陳惠萍 侯金花 吳 燕 劉志紅

病例摘要

病史患者女性，33歲，因“雙下肢疼痛、乏力10月，尿檢異常2月”2010年8月入院。

2009年10月無(wú)誘因發(fā)現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)酸痛，關(guān)節(jié)不紅腫，亦無(wú)發(fā)熱，膝關(guān)節(jié)攝片未見(jiàn)異常。此后自覺(jué)雙下肢麻木、有時(shí)疼痛；自服藥(藥名不詳)疼痛無(wú)緩解。同年12月曾行針灸治療，然疼痛仍無(wú)緩解。次年初自感雙下肢麻木、疼痛加重，夜間明顯，再次服不明藥后麻木稍減輕，疼痛緩解，但停藥即復(fù)發(fā)。2010年3月始乏力，且下肢麻木、酸痛感波及雙手，同時(shí)發(fā)現(xiàn)小便次數(shù)增多，無(wú)肉眼血尿。5月雙下肢沉重，行走不穩(wěn)；自 6月起不能行走，伴惡心、嘔吐、腹痛。由于患者在電池廠(chǎng)工作，神經(jīng)及泌尿系統(tǒng)損害癥狀突出，疑“鉛中毒”，查血鉛偏高[最高460 μg/L(正常值<400 μg/L)]，尿蛋白2+。診斷“隱匿性腎小球腎炎”、“鉛中毒”。隨即開(kāi)始驅(qū)鉛(靜滴依地酸鈣鈉5 mg/d×3d)及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，4天后消化道癥狀改善，四肢酸痛、乏力減輕、小便次數(shù)減少，尿蛋白陰轉(zhuǎn)。但僅8日后上述癥狀再現(xiàn)，尿蛋白復(fù)燃(3+)。同年7月出現(xiàn)脫發(fā)。8月住院進(jìn)一步檢查。病程中無(wú)發(fā)熱、腹瀉，無(wú)浮腫、肉眼血尿，無(wú)高血壓及腎功能減退，無(wú)貧血、皮疹、口腔潰瘍。精神、食欲尚好，睡眠差。

既往史：否認(rèn)傳染病、糖尿病等病史。因在電池廠(chǎng)工作，接觸鉛、汞、膠水、化學(xué)隔膜等4年余，同事中亦有血鉛超標(biāo)。

婚姻史、家族史無(wú)特殊。

體格檢查體溫 36.6℃，血壓 100/70 mmHg，BMI 19.6 kg/m2。慢性病容，扁桃體無(wú)腫大，心、肺、腹無(wú)異常發(fā)現(xiàn)；雙下肢無(wú)浮腫。雙上肢及右下肢肌力V級(jí)，左下肢肌力IV級(jí)，左側(cè)膝關(guān)節(jié)以下疼痛、溫覺(jué)稍過(guò)敏，觸覺(jué)反應(yīng)稍遲鈍，雙側(cè)膝、跟腱反射正常，病理征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) Hb 128g/L，WBC 3.6×109/L，PLT 128×109/L。

尿液 尿蛋白定量1.34～0.67 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1萬(wàn)/ml；α2-M 2 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，C3 2 mg/L(正常值≤2.76 mg/L)，RBP 0.16 mg/L(正常值≤0.5 mg/L)，NAG 14.9 U/g·Cr(正常值≤16.5 U/g·Cr)，Lyso 0.66 mg/L，尿滲量 623 mOsm/kg·H2O，24 h尿葡萄糖 0.03 mmol/L(正常值0～1.4 mmol/L)。

血生化 白蛋白37.4 g/L，球蛋白 28 g/L，尿素氮3.15 mmol/L，SCr 42 μmol/L，尿酸 190 μmol/L，總膽固醇 3.48 mmol/L，三酰甘油 1.14 mmol/L，鈉139.3 mmol/L，鉀3.77 mmol/L，氯102.4 mmol/L，鈣 2.09 mmol/L，磷 1.45 mmol/L，TCO228.1 mmol/L。

免疫學(xué) ANA 1∶128～1∶64，A-dsDNA、血ENA多肽抗體譜、ANCA陰性，抗C1q抗體2.4 U/ml，補(bǔ)體C3 0.953 g/L，C4 0.222 g/L，抗心磷脂抗體譜IgM、IgA、IgG陰性，狼瘡樣抗凝因子陰性，外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4 503個(gè)/μl，CD8 211個(gè)/μl，CD3 737個(gè)/μl，CD20 43個(gè)/μl。腫瘤標(biāo)志物和甲狀腺抗體陰性。

骨髓細(xì)胞學(xué)檢查 骨髓增生減低，粒系占58%，紅系占5.5%。粒系增生減低，分葉核粒細(xì)胞比例相對(duì)增高，中幼粒及其以上階段細(xì)胞缺如，形態(tài)大致正常。紅系增生減低，中晚幼紅比例偏低，形態(tài)大致正常，成熟紅細(xì)胞形態(tài)及著色大致正常。全片瀏覽未見(jiàn)巨核細(xì)胞，血小板散在分布。

核磁共振(MRI) 頭顱：見(jiàn)右側(cè)篩竇炎癥、右下鼻甲肥厚；腰椎：腰5/骶1椎間盤(pán)突出，骶管內(nèi)囊腫(4×1.8cm)；胸椎：未見(jiàn)異常。

其他 肌電圖僅見(jiàn)F波潛伏期延長(zhǎng)。

腎活檢

光鏡 26個(gè)腎小球中1個(gè)小球呈輕度缺血皺縮。余腎小球系膜區(qū)節(jié)段增寬(圖1)；腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放尚好，袢僵硬，節(jié)段袢腔內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì)，偶見(jiàn)浸潤(rùn)細(xì)胞及紅細(xì)胞；囊壁節(jié)段增厚、分層。PASM-Masson：節(jié)段上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積(圖2)。灶性皮質(zhì)腎小管上皮細(xì)胞濁腫、顆粒變性、細(xì)胞間界限不清，上皮細(xì)胞胞質(zhì)與基膜分離(圖3)，收集管管腔中見(jiàn)脫落的小管細(xì)胞管型(圖4)，1處小灶性小管萎縮、基膜增厚；髓質(zhì)間質(zhì)區(qū)域增寬；小動(dòng)脈未見(jiàn)明確病變。

圖1 腎小球系膜區(qū)節(jié)段增寬(PAS，×400)； 圖2 節(jié)段腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)嗜復(fù)紅物沉積(↑)(Masson三色，×400)； 圖3 腎小管濁腫、顆粒變性、細(xì)胞間界限不清(PAS，×400)； 圖4 收集管細(xì)胞管型(HE，×200)

免疫熒光 13腎小球中6個(gè)小球IgG++，沿腎小球外周袢呈顆粒狀彌漫分布(圖5)， 13腎小球中7個(gè)小球C3++，呈顆粒狀節(jié)段分布于腎小球血管袢；IgA、IgM、C1q染色均陰性。腎小管基膜亦未見(jiàn)免疫復(fù)合物和補(bǔ)體沉積。球門(mén)區(qū)血管、腎間質(zhì)血管C3陽(yáng)性。

圖5 IgG++沿腎小球外周袢呈顆粒狀彌漫分布(IF，×400)

電鏡 觀(guān)察1個(gè)腎小球和數(shù)個(gè)腎小管。腎小球系膜區(qū)節(jié)段輕度增寬，系膜區(qū)散在低電子密度的致密物。開(kāi)放的腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)見(jiàn)胞質(zhì)少量連拱狀的內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。腎小球基膜膜上不規(guī)則分布、大小不一、形態(tài)不規(guī)則的中等電子密度的致密物，有的嵌入基膜內(nèi)，致使基膜增厚約830～1 620 nm，節(jié)段系膜基質(zhì)插入至內(nèi)皮下并見(jiàn)新形成的基膜。無(wú)致密物沉積的基膜厚約253～462 nm，節(jié)段基膜與基膜黏連。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合，少量微絨毛化(圖6)。近端腎小管上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)較多吞噬性溶酶體，線(xiàn)粒體大小不一、畸形，嵴不清晰、甚至消失。

小結(jié)：腎小球膜性病變(請(qǐng)除外繼發(fā)性)。

討 論

臨床病理特點(diǎn)歸納該患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及腎活檢病理有以下特點(diǎn)：(1)中年女性；(2)有較長(zhǎng)時(shí)間的鉛接觸史；(3)存在多個(gè)系統(tǒng)受損的臨床癥狀，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)(雙下肢麻木、疼痛、行走不利……)，消化系統(tǒng)(惡心、嘔吐、腹痛)、泌尿系統(tǒng)(尿頻、尿檢蛋白陽(yáng)性)；(4)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示ANA陽(yáng)性、骨髓增生減低，血鉛升高，肌電圖F波潛伏延長(zhǎng)等；(5)腎臟損害的實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括尿蛋白定量1.34～0.67 g/24h，尿酶正常，尿滲量偏低；(6)腎活檢組織學(xué)示腎小球膜性病變，但未見(jiàn)腎小球基膜內(nèi)皮下及系膜區(qū)嗜復(fù)紅物，無(wú)血栓；腎小管上皮細(xì)胞濁腫、細(xì)顆粒變性，腎小管上皮細(xì)胞與基膜剝離，小管腔內(nèi)細(xì)胞管型。腎髓質(zhì)區(qū)域增寬。免疫熒光染色僅部分腎小球IgG和C3陽(yáng)性，IgA、IgM、C1q陰性。電鏡證實(shí)腎小球基膜膜上電子致密物沉積，其大小不均一、分布不規(guī)則。腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)較多吞噬性溶酶體和大小不一、畸形的線(xiàn)粒體，線(xiàn)粒體嵴不清晰、甚至消失。

診斷思考由于該患者為中年女性、自身抗體陽(yáng)性、有重金屬接觸史及重金屬中毒所致的多系統(tǒng)受損的臨床癥狀，血鉛超標(biāo)等，因此引起患者腎小球膜性病變的病因必須首先與自身免疫性疾病及重金屬(鉛、汞)中毒引起的腎臟損害相鑒別。

圖6 腎小球系膜區(qū)低電子密度的致密物(↑)(A)；腎小球基膜膜上不規(guī)則分布、大小不一的中等電子密度的致密物，有的包繞至膜內(nèi)，致使基膜厚薄不一；腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合、厚度增加(EM)

自身免疫相關(guān)的疾病致腎臟損害的病理特點(diǎn) 提示患者自身免疫性疾病相關(guān)腎損害的線(xiàn)索較少(年齡、性別、ANA陽(yáng)性)，臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果既不符合狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也不能診斷其他類(lèi)型的自身免疫性疾病[1, 2]。從腎活檢組織學(xué)觀(guān)察證實(shí)患者符合腎小球膜性病變，見(jiàn)節(jié)段系膜增生性病變等，特殊染色未見(jiàn)腎小球基膜內(nèi)皮下及系膜區(qū)嗜復(fù)紅物沉積，免疫熒光染色無(wú)“滿(mǎn)堂亮”，僅IgG和C3陽(yáng)性，電鏡觀(guān)察除腎小球基膜膜上大小不一、分布不規(guī)則的中-低電子密度的致密物外，腎小球基膜內(nèi)皮下未見(jiàn)電子致密物沉積。因此，盡管該例ANA陽(yáng)性，但無(wú)論從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和腎活檢病理特點(diǎn)均不符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫性疾病引起的腎損害。

腎臟損害是否可能與重金屬相關(guān) 毫無(wú)疑問(wèn)，該例存在重金屬中毒的臨床證據(jù)。鉛中毒引起的臨床表現(xiàn)和腎臟損害我們不十分熟悉，實(shí)際鉛中毒可以表現(xiàn)急性和慢性中毒兩類(lèi)臨床表現(xiàn)。急性鉛中毒主要是神經(jīng)系統(tǒng)受損，包括頭痛、頭暈、焦慮，重者則產(chǎn)生幻覺(jué)，狂躁甚至抽搐，其發(fā)作呈間歇性，不發(fā)作時(shí)表情癡呆，動(dòng)作遲緩，口語(yǔ)不清，可出現(xiàn)急性腎損傷和中毒性肝病。慢性鉛中毒則以消化系統(tǒng)受損(如納差、腹脹、便秘等，重者可以生腹絞痛)；周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)病變(包括感覺(jué)減痛或肢體麻木疼痛甚至腦痛)突出[3-5]。

汞中毒與鉛中毒的臨床表現(xiàn)有許多相似之處，汞中毒也累及神經(jīng)系統(tǒng)，患者出現(xiàn)感覺(jué)異常、痙攣共濟(jì)失調(diào)，視力下降、聽(tīng)力喪失；消化道及呼吸道也常受損[6-9]。

兩種重金屬均可能累及腎臟。該患者有明確的重金屬接觸史，且血鉛超標(biāo)，因此應(yīng)該考慮患者腎臟損害與重金屬中毒，且首先應(yīng)除外鉛中毒引起腎臟病變。

腎臟損害與哪種重金屬相關(guān) 兩種重金屬都能引起腎臟損害，但累及腎臟的部位不盡相同。鉛中毒主要損害腎小管，受害者應(yīng)出現(xiàn)尿糖陽(yáng)性，尿酶升高，即使出現(xiàn)蛋白尿也僅限于腎小管性蛋白尿；腎活檢則見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞受損，包括近端腎小管上皮細(xì)胞包涵體，腎間質(zhì)纖維化等。盡管該患者血鉛超標(biāo)，出現(xiàn)鉛中毒的臨床表現(xiàn)，但腎小管間質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)并不突出(尿糖、尿酶正常)；本例確實(shí)難以完全否定鉛中毒對(duì)患者造成的功能性、一過(guò)性的腎臟損害(如患者腎小管上皮細(xì)胞，尤其近端小管上皮細(xì)胞病變)，但經(jīng)驅(qū)鉛治療后一般腎臟疾病均可痊愈，尤其該例腎活檢存在腎小球病變不能解釋腎臟病變僅由鉛中毒引起[3-5,10-14]。

汞中毒與鉛中毒腎損傷重要的區(qū)別是前者除腎小管和間質(zhì)病變外，還存在腎小球病變。汞中毒腎損害患者可以出現(xiàn)以蛋白尿?yàn)橹鞯哪驒z異常，甚至腎病綜合征。腎活檢病理改變除腎小管間質(zhì)損害外，還存在腎小球病變。汞中毒引起的腎損害，尤其累及腎小球時(shí)，經(jīng)驅(qū)汞治療疾病可以減輕，但一般較難痊愈。

我們?cè)?jīng)報(bào)道過(guò)的11例明確汞中毒腎損害患者，腎小球組織學(xué)改變?yōu)槟ば圆∽?，免疫熒光染色?jiàn)免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，腎組織IgG亞型以IgG1和IgG4沉積為主[15]。

鑒于該患者腎活檢存在明確的腎小球病變，且存在汞接觸史，因此建議行尿汞檢查，結(jié)果尿汞103.7 mg/g·cr(正常值≤35 mg/g·cr)。同時(shí)我們檢測(cè)了患者腎組織IgG亞型，證實(shí)該患者腎組織IgG亞型染色I(xiàn)gG1和IgG4陽(yáng)性(圖7)，且以IgG1陽(yáng)性程度大于IgG4。最終明確該患者診斷：汞中毒相關(guān)腎損害——腎小球膜性病變?；颊呓?jīng)驅(qū)汞、保腎及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后，尿蛋白定量正常(0.28 g/24h)，自覺(jué)乏力改善。

圖7 IgG1及IgG4沿腎小球外周袢呈顆粒狀彌漫分布，IgG1強(qiáng)度大于IgG4(IF，×400)

腎活檢診斷帶來(lái)的啟示當(dāng)今，腎活檢病理診斷不僅廣泛開(kāi)展，而且已成為腎臟病診斷不可缺少的手段之一。但如若腎臟病的診斷僅局限于病理形態(tài)學(xué)改變而忽視病因，則不能起到其應(yīng)有的價(jià)值。盡管我們目前難以對(duì)所有行腎活檢的患者找到一一確切的病因，但這一目標(biāo)是不能放棄的。從該例診斷過(guò)程提示每例患者的診斷必須密切結(jié)合病史和各項(xiàng)檢查指標(biāo)，并從病理形態(tài)改變找到一些線(xiàn)索如該例電鏡觀(guān)察腎小球系膜區(qū)見(jiàn)電子致密物沉積，腎小球基膜膜上電子致密物大小不一、分布不規(guī)則，腎組織IgG亞型以IgG1陽(yáng)性強(qiáng)度大于IgG4……，這些都警示我們應(yīng)該尋找引起腎小球膜性病變的原因[16]。此外，該患者ANA陽(yáng)性也是不符合特發(fā)性膜性腎病的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，需進(jìn)一步隨訪(fǎng)觀(guān)察。

總之，目前該患者診斷符合汞中毒腎損害。

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