李 欣 綜述 陳 楠 審校

以丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、他巴唑(thiamazole，MMI)等為代表的抗甲狀腺藥物(anti-thyroid drugs，ATD)廣泛應(yīng)用于臨床甲狀腺功能亢進(甲亢)的治療，然而這些藥物也是導(dǎo)致藥物相關(guān)性血管炎最常見的原因之一。與原發(fā)性小血管炎相比，這些藥物引起的腎臟血管炎有其特殊之處。

中性粒細胞胞質(zhì)抗體(antieutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性小血管炎是一類主要累及小血管壁，以血管壁纖維素壞死樣炎癥為主要病理特征，臨床上常合并血清ANCA陽性的免疫異常疾病。除原發(fā)性小血管炎病因不明之外，尚有部分血管炎與藥物有關(guān)，ATD為常見致病藥物。1992年，Stankus等[2]報道了第1例PTU相關(guān)性小血管炎，患者為一位72歲女性Graves病患者，服PTU后出現(xiàn)肺出血及皮膚紫癜，血清學(xué)檢查證實ANCA陽性；Kawachi等[2]于1995年報道了第1例MMI致病病例。此后，有關(guān)ATD致血管炎樣病變的報道逐漸引起臨床工作者的重視。目前主要集中在PTU，但其他ATD[(如MMI、苯甲基硫氧嘧啶(benzylthiouracil，BTU)、卡比馬唑(carbazole)等]亦有零星報道。

臨床特點

ATD致ANCA陽性率的報道國內(nèi)外差異較大，PTU引起ANCA異常的發(fā)生率約4.1%～64%，無癥狀血清ANCA陽性者可占用藥者的32%～41%，但具臨床表現(xiàn)者年發(fā)病率卻低于1/10 000[3]。MMI引起的血管炎較少，ANCA陽性率大多<7%，在與PTU的對照研究中證實其致病率顯著低于PTU；Noh等[3]認為PTU致病率約為MMI的40倍[3]。國外文獻中亦有BTU及卡比馬唑致病的零散報道[4,5]。由于這兩種藥物臨床應(yīng)用相對局限，有關(guān)報道較少，但仍可提示不同ATD致病能力可能不同，其中PTU具有更高的危險性。患者原發(fā)病以Graves病多見，橋本氏甲狀腺炎及其他甲亢性疾病如多結(jié)節(jié)毒性甲狀腺腫亦有部分報道；ANCA陽性率與甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)滴度相關(guān)，提示甲亢本身嚴重程度與發(fā)病率相關(guān)，因而有人指出除ATD作用以外，甲狀腺本身功能狀態(tài)及免疫調(diào)節(jié)紊亂可能也是誘發(fā)因素之一。這類患者以年輕女性居多，可能與甲亢患者性別及年齡分布有關(guān)；兒童甲亢患者患病的危險性似較成人顯著，有報道幼年起病的Graves病患者服用PTU后ANCA陽性率高達64%[3]，因而兒童甲亢患者應(yīng)慎用PTU。

ATD劑量與療程是否與發(fā)病率相關(guān)目前尚無統(tǒng)一觀點，Noh等[3]曾報道92例ATD相關(guān)性血管炎患者，平均起病時間42月(1～372月)，PTU中位劑量200 mg/d(50～450 mg/d)，MMI 15 mg(2.5～45 mg/d)；Sghiri等[5]在36.99%(27/73例)BTU致病患者中同樣未發(fā)現(xiàn)ANCA陽性率與療程相關(guān)[平均療程24月(0.5～144月)]，因而多數(shù)學(xué)者認為本病與藥物接觸時間長短及劑量無明顯相關(guān)性，而與患者個體差異及機體免疫狀態(tài)有關(guān)；但也有不同意見，Cin等[7]指出藥物劑量較大及療程長者(>24個月)具有更高的危險性，甲亢復(fù)發(fā)導(dǎo)致ATD重復(fù)使用或加量可能是誘因。有學(xué)者觀察到ATD相關(guān)性血管炎患者人群中白癜風(fēng)、硬皮病等自身免疫性疾病發(fā)病率較對照人群增高，提示本身處于自身免疫紊亂狀態(tài)的人可能對ATD具有更高的敏感性。此外亦有妊娠婦女發(fā)生本病的報道，可能與妊娠期體內(nèi)免疫狀態(tài)改變有關(guān)，但由于缺乏大宗數(shù)據(jù)，因此沒有證據(jù)顯示妊娠婦女發(fā)病率高于普通ATD服用者。

各類ATD所致ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)臨床表現(xiàn)類似，均以發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、乏力及流感樣癥狀等非特異性癥狀常見；其皮膚病變突出，某些患者僅有皮膚癥狀，最常見為蕁麻疹樣皮疹及紫癜樣皮損，其次為皮膚黏膜壞死性潰瘍，亦有壞疽性膿皮病、大皰性紅斑狼瘡樣皮損、指趾端壞疽等少見皮膚血管炎表現(xiàn)；皮膚病變累及四肢遠端、面部、前胸及耳輪，皮膚活檢常提示白細胞破碎性血管炎[8]；腎臟受累常見血尿、蛋白尿(腎病范圍蛋白尿并不多見)、管型尿，可伴腎功能受累，部分患者表現(xiàn)為急性腎功能衰竭(ARF)[9]；腎活檢病理改變則常表現(xiàn)為局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎；呼吸道癥狀可有咳嗽、痰血、肺部浸潤及小結(jié)節(jié)影[10]，重癥者出現(xiàn)彌漫性肺出血、呼吸衰竭及嚴重的肺-腎綜合征，肺活檢示急性肺泡內(nèi)出血、毛細血管內(nèi)血栓、含鐵血黃素細胞沉積、肺小血管纖維素樣壞死及管周炎細胞浸潤；此外還可伴有周圍感覺神經(jīng)病變、輕度貧血、腹瀉、眼部癥狀如鞏膜炎、角膜炎及脈絡(luò)膜炎、耳鼻癥狀如鼻塞及鼻分泌物、鼻咽部潰瘍、雙側(cè)進行性感音性聽力下降[11]，神經(jīng)系統(tǒng)病變極為少見[12,13]。總體而言，本病與原發(fā)性AAV相比有如下幾點差異[14]：(1)原發(fā)性AAV好發(fā)于中老年男性，而本病多見于年輕女性，這其原發(fā)病特點有關(guān)；(2)皮膚表現(xiàn)顯著(確診時間短)，因此易較早引起患者警覺和重視；(3)原發(fā)性AAV患者常見發(fā)熱(尤其是>38.5℃高熱)、消瘦、肺腎受累(尤其是急性、急進性腎功能衰竭或嚴重的肺-腎綜合征)、五官及神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng))受累，且神經(jīng)病變主要涉及外周感覺神經(jīng)，而本病上述癥狀表現(xiàn)不突出；(4)原發(fā)性AAV患者即使予以強有力的治療干預(yù)，但仍有明顯的復(fù)發(fā)傾向，且最終進入終末期腎臟病(ESRD)的比例高，而本病如能及時停藥，往往可避免ESRD的發(fā)生。

ANCA檢測及其特點

ANCA為本病特異性血清標(biāo)志物，絕大多數(shù)患者血清可檢出MPO-ANCA，PR3-ANCA亦有少量報道。Choi等[15]曾報道1例韋格納肉芽腫患者服用PTU后血清PR3-ANCA轉(zhuǎn)型為MPO-ANCA，并于撤藥后恢復(fù)為PR3-ANCA，說明本病致病過程中MPO-ANCA起主要作用。除MPO-ANCA及PR3-ANCA外，患者血清?？赏瑫r識別多種非典型ANCA靶抗原，如乳鐵蛋白、人中性粒細胞彈力蛋白酶、組蛋白酶G、殺菌/膜通透性增高蛋白等，這些非典型ANCA往往強烈提示藥物相關(guān)性血管炎或其他非血管炎性疾病如炎癥性腸病、慢性感染等。值得一提的是，患者ANA、AHA、抗心磷脂抗體、冷球蛋白、ds-DNA抗體及抗微粒體抗體等檢出率均高于原發(fā)性AAV[14]，與非典型ANCA類似，均為藥物誘導(dǎo)的B細胞多克隆反應(yīng)及免疫紊亂，這一特點在PTU及MMI致病者中均有報道。

多數(shù)學(xué)者認為本病與原發(fā)性AAV相似，疾病活動度與ANCA滴度平行。一些ANCA水平較低者僅有單純血清學(xué)異?；蜉p度非特異性癥狀，滴度上升至一定水平時方有明顯臨床表現(xiàn)，而病情控制時滴度則下降；但臨床上亦有疾病活動度與抗體滴度不一致的情況。長期隨訪后發(fā)現(xiàn)，即使予以停藥或免疫抑制治療，部分緩解期患者始終保持ANCA陽性或滴度下降緩慢，尤其發(fā)病時ANCA滴度較高者。由此可見本病血清中MPO-ANCA滴度并非為影響血管炎活動度的唯一因素。

ATD致病機制

ATD致ANCA相關(guān)性血管炎機制較為復(fù)雜，其ANCA介導(dǎo)的中性粒細胞激活及炎性介質(zhì)釋放過程與原發(fā)性AAV相比，具有藥物相關(guān)性血管炎多克隆性自身免疫反應(yīng)的特點，其中以PTU研究較為透徹，主要理論如下：(1)免疫調(diào)節(jié)紊亂學(xué)說[16]：PTU代謝產(chǎn)物作為底物與三磷酸胸腺嘧啶競爭抑制外周血淋巴細胞DNA合成導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)異常；(2)半抗原學(xué)說[17]：PTU在體內(nèi)作為MPO的酶反應(yīng)底物，代謝產(chǎn)物作為半抗原與中性粒細胞內(nèi)大分子胞質(zhì)抗原或核抗原結(jié)合，以半抗原形式激活自身免疫；(3)變構(gòu)學(xué)說[18]：PTU可在中性粒細胞內(nèi)積聚并與MPO分子結(jié)合導(dǎo)致其空間構(gòu)象改變，誘導(dǎo)敏感個體產(chǎn)生抗MPO抗體；(4)中性粒細胞激活學(xué)說[19]：感染等刺激因素可激活中性粒細胞脫顆粒釋放MPO，將PTU轉(zhuǎn)化為硫基PTU，致敏T細胞，進而活化B細胞，產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體介導(dǎo)血管損傷。這可以解釋為何ATD相關(guān)性血管炎患者發(fā)病前數(shù)周?？梢娚虾粑栏腥净蛄鞲袠影Y狀，提示感染可能在中性粒細胞激活及發(fā)病過程中起重要作用；(5)抗內(nèi)皮細胞抗體(anti-endothelial cell antibody，AECA)學(xué)說[20]：有人觀察到患者活動期血清AECA陽性而于緩解期轉(zhuǎn)陰，而單純ANCA陽性無癥狀者AECA陰性。AECA可能具有獨立于ANCA之外的致病作用，至少與疾病活動度相關(guān)；(6)中性粒細胞凋亡學(xué)說[21]：ATD除骨髓抑制及中性粒細胞直接毒性作用以外尚可誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡，含有包括MPO、PR3在內(nèi)的多種抗原物質(zhì)的凋亡小體由樹突狀細胞攝取后作為抗原呈遞并激活自身反應(yīng)性T細胞，最終誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生，患者血清中存在的多種其他類型自身抗體可能也要歸咎于此。此外，遺傳或種族因素在本病發(fā)生中的作用也不乏報道，提示某些具有遺傳易感性的患者可能對ATD有特殊敏感性而易于誘發(fā)ANCA產(chǎn)生。另有人指出甲狀腺過氧化物酶與MPO的交叉反應(yīng)性可能與發(fā)病有關(guān)，但未得到試驗證實。上述機制是否能類推至MMI及其他ATD目前還不得而知。

治 療

本病病因明確，與原發(fā)性AAV相比臨床過程相對溫和，其治療原則與原發(fā)性AAV基本相似，但在無明顯系統(tǒng)受累不主張采用強有力治療。目前觀點認為，僅有ANCA陽性而無臨床癥狀的患者只需停藥，甲狀腺原發(fā)病可根據(jù)病情需要換用其他ATD或改用放射性碘及手術(shù)治療(雖然有報道稱硫脲類抗甲狀腺藥物具有相似基團，可能具有交叉反應(yīng)，近日確有PTU相關(guān)性血管炎患者停藥并改用MMI后血管炎復(fù)發(fā)的病例[22])。如有特殊原因(如妊娠、其他藥物過敏或無效、不能耐受手術(shù)等)必須使用原藥者，須在嚴密監(jiān)測ANCA及血管炎活動情況下謹慎使用。出現(xiàn)皮膚、關(guān)節(jié)癥狀但尚未累及重要臟器(如肺、腎)者僅需停藥觀察，肺、腎等重要臟器受累者，則加用激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療，常用免疫抑制劑為環(huán)磷酰胺，部分文獻報道霉酚酸酯、硫唑嘌呤等同樣具有一定療效[23-25]。對于腎活檢呈壞死性腎小球腎炎的患者，最終進展為慢性腎功能不全的比例較高，必須加用激素及免疫抑制劑，必要時合并甲潑尼龍沖擊治療。如危及生命的肺出血重癥患者需聯(lián)用血漿置換。然而即使給予強有力的治療，仍有少數(shù)患者病情呈進行性發(fā)展，文獻中亦不乏致死患者的報道，其中大多數(shù)合并嚴重的彌漫性肺出血。因此對于重癥患者尤其肺部病變嚴重者，除停藥以外，處理應(yīng)等同于原發(fā)性AAV。

對單純ANCA陽性而無臨床表現(xiàn)或無重要臟器受累的患者是否必須停藥目前爭議較多，大多數(shù)學(xué)者支持早期停藥避免進一步加重病情至不可逆階段，但亦有長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，無癥狀患者病初MPO-ANCA滴度較高者最好停藥，因有報道稱MPO-ANCA滴度與最終是否產(chǎn)生血管炎臨床癥狀相關(guān)，而MPO-ANCA滴度較低者可在繼續(xù)于監(jiān)測其滴度變化的情況下用藥，僅當(dāng)MPO-ANCA滴度升高時停用[26]。由于缺乏隨機對照研究，少有隨訪資料顯示ANCA滴度究竟在多少范圍內(nèi)可以繼續(xù)服用ATD而不停藥。Ishii等[26]報道了5例ANCA陽性但未停藥的患者(MPO-ANCA在23～59EU之間)，經(jīng)過1.3～10.6年不等的隨訪，除部分患者在初期出現(xiàn)輕度的非特異癥狀且隨后快速自行消失外，無人進展為臨床血管炎。因此認為MPO-ANCA小于50 EU者相對安全，可考慮在監(jiān)測ANCA滴度的情況下繼續(xù)服用ATD。

重要臟器如肺、腎受累患者激素及免疫抑制劑的療程及維持期治療目前亦無統(tǒng)一結(jié)論。一般認為本病免疫抑制劑的使用療程較原發(fā)性AAV短，且無需長期維持治療。在另一些學(xué)者的報道中，小劑量激素可能需要維持更長時間，這取決于患者臨床表現(xiàn)及某些實驗室指標(biāo)。關(guān)于本病后期隨訪問題，大多數(shù)學(xué)者同意MPO-ANCA滴度并不能作為評估血管炎活動度及臨床療效的指標(biāo)，即使經(jīng)過免疫抑制治療并達到完全緩解的患者，在長期隨訪過程中仍可能保持一定滴度的ANCA陽性，尤其是病初ANCA滴度較高者，緩解期MPO-ANCA抗體滴度未顯示出與血管炎活動度有關(guān)，但仍有人建議每3～6月應(yīng)隨訪ANCA滴度，相比之下，臨床表現(xiàn)、血沉、C反應(yīng)蛋白可能更為敏感。此外，檢測抗原抗體親和力及IgG4亞群可能也有一定價值[23]。

預(yù) 后

與原發(fā)性小血管炎相比，ATD相關(guān)性血管炎高腎臟保全率、低致死率、低復(fù)發(fā)率的臨床特點顯示了其良好的預(yù)后[14]，但不同ATD之間的預(yù)后差異目前尚無文獻報道，年老體弱者、合并其他基礎(chǔ)疾病、原有慢性腎臟病基礎(chǔ)、病初ANCA滴度較高或BVAS評分高，重要臟器(肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng))受累或免疫抑制藥物反應(yīng)差的患者預(yù)后可能不佳。這些患者仍需引起臨床高度重視，除停藥外應(yīng)予以積極治療，有望改善預(yù)后。

1 Stankus SJ,Johnson NT.Propylthiouracil-induced hypersensitivity vasculitis presenting as respiratory failure.Chest,1992,102(5):1595-1596.

2 Kawachi Y,Nukaga H,Hoshino M,et al.ANCA-associated vasculitis and lupus-like syndrome caused by methimazole.Clin Exp Dermatol,1995,20(4):345-347.

3 Noh JY,Yasuda S,Sato S,et al.Clinical Characteristics of Myeloperoxidase Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Caused by Antithyroid Drugs.J Clin Endocrinol Metab,2009,94(8):2806-2811.

4 Pandey S,Kushwaha RS,Mehndiratta P,et al.Carbimazole induced ANCA positive vasculitis.J Assoc Physicians India,2008,56:801-803.

5 Sghiri R,Ouertani M,Ben Hsine H,et al.Prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibodies during treatment with benzylthiouracil.Pathol Biol (Paris),2009,57(5):410-414.

6 Sato H,Hattori M,Fujieda M,et al.High Prevalence of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Positivity in Childhood Onset Graves’ Disease Treated with Propylthiouracil.J Clin Endocrinol Metab,2000,85(11):4270-4273.

7 Cin MO,Gursoy A,Morris Y,et al.Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibody in Graves’ patients treated with propylthiouracil.Int J Clin Pract,2009,63(2):299-302.

8 Jacobs EM,Hartkamp A,Kaasjager HA.PTU-associated cutaneous vasculitis with ANCA anti-MPO and anti-PR3 antibodies.Neth J Med,2003,61(9):296-299.

9 Yu F,Chen M,Gao Y,et al.Clinical and pathological features of renal involvement in propylthiouracil-associated ANCA-positive vasculitis.Am J Kidney Dis,2007,49(5):607-614.

10 Dhillon SS,Singh D,Doe N,et al.Diffuse alveolar hemorrhage and pulmonary capillaritis due to propylthiouracil.Chest,1999,116(5):1485-1488.

11 周 波,池蓮祥.丙基硫氧嘧啶致抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)小血管炎的診治進展.時珍國醫(yī)國藥,2007,18(4):985-986.

12 Poomthavorn P,Mahachoklertwattana P,Tapaneya-Olarn W,et al.Antineutrophilic cytoplasmic antibody-positive systemic vasculitis associated with propylthiouracil therapy: report of 2 children with Graves’ disease.J Med Assoc Thai,2002,85(Suppl 4):S1295-S1301.

13 Quax RA,Swaak AJ,Baggen MG.Churg-Strauss Syndrome following PTU Treatment.Int J Rheumatol,2009,2009:504105.

14 Bonaci-Nikolic B,Nikolic MM,Andrejevic S,et al.Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated autoimmune diseases induced by antithyroid drugs: comparison with idiopathic ANCA vasculitides.Arthritis Res Ther,2005,7(5):R1072-R1081.

15 Choi HK,Merkel PA,Tervaert JW,et al.Alternating antineutrophil cytoplasmic antibody specificity: Drug-induced vasculitis in a patient with Wegener’s granulomatosis.Arthritis Rheum,1999,42(2):384-388.

16 Wing SS,Fantus IG.Adverse immunologic effects of antithyroid drugs.CMAJ,1987,136(2):121-127.

17 Jiang X,Khursigara G,Rubin RL.Transformation of lupus-inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophils.Science, Science,1994,266(5186):810-813.

18 Lee E,Hirouchi M,Hosokawa M,et al.Inactivation of peroxidases of rat bone marrow by repeated administration of propylthiouracil is accompanied by a change in the heme structure.Biochem Pharmacol,1988,37(11):2151-2153.

19 Noh JY,Asari T,Hamada N,et al.frequency of appearance of MPO-ANCA in Graves’ Disease patients treated with PTU and the relationship between MPO-ANCA and clinical manifestations.Clin Endocrinol (Oxf),2001,54(5):651-654.

20 Yu F,Zhao MH,Zhang YK,et al.Anti-endothelial cell antibodies (AECA) in patients with propylthiouracil (PTU)-induced ANCA positive vasculitis are associated with disease activity.Clin Exp Immunol,2005,139(3):569-574.

21 Ozkok A,Salman S,Agan M,et al.Propylthiouracil induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with bone marrow plasmacytosis and granulocytopenia.Chin Med J (Engl),2009,122(9):1112-1124.

22 Ahmed K,Rao S,Simha V.Antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis in a patient with graves disease: cross-reaction between propylthiouracil and methimazole.Endocr Pract,2010,16(3):449-451.

23 Gao Y,Chen M,Ye H,et al.Long-term outcomes of patients with propylthiouracil-induced anti-neutrophil cytoplasmic auto-antibody-associated vasculitis.Rheumatology (Oxford),2008,47(10):1515-1520.

24 Harper L,Cockwell P,Savage CO.Case of propylthiouracil-induced ANCA associated small vessel vasculitis.Nephrol Dial Transplant,1998,13(2):455-458.

25 陳櫻花,胡偉新,賀紅光.丙基硫氧嘧啶相關(guān)血管炎腎損害的臨床病理特征及轉(zhuǎn)歸.腎臟病與透析腎移植雜志,2010,19(3):219-224.

26 Ishii R,Imaizumi M,Ide A,et al.A Long-term follow-up of serum myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies (MPO-ANCA) in patients with graves disease treated with propylthiouracil.Endocr J, 2010,57(1):73-79.