金屬蛋白酶的mRNA表達(dá)升高，呈顯著差異，且具有濃度依賴性，得出干擾素對(duì)瘢痕成纖維細(xì)胞具有抑制作用。IFN－γ和IFN－α2b臨床用于治療瘢痕疙瘩，在早期國(guó)外學(xué)者Larrabee等選取10例增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的患者進(jìn)行IFN－γ瘢痕局部注射，半數(shù)患者的瘢痕直線長(zhǎng)度有50%或更多的減少，并且所有的瘢痕均有變平、變軟，痛癢等癥狀改善，提示所有的瘢痕均有不同程度的萎縮。近期Lee等［21］報(bào)道了利用IFN－α2b聯(lián)合曲安奈德治療瘢痕疙瘩患者19例，每周注射2次，結(jié)果瘢痕疙瘩明顯縮小，高度降低了81.6%，體積降低了86.6%，提示IFN－α2b是治療病理性瘢痕的有效藥物。但Davison等選取13例瘢痕疙瘩患者進(jìn)行IFN－α2b注射治療，其中有7例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá)54%，而認(rèn)為其對(duì)瘢痕的療效不明顯。這種結(jié)果可能與IFN－α2b注射總劑量、瘢痕疙瘩病程及瘢痕疙瘩部位選取有一定關(guān)聯(lián)。

2.3 抗腫瘤類藥物 5－氟尿嘧啶 (5－FU)、平陽(yáng)霉素和絲裂霉素等均是抗腫瘤類藥物，它們能抑制細(xì)胞分裂，阻止細(xì)胞增長(zhǎng)，抑制膠原前體的分泌和膠原的交聯(lián)，能抑制成纖維細(xì)胞的增殖。通過(guò)對(duì)瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的研究，其具有腫瘤的一些生長(zhǎng)特性，因此使用這類藥物，可干擾細(xì)胞核酸合成，破壞DNA復(fù)制，阻止細(xì)胞分裂增殖，減少其發(fā)生，促其恢復(fù)，達(dá)到治療目的。劉文春等［22］用平陽(yáng)霉素治療30例瘢痕疙瘩患者，有效率達(dá)83%，不良反應(yīng)包括發(fā)熱、胃腸不適、食欲不振等，停藥后消失。

Gupta等［23］采用 5－FU 治療 24 例患者 (皮損最大直徑不超過(guò)6 cm)，根據(jù)皮損大小每周病灶內(nèi)注射50～150 mg。其中一半的患者皮損變平50%以上，不良反應(yīng)主要為疼痛、色素沉著。Asilian等［24］研究顯示，5－FU聯(lián)合去炎舒松皮損內(nèi)注射及脈沖激光照射療效較為滿意。

Talmi等［25］在切除瘢痕疙瘩之后，縫合皮膚前局部應(yīng)用0.4 mg/ml的絲裂霉素l ml作皮內(nèi)注射，治療后兩個(gè)月復(fù)查，創(chuàng)面瘢痕厚度在0～8 mm，治療效果滿意。

2.4 透明質(zhì)酸酶 透明質(zhì)酸酶為蛋白分解酶，能分解組織基質(zhì)中的玻璃酸粘多糖，使氨基葡萄糖的C1和葡萄糖醛酸的C4間的氨基己糖鍵斷裂，使病變組織中的粘多糖降解，含量降低，局部組織變平、變軟，使注入的藥液及病變局部的滲出液易于擴(kuò)散和吸收。李希軍等［26］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，玻璃酸有預(yù)防瘢痕增生的作用。

2.5 鈣通道阻滯劑 維拉帕米對(duì)一些纖維化疾病也具有治療作用。局部注射維拉帕米可導(dǎo)致瘢痕萎縮、變軟、變平，其聯(lián)合手術(shù)治療瘢痕疙瘩的效果可與曲安奈德相比。其作用機(jī)制可能是通過(guò)阻斷鈣離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度而影響細(xì)胞周期中mRNA的合成，使瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞停滯在分裂期 (G1期)，減少膠原合成或通過(guò)誘導(dǎo)三磷酸肌醇 (IP3)合成而起作用。Hogg等［27］體外培養(yǎng)增生性瘢痕的成纖維細(xì)胞，觀察到鈣通道阻滯劑如維拉帕米可使膠原網(wǎng)絡(luò)支架的收縮呈劑量依賴性增強(qiáng)。

2.6 維生素類藥物 體外成纖維細(xì)胞培養(yǎng)研究已顯示維A酸及其衍生物能顯著抑制膠原合成，全身應(yīng)用維A酸治療瘢痕疙瘩也有相關(guān)的報(bào)道，但關(guān)于維A酸對(duì)成纖維細(xì)胞的作用目前仍有爭(zhēng)議。另有人發(fā)現(xiàn)，維生素E能使堅(jiān)硬的瘢痕疙瘩快速軟化，減少瘢痕組織形成，可用于短期預(yù)防;然而，同樣的長(zhǎng)期應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，其并無(wú)明顯的效果。

2.7 抗組胺藥物 應(yīng)用抗組胺藥物苯海拉明治療瘢痕疙瘩，可減輕瘙癢癥狀，但至于能否促進(jìn)其退化，防止復(fù)發(fā)，目前尚不清楚?？垢忻?(avil)能使成纖維細(xì)胞增殖率下降，其抑制瘢痕增生的作用也已被證實(shí)。曲尼司特 (tranilast)也是一種抗過(guò)敏藥物，可抑制異常瘢痕成纖維細(xì)胞的膠原合成而對(duì)正常皮膚成纖維細(xì)胞無(wú)作用，從而抑制瘢痕產(chǎn)生。

2.8 中藥 外用黑布藥膏是祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療瘢痕和瘢痕疙瘩的常用方藥。其他諸如桃紅四物湯、復(fù)方艾葉煎浸劑、鴉膽子軟膏以及內(nèi)服的通脈靈片等，對(duì)治療瘢痕疙瘩均有一定的療效。張玄等使用自制的丹參藥膏對(duì)20例增生性瘢痕患者治療，結(jié)果與對(duì)照組有顯著差異。另外川芎嗪、粉防己堿、積雪草甙、當(dāng)歸、五倍子、雷公藤提取物等可抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖與膠原合成。沈丹蓓等［28］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，五倍子在生藥質(zhì)量濃度為500 μg/ml時(shí)，可明顯地抑制成纖維細(xì)胞的體外增殖率，并且對(duì)肥厚性瘢痕纖維細(xì)胞的作用較正常皮膚纖維細(xì)胞強(qiáng)。潘姝等［29］通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明積雪草甙抑制瘢痕增生，主要通過(guò)增加抑制性Smad轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的Smad7的表達(dá)，抑制TGF－β的病理性作用，使成纖維細(xì)胞增殖受阻而發(fā)揮作用。

除上述幾類藥物外，尚有硅凝膠制品、bFGF、咪喹莫特等外用藥，可促進(jìn)傷口的愈合，減少瘢痕增生，主要應(yīng)用于瘢痕疙瘩的防治?；蛑委煼桨改壳敖^大多數(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)階段，隨著對(duì)瘢痕疙瘩形成的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的深入研究，基因治療有望達(dá)到從根本上防治瘢痕疙瘩的目的，成為攻克瘢痕疙瘩的新途徑。近年來(lái)研究開發(fā)的藥物還有己酮可可堿 (PTX)、米諾地爾 (minoxidil)、吡非尼酮 (pirfenidone，PFD)等，但應(yīng)用于臨床及具體療效判斷尚有待時(shí)日。

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