楊可名 游娜

2型糖尿病(T2DM)是由環(huán)境和遺傳因素共同作用而發(fā)生的多基因遺傳病，具有明顯的遺傳傾向和顯著的遺傳異質(zhì)性。近年來T2DM的發(fā)病率急速上升，預(yù)計到2030年全世界范圍內(nèi)的成年患者將達(dá)到3.6億多。在遺傳、肥胖、高血壓、高血脂等T2DM發(fā)病的諸多危險因素中，遺傳因素的作用最為突出。近年來由于全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association，GWA)的發(fā)展，證實與T2DM相關(guān)聯(lián)的易感基因已達(dá)20種。其中，轉(zhuǎn)錄因子7類似物 2(transcription factor 7-like 2，TCF7L2)被證明是迄今發(fā)現(xiàn)的與T2DM關(guān)聯(lián)性最強的易感基因，在白種人群中將近1/5的T2DM患者存在TCF7L2基因變異［1］。本文就TCF7L2基因與T2DM的關(guān)系作一綜述。

1 TCF7L2基因

1.1 TCF7L2基因的分布與結(jié)構(gòu) 人類TCF7L2基因位于染色體10q25.3，在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，包括成熟的胰島B細(xì)胞、心肌細(xì)胞、胎盤、肺、腦、肝、腎、脂肪組織以及腸道等［2］。它由17個外顯子組成，其中5個可選擇性表達(dá)，通過形成不同的基因剪接異構(gòu)體，在羧基末端產(chǎn)生短、中、長的開放閱讀框從而轉(zhuǎn)錄出含有不同長度羧基末端的TCF7L2產(chǎn)物亞型。

1.2 TCF7L2基因的功能與Wnt信號通路 TCF7L2的表達(dá)產(chǎn)物T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-4(TCF-4)是T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強子結(jié)合因子(TCF/LEF)之一，作為 beta-catenin(beta連環(huán)蛋白)的核受體參與經(jīng)典的Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。當(dāng)Wnt信號沒有被激活時，beta-catenin被糖原合酶激酶3(GSK-3)磷酸化，細(xì)胞核中的HMG盒的TCF蛋白是以轉(zhuǎn)錄抑制因子形式存在的，這樣Wnt的靶基因就不能夠表達(dá);當(dāng)配體Wnt蛋白和細(xì)胞表面受體結(jié)合時，GSK3B對beta-catenin的磷酸化就被阻止，這時TCF就變成了轉(zhuǎn)錄激活物，beta-catenin與核受體TCF-4結(jié)合成復(fù)合體，進(jìn)而調(diào)節(jié)與細(xì)胞分裂周期相關(guān)基因的表達(dá)，目前認(rèn)為該信號途徑與細(xì)胞增殖、遷移、正常胚胎的發(fā)生有關(guān)，并且還參與了肌肉組織和脂肪組織的形成。

TCF7L2基因即通過以上途徑間接參與Wnt通路從而發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、胚胎發(fā)育等作用，并可能對胰島的發(fā)育和再生有直接作用［3］。其變異與多種腫瘤尤其是結(jié)腸癌、直腸癌的發(fā)展相關(guān)聯(lián)［4］。近年發(fā)現(xiàn) TCF7L2可通過 Wnt信號通路調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的胰高血糖素原基因表達(dá)［5］，促進(jìn)胰高糖素樣肽1(glucagon-like peptide-l，GLP-1)在小腸內(nèi)的表達(dá)和分泌，參與調(diào)節(jié)血漿葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

2 TCF7L2多態(tài)性和T2DM的關(guān)系

2006 年 Grant等［3］研究發(fā)現(xiàn) TCF7L2基因3號內(nèi)含子的一個微衛(wèi)星DGl0S478與T2DM有高度相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)與之有顯著連鎖不平衡關(guān)系的5個單核苷酸多態(tài)性 (SNPs)——rsl2255372，rs7903146，rs7901695，rsl1196205和 rs7895340均與T2DM相關(guān)，尤其是 rsl2255372和rs7903146，此二者危險等位基因都是T。隨后其在美國和丹麥白種人群大樣本的病例對照研究中也得到了類似的結(jié)果(OR=1.56)。TCF7L2顯示的與 T2DM強烈的相關(guān)性引起了世界各地學(xué)者們的廣泛關(guān)注。近年來在世界范圍內(nèi)開展了大量多種族驗證性研究［2，6-10］。上述研究也提示TCF7L2與2型糖尿病相關(guān)的精細(xì)位點可能存在種群的差別。

3 TCF7L2基因變異引起T2DM的可能機制

T2DM發(fā)病機制中的兩個要點是胰島素分泌不足和胰島素抵抗，TCF7L2究竟通過何種機制來影響T2DM的發(fā)病一直是研究的熱點，目前認(rèn)為可能通過以下幾種途徑。

3.1 胰島素分泌減少 目前多數(shù)研究結(jié)果顯示TCF7L2變異與胰島素分泌降低相關(guān)，例如在2006年的糖尿病預(yù)防計劃(DPP)中，F(xiàn)lorez等［11］對空腹血糖受損(IFG)或糖耐量受損(IGT)患者進(jìn)行靜脈葡萄糖耐量試驗，發(fā)現(xiàn)rs7903146的T等位基因攜帶者的I相胰島素分泌水平明顯降低。具體可能機制如下。

3.1.1 TCF7L2表達(dá)和胰島B細(xì)胞功能的關(guān)系:研究表明［6，12］，TCF7L2 對于維持B細(xì)胞生存以及葡萄糖刺激的胰島素分泌是必需的，TCF7L2基因變異可能通過影響腸胰島素調(diào)控軸和(或)胰島本身直接引起B(yǎng)細(xì)胞胰島素分泌不足而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。然而研究發(fā)現(xiàn)不論是從ZDF大鼠還是從攜帶TCF7L2 T等位基因的T2DM患者身上分離的胰島中，TCF7L2的 mRNA均升高，這與 TCF7L2表達(dá)下降致胰島素分泌不足的結(jié)果相斥。鑒于此，Shu等［13］進(jìn)一步研究證實在患者離體的胰島中，mRNA水平升高，TCF7L2蛋白表達(dá)下降，并認(rèn)為mRNA的升高或許是TCF7L2蛋白表達(dá)不足而致B細(xì)胞功能缺陷的代償表現(xiàn)，即提出了“轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)”的觀點。T2DM的基因治療可以從提高有活性的TCF7L2表達(dá)入手，進(jìn)一步研究十分關(guān)鍵。

那么，TCF7L2基因變異影響B(tài)細(xì)胞功能的具體機制是什么呢?Silva等［14］的研究結(jié)果可以提供一些解釋，即認(rèn)為TCF7L2可調(diào)控與B細(xì)胞激素合成與分泌功能有關(guān)的若干基因的表達(dá)，其中包括調(diào)節(jié)漿膜上胰島素顆粒融合和出胞運動的基因，缺少了有活性的TCF7L2的組織中分泌顆粒運動加快但囊泡融合受限，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素釋放不足。

3.1.2 TCF7L2基因變異通過阻斷Wnt信號通路抑制 GLP-1作用:如前所述，Wnt信號通路可以通過TCF7L2核受體途徑促進(jìn)小腸內(nèi)分泌細(xì)胞L細(xì)胞生長和分泌GLP-1，GLP-1由胰高糖素原基因編碼，通過刺激胰島素的分泌和生物合成，抑制胰高血糖素的釋放和胃排空以及增加外周胰島素敏感性和機體飽脹感來降低血糖。TCF7L2變異不僅通過減少GLP-1生成來影響胰島素分泌［15］，還通過下調(diào)GLP-1R/GIP-R來阻斷Wnt通路，最終導(dǎo)致影響B(tài)細(xì)胞功能缺陷，胰島素分泌不足［16］。

3.1.3 前胰島素加工障礙:Loos等［17］研究發(fā)現(xiàn)在rs7903146位點，攜帶TT基因型者血清完整的前胰島素濃度比CT型攜帶者高15%，而CT型完整的前胰島素濃度又比CC型高9%，提示TCF7L2基因變異導(dǎo)致胰島素水平下降可能與B細(xì)胞對前胰島素加工效率降低有關(guān)，即增加的前胰島素不能轉(zhuǎn)化為胰島素被利用，前胰島素的顯著增加可以理解為機體對前胰島素加工障礙的代償反應(yīng)。激素原轉(zhuǎn)換酶l，2(PC-1，PC-2)和羧肽酶 E(CPE)是前胰島素加工為成胰島素的主要蛋白，而PC-1/PC-2有保守的TCF結(jié)合位點，因此TCF7L2變異可能通過調(diào)節(jié)這些基因的轉(zhuǎn)錄而影響前胰島素向胰島素的轉(zhuǎn)換。

3.2 胰島素抵抗 對于TCF7L2與胰島素抵抗的關(guān)系，目前結(jié)論尚不一致。Damcott等［18］認(rèn)為 TCF7L2 變異可通過改變C/EBPA(CCATT/enhancer binding protein alpha)和PPAR-r擾亂脂肪的形成和脂肪細(xì)胞的功能，導(dǎo)致三酰甘油在外周組織(如肝臟和肌肉)沉積，從而產(chǎn)生胰島素抵抗。Liu等［19］在對臺灣青少年人群的研究中亦發(fā)現(xiàn)TCF7L2風(fēng)險等位基因攜帶者對胰島素的敏感性下降。然而，目前多數(shù)研究顯示TCF7L2與胰島素抵抗沒有關(guān)聯(lián)［6，11，15-16］。對于 TCF7L2 風(fēng)險位點攜帶者體內(nèi)肝胰島素敏感性下降的報道，實際情況可能與體內(nèi)低胰島素水平和(或)TCF7L2對體內(nèi)葡萄糖生成直接或間接的影響有關(guān)［16］。

3.3 TCF7L2與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)關(guān)系

關(guān)于TCF7L2是否會影響B(tài)MI，目前的結(jié)論尚不一致。Florez等［13］的研究結(jié)果顯示風(fēng)險等位基因攜帶者BMI相對較低，腰圍也在基線水平。這與法國Cauchi等［2］的研究結(jié)果一致。Cauchi等［20］在另一項研究中還發(fā)現(xiàn)非肥胖型T2DM組中，T等位基因與T2DM的關(guān)聯(lián)更強。然而亦有研究認(rèn)為 TCF7L2與 BMI的關(guān)聯(lián)不大［21］。

4 展望

4.1 TCF7L2多態(tài)性對于T2DM風(fēng)險的預(yù)測價值 我國是糖尿病大國，做好糖尿病的一級預(yù)防十分關(guān)鍵。Lyssenko等［6］通過22年隨訪發(fā)現(xiàn)3種基因的變異體可預(yù)示2型糖尿病的發(fā)生，其中意義最大的是TCF7L2兩種變異體rs12255372和rs7903146的T等位基因，這提示可以把TCF7L2常見變異位點作為篩選指標(biāo)，對社區(qū)人群進(jìn)行普查，然而想要在一定程度上提高遺傳信息對于預(yù)測和診斷T2DM的精確性，應(yīng)該對多個T2DM易感基因的多態(tài)性位點進(jìn)行聯(lián)合檢測。

4.2 TCF7L2多態(tài)性與T2DM的治療與干預(yù) 根據(jù)上述TCF7L2參與T2DM發(fā)病可能的機制，通過藥理學(xué)的方法來提高腸促胰島素的水平、輸入外源性GLP-1、上調(diào)GLP-1R/GIP-R敏感性，提高有活性的TCF7L2的表達(dá)水平，促進(jìn)前胰島素的轉(zhuǎn)換等途徑都可成為TCF7L2風(fēng)險位點攜帶者T2DM治療的發(fā)展方向，這還有賴于進(jìn)一步的分子研究和大量的臨床試驗。

此外，DPP研究組發(fā)現(xiàn) TCF7L2上rsl2255372位點TT基因型在安慰劑組患T2DM的風(fēng)險(OR=1.81)要明顯高于生活方式干預(yù)組(OR=1.24)［19］，說明膳食干預(yù)(減少全脂和飽和脂肪酸攝入并增加纖維攝入)和加強運動可以修飾遺傳因素對T2DM的影響。因此，基礎(chǔ)與臨床工作者們要進(jìn)一步深入研究TCF7L2在T2DM發(fā)展中所起的作用及相關(guān)機制，不斷積累分子研究基礎(chǔ)，改善臨床干預(yù)方法，并尋找靶向性更強的治療方法。

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