高 薇綜述，曲 衛(wèi)審校

目前，國際權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可的在無癥狀人群中的糖尿病的早期診斷和篩查形式包括以問卷形式進(jìn)行的糖尿病危險因素評估、空腹血糖 （FPG）檢測和口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）。后兩者均需要被檢查者隔夜禁食8 h以上，給臨床實踐帶來極大的不便。同時，糖尿病篩查的陽性標(biāo)準(zhǔn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)相雷同[1]。現(xiàn)在廣為使用的篩查與診斷標(biāo)準(zhǔn)由美國糖尿病協(xié)會 （ADA）于10年前制定，鑒于當(dāng)時糖化血紅蛋白（HbA1c）的檢測方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，檢驗的同質(zhì)性、敏感性較差，HbA1c未能用于糖尿病的診斷。而隨著HbA1c檢測技術(shù)的提高，HbA1c已經(jīng)漸漸成為DM常規(guī)臨床檢測項目，作為反映長期血糖水平的金標(biāo)準(zhǔn)和并發(fā)癥的風(fēng)險測定指標(biāo)，應(yīng)用于臨床和科研工作[2]。在2009年第69屆ADA年會上，IDF成員組成的專家組建議將HbA1c作為診斷糖尿病的方法之一[3]。將HbA1c≥6.5%作為篩查與診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)具有合理性，其準(zhǔn)確性、敏感性與特異性也較為滿意，其與血糖聯(lián)合使用，可進(jìn)一步提高糖尿病診斷的敏感性，更有利于臨床實踐[4]。為此，本文重點就HbA1c用于糖尿病診斷和初篩及HbA1c聯(lián)合血糖檢測應(yīng)用于糖尿病診斷和初篩的相關(guān)問題作一綜述。

1 HbA1c用于糖尿病診斷和初查

1.1 HbA1c用于糖尿病篩查與診斷的合理性 首先，檢測方法便捷。FBG與OGTT均需要被檢查者空腹至少8 h，給臨床實踐帶來極大的不便。HbA1c僅需靜脈采血即可，無需禁食[5]。其次，檢測結(jié)果的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性。HbA1c是糖化血紅蛋白2條β鏈N端的纈氨酸殘基與葡萄糖非酶促化結(jié)合而成[6]。糖化血紅蛋白合成蛋白的過程是緩慢的，而且是相對不可逆的，持續(xù)于紅細(xì)胞120 d生命期中，其合成速率與紅細(xì)胞所處環(huán)境中糖的濃度成正比[7]。HbA1c聚集在紅細(xì)胞內(nèi)，并以這種形式出現(xiàn)于該細(xì)胞的整個生存期間，每2～3個月進(jìn)行一次糖化血紅蛋白的檢測所獲得的數(shù)值，可以作為完整的反映出這幾個月來的血糖控制狀況的客觀指標(biāo)，因此，與尿糖或血糖的檢測不一樣，HbA1c不是反映瞬間血糖水平的數(shù)值，而是一個反映近幾個月來的葡萄糖水平的平均指標(biāo)，其數(shù)值并不受到短期內(nèi)或偶爾出現(xiàn)的血糖波動的影響，循環(huán)中紅細(xì)胞的平均半衰期為60 d，所以HbA1c水平不會變化得很快[8]。HbA1c水平與抽血時間，應(yīng)激反應(yīng)及是否空腹，是否用藥等外界因素?zé)o關(guān)；在就診前數(shù)天或數(shù)周的短期節(jié)食或運(yùn)動鍛煉能顯著影響FPG和OGTT的檢測，而短期的生活方式的改變不會影響HbA1c的檢測結(jié)果，能準(zhǔn)確的反映 2～3個月的平均血糖水平，是糖尿病診斷、篩查和治療的良好監(jiān)控指標(biāo)[9]。

1.2 HbA1c用于糖尿病篩查與診斷的特異性 近來，Buell等[10]對1999～2004年的NHANES數(shù)據(jù)進(jìn)行了類似的分析。該研究所用的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：FPG>126 mg/L。經(jīng)ROC分析發(fā)現(xiàn)，若HbA1c高于5.8%則應(yīng)作進(jìn)一步篩查，排除糖尿病。

Nakagami等[11]近來評估了HbA1c與FPG診斷糖尿病的價值。該斷面研究在日本的一個城市中進(jìn)行，受試者共1 940人，年齡介于35～89歲。研究者發(fā)現(xiàn)HbA1c與FBG的ROC值幾乎等同，分別為0.856與0.902，認(rèn)為兩者都是較好的診斷指標(biāo)。在NHANESⅢ研究中，Selvin等[12]反復(fù)檢測了685名無糖尿病史受試者的 FPG、2 h血糖（PG）與 HbA1c，2hPG在同一體的變異最大（變異系數(shù)16.7%），而FPG與HbA1c則分別為5.7%和3.6%，該研究的結(jié)果證實HbA1c較FPG更穩(wěn)定、變異性更小的結(jié)論。Droumaguet等[13]在法國進(jìn)行了一項總計2 820名受試者參與的名為 “胰島素抵抗綜合征”的隊列研究，發(fā)現(xiàn)隨基線HbA1c升高。HbA1c預(yù)測糖尿病的敏感性為64%，特異性為77%，HbA1c的切點為5.9%。日本學(xué)者Inoue等[14]發(fā)現(xiàn)，基線HbA1c>5.8%（該研究采用的正常上限）的受試者，無論FPG如何，7年后被診斷糖尿病的風(fēng)險是HbA1c低于5.8%者的2倍。因此美國糖尿并學(xué)會（ADA）和歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）共同認(rèn)為，只要DM患者沒有明顯的低血糖，盡可能將HbA1c降低至接近非DM患者的水平[15]。

2 HbA1c聯(lián)合血糖檢測應(yīng)用于糖尿病診斷和初查

2.1 HbA1c聯(lián)合血糖檢測應(yīng)用于糖尿病診斷的必要性

2.1.1 HbA1c檢測的影響因素及不足 HbA1c結(jié)果受多種疾病的影響：糖化血紅蛋白受紅細(xì)胞的影響，在合并影響紅細(xì)胞質(zhì)和量的疾病時，所測得的糖化血紅蛋白可能反映不出真正的血糖水平[16]。如常見的血紅蛋白病、腎功能不全等，血紅蛋白S與血紅蛋白C均能干擾某些檢測HbA1c的方法:2007年，在全美范圍內(nèi)，約14%的HbA1c檢測體系受血紅蛋白S的干擾，11%受血紅蛋白C的干擾。由于檢測技術(shù)的進(jìn)步，到了2008年，這2個比例均降至5%[17]。任何縮短紅細(xì)胞壽命的因素如溶血性貧血，均能降低HbA1c，因為紅細(xì)胞暴露在周圍環(huán)境中葡萄糖的時間減少了[18]；活動性出血時，網(wǎng)織紅細(xì)胞生成增加，紅細(xì)胞平均壽命縮短，因此HbA1c降低。相反，任何增加循環(huán)中紅細(xì)胞平均壽命的因素，如脾切除（紅細(xì)胞清除率降低）、再生障礙性貧血（網(wǎng)織紅細(xì)胞產(chǎn)生障礙）等、將使HbA1c升高。

HbA1c還存在著與血糖水平無關(guān)的種族差異。有研究發(fā)現(xiàn)，非洲裔美國人的HbA1c平均值比白人高0.4%～0.7%[19，20]。上述差異存在的原因仍有待于進(jìn)一步研究。

其它能影響檢測結(jié)果的因素：口服大劑量水楊酸、維生素C、維生素E，以及嚴(yán)重的缺鐵、平均血糖水平、HbA1c生成率、特定分析限制個體差異等。

2.1.2 HbA1c與血糖檢測聯(lián)合診斷糖尿病的必要性 基于HbA1c檢測的不足，在貧血或其他影響HbA1c因素存在時，HbA1c不能作為篩查的依據(jù)，這樣，HbA1c與一次血糖監(jiān)測（FPG或OGTT）可以在同一天完成，無需重復(fù)血糖檢測即可確診。因此，HbA1c與血糖檢測聯(lián)合起來應(yīng)用于糖尿病診斷和初篩，其可操作更好、更加便捷、更具人性化，具有其必要性。

2.2 HbA1c聯(lián)合血糖檢測應(yīng)用于糖尿病初查 2型糖尿病的起病時間可在臨床診斷前9～12年[21]，如果在這段時間內(nèi)對早期糖尿病進(jìn)行診斷和干預(yù)，患者的預(yù)后可以獲得極大的改善，所以糖尿病的篩查對糖尿病的發(fā)生和發(fā)展的防治具有重要意義。篩查有別于診斷，前者更側(cè)重敏感性而非特異性。然而當(dāng)前用于篩查糖尿病的血糖標(biāo)準(zhǔn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)雷同。首先應(yīng)根據(jù)受試者的基本情況（年齡、危險因素等）來判定是否有必要進(jìn)行篩查，篩查的目的是識別出可能患病者或高危人群，以利于糖尿病的預(yù)防以及高危人群的密切隨訪。處于糖尿病前期的人群 （包括空腹血糖受損IFG，與糖耐量減低IGT）進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險將大大增加，而有效的干預(yù)將能降低上述風(fēng)險[22]。

研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與OGTT在比較檢測血糖異常有很好的一致性，雖然HbA1c無法明確診斷患者是IGT還是糖尿病，但HbA1c異常是提示患者需行OGTT檢查的重要指征，尤其對于空腹血糖正常者意義就更為明顯；而HbA1c與FPG在比較檢測血糖異常方面無顯著性差異，但國外學(xué)者報道聯(lián)合使用HbA1c和FPG同時檢測發(fā)現(xiàn)，根據(jù)HbA1c可以篩查出FPG值正常的糖尿病患者[23]。根據(jù)Bennett等[24]的薈萃分析，HbA1c與FPG對于IFG以及糖尿病的診斷具有較好的特異性，但二者診斷IGT的敏感性較低，不及OGTT，OGTT是診斷IGT的金標(biāo)準(zhǔn)[25]。由于OGTT相對于FPG具有耗時、相對昂貴、依從性差等缺點，更多的篩查僅檢測了一次FPG。FPG檢測的變異性相當(dāng)大，這就導(dǎo)致部分IGT、甚至糖尿病患者可能被漏診。無論是經(jīng)FPG、OGTT還是FPG與HbA1c聯(lián)合篩查，發(fā)現(xiàn)糖尿病前期者均應(yīng)密切隨訪。

2.3 HbA1c聯(lián)合血糖檢測應(yīng)用于糖尿病診斷和初篩的診斷標(biāo)準(zhǔn) Saudek等[17]在2008年發(fā)布的一項專家共識中建議，整合HbA1c的糖尿病診斷和篩查標(biāo)準(zhǔn)如下。篩查標(biāo)準(zhǔn)：FPG>1000 mg/L，HbA1c>6.0%，RPG（隨機(jī)血糖）>1 300 mg/L；若篩查結(jié)果為（-），3年后復(fù)查；若有一項篩查結(jié)果（+）但低于診斷標(biāo)準(zhǔn)，行另一項檢測，使用不同的檢測項目；若篩查結(jié)果高于診斷標(biāo)準(zhǔn)，但第2次檢測結(jié)果未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，1年后復(fù)查。 診斷標(biāo)準(zhǔn)：FPG>1 260 mg/L，HbA1c>6.5%，RPG>2000 mg/L，OGTT2hPG>2000 mg/L；除非癥狀明顯，否則需要重復(fù)2次方可確診；HbA1c（+）加上1項基于血糖 （FP或OGTT或RPG）的檢測 （+）可確診或第1次HbA1c>7.0%，第2次HbA1c>6.5%亦可確診；若篩查（+），但低于診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要重復(fù)2次檢測均達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 HbA1c聯(lián)合血糖檢測在糖尿病診斷和初查中的未來展望

現(xiàn)今，糖尿病的發(fā)病率逐年遞增，可糖尿病的診斷與初篩標(biāo)準(zhǔn)卻存在嚴(yán)重缺陷，造成臨床實踐中糖尿病的診斷效率低下、診斷延遲甚至漏診，貽誤最佳治療時機(jī)。因此，將血糖與HbA1c檢測聯(lián)合起來，HbA1c>6.5%加一種血糖檢測陽性可以確診糖尿病。

2010 年美國糖尿病協(xié)會《糖尿病臨床治療推薦》增加糖基化血紅蛋白（HbA1c≥6.5%）作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)增加到四個，即HbA1c≥6.5%（正常參考值4%～6%），空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，OGTT 試驗中 2 h血糖≥11.1 mmol/L，高血糖的癥狀或高血糖危象伴隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。推薦強(qiáng)調(diào)要采用國家（美國）糖基化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化方案 （the National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP）認(rèn)可的檢測方法，并使用DCCT參照的檢測方法進(jìn)行標(biāo)化。如無高血糖癥狀，和空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L，OGTT試驗中2 h血糖≥11.1 mmol/L一樣，需要重復(fù)檢測HbA1c確診。這種改變與2009年國際專家委員會關(guān)于使用HbA1c用于診斷糖尿病的觀點相一致。

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會副主任委員紀(jì)立農(nóng)指出：將糖化血紅蛋白用于診斷糖尿病，將是糖尿病診斷和篩查領(lǐng)域的一場革命。但在目前，還需要謹(jǐn)慎使用糖化血紅蛋白來診斷糖尿病，中國的HbA1c檢測工作還處于起步階段。醫(yī)師對HbA1c檢測在糖尿病管理中的重要作用缺乏重視，HbA1c檢測在國內(nèi)尚未普及，各地實驗室檢測方法、標(biāo)準(zhǔn)不一，檢測結(jié)果差異較大。

隨著2010-03-20中國科協(xié)科普部及中華醫(yī)學(xué)會科普部“糖尿病防治技術(shù)篩選和普及研究課題組”牽頭的中國糖化血紅蛋白教育計劃項目在北京的啟動，將促進(jìn)糖化血紅蛋白檢測技術(shù)在我國糖尿病管理中的廣泛和正確使用，加速糖化血紅蛋白檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程，開展與糖化血紅蛋白應(yīng)用相關(guān)的研究工作。

最后，筆者希望隨著2010-03-20“糖尿病防治技術(shù)篩選和普及研究課題組”牽頭的中國糖化血紅蛋白教育計劃項目的開展，HbA1c聯(lián)合血糖檢測應(yīng)用于糖尿病診斷和初篩會在我國進(jìn)步開展和大范圍的使用，在未來的日子為更多的人帶來益處。

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