郭 智 陳惠仁 何學鵬 樓金星 王丙然 劉 丹 劉曉東

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是惡性漿細胞病中最常見的1種類型,可分為IgG、IgA、IgD、IgM、IgE和輕鏈型等類型,其中輕鏈型約占15%左右，瘤細胞常分化較差，合成和分泌的單克隆輕鏈對骨骼破壞及腎功能損害較重，預后較差。我們近期應用硼替佐米聯合自體造血干細胞移植治療輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤1例，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，男性，46歲，因反復胸骨疼痛半年，于2009年11月收入我院。患者于2009年4月開始出現左側胸痛，可自行緩解，但反復發(fā)作，曾按肋軟骨炎治療無效，10月患者胸痛加重，同時左側鎖骨出現腫塊，局部皮膚無黏連，無明顯壓痛，來我院就診，HGB 106 g/L，WBC和PLT在正常范圍；PET-CT結果示：全身骨髓代謝彌漫性增高，顱骨、左側鎖骨、雙側肋骨、脊柱、骨盆骨等可見多發(fā)溶骨性骨質破壞區(qū)，代謝活躍，考慮為來源骨髓惡性病變可能，收治血液科治療。骨髓像：惡性漿細胞占26%。血清蛋白電泳：可見M蛋白成分。M蛋白鑒定：血和尿均可見單克隆免疫球蛋白。Lamba(λ)水平2 315 mg/L。白蛋白22.5 g/l，球蛋白32.5 g/l，血鈣2.77 mmol/L，β2-微球蛋白5.3 mg/L，肌酐 172 μmol/L。確診為多發(fā)性骨髓瘤(λ輕鏈型)；合并慢性腎功能不全。采用VTD方案化療(硼替佐米 1.3 mg/m2，d 1、4、8、11；沙利度胺 200 mg，d 1～14；地塞米松10 mg，d 1～4、d 9～12)，4周后，再采用VTD方案鞏固1個療程，化療2個周期血象恢復正常后動員自體造血干細胞，并采集凍存，再繼續(xù)應用原方案鞏固化療，化療3個周期后復查X線攝片結果示：顱骨、左側鎖骨、左側第3、7肋骨、右側第6肋骨、骨盆諸骨骨質破壞，符合多發(fā)性骨髓瘤，胸腰段椎體骨質增生，多發(fā)穿鑿樣骨質破壞，考慮骨髓瘤改變。骨髓像示：未見骨髓瘤細胞。固定免疫電泳結果：電泳Al 5.86%；電泳B球蛋白 10.64%，余正常；血鈣、β2-微球蛋白、肌酐等水平恢復正常。以硼替佐米為主的3個周期化療結束后，行自體造血干細胞移植治療。

1.2 自體造血干細胞移植過程

1.2.1 預處理 采用Bu方案，馬法蘭200 mg/m2，即總量為350 mg，分2天靜脈注射。預處理期間需大劑量補液，同時予堿化、水化尿液，別嘌醇預防高尿酸癥，注意保護重要臟器功能，預防不良反應。

1.2.2 干細胞采集輸入 患者在化療第2個周期后已經動員自體造血干細胞，用CS-3000 plus血細胞分離機(Baxter公司)分離外周血干細胞，在臍血庫冷凍保存，共4袋。自體造血干細胞移植時回輸已經保存的自體干細胞，每袋25 ml，1、2袋凍前有核細胞數為1.5×108/kg(體重)，3、4袋為1.97×108/kg(體重)，共計有核細胞數為6.94×108/kg(體重)，解凍后細胞活性為95%，回輸過程順利。

1.3 支持治療及并發(fā)癥防治

患者于移植前1周開始入住簡易層流無菌病房，口服腸道消毒劑、氟康唑預防感染，回輸自體造血干細胞后，常規(guī)應用粒細胞集落刺激因子升白細胞，美羅培南預防細菌、伏立康唑預防真菌、更昔洛韋預防病毒感染，及時補充紅細胞、血小板，并間斷靜脈給予丙球輸注預防感染。

2 結果

2.1 移植后造血功能恢復情況

患者輸注造血干細胞過程中有輕度胸悶，吸氧后緩解，輸注后患者干細胞植入較遲緩，移植期間一直應用粒細胞刺激因子皮下注射，患者移植后+30天WBC為0.5×109/L，復查骨髓像：骨髓有核細胞增生不良。繼續(xù)升白細胞治療，并加強對癥支持治療。移植后+36天WBC為5.32×109/L，血小板仍靠輸注，移植后+45天，患者血像恢復正常，造血功能重建。

2.2 并發(fā)癥情況

患者移植期間合并周圍神經炎、左足軟組織感染、高脂血癥、口腔潰瘍等，并伴有出入量不平衡、體重增加，偶有血壓升高，骨髓抑制期開始出現持續(xù)發(fā)熱，C反應蛋白為97.9 mg/L，移植后+26天患者仍處于粒缺狀態(tài)，我們給予比阿培南抗細菌，替考拉寧抗球菌聯合伏立康唑抗真菌治療近4周后，患者體溫逐漸恢復正常，一般情況基本改善。

2.3 隨訪

囑患者定期復查，2010年8月復查骨髓像示：骨髓增生明顯活躍，未見骨髓瘤細胞；血尿本周氏蛋白陰性；M蛋白鑒定未見單克隆免疫球蛋白；血像、腎功能正常，移植后患者間斷應用白細胞介素-2(IL-2)，200萬單位，隔天1次皮下注射，行過繼免疫治療，隨訪至今無病生存，未出現其它特殊情況。

3 討論

MM是起源于漿細胞的惡性克隆性疾病， 常規(guī)化療完全緩解率不足10%，中位生存期 3 年左右，是1種難以治愈的疾病，造血干細胞移植雖然為患者帶來了治愈的希望，尤其越來越多的報道二次自體造血干細胞移植治療MM，但其臨床療效仍然有限，尤其輕鏈型MM治療效果更差較差，需要多療程持續(xù)化療，自體造血干細胞移植相當于干細胞支持下的大劑量化療，只有少數患者可獲得部分緩解或進步。輕鏈型MM由于輕鏈相對分子質量小，從腎臟排出可出現輕鏈型本周氏蛋白尿癥，本周氏蛋白自腎小濾過并對近曲小管有直接的毒性作用，從而導致腎臟損害[1]。伴有嚴重腎功能損害的MM應及時進行血漿置換和血液透析治療來延長生存期。對于輕鏈型MM還要注意由于輕鏈的分子量小，在血清蛋白電泳上可不出現M成分，單靠血清蛋白電泳作易造成輕鏈型MM的漏診，因此在診斷和評價療效時，可以行血清免疫固定電泳來提高準確率。

近年來，隨著雷利度胺、硼替佐米等新藥的應用，以及與傳統(tǒng)的化療藥物的有效聯合，使MM患者的治療反應率、完全緩解率得以提高，并延長了無病生存期和總生存期[2]。硼替佐米是1種新型的蛋白酶體抑制劑，應用于MM已獲得較為滿意的臨床療效，臨床相關報道呈爆發(fā)性發(fā)展[3～5]，大量研究發(fā)現硼替佐米對多種腫瘤，尤其是多發(fā)性骨髓瘤有較強的抗腫瘤活性[6]。硼替佐米對腫瘤細胞的作用主要是通過抑制NF-KB信號途徑，從而抑制腫瘤細胞的增殖，促進其凋亡[7]。硼替佐米最常見不良反應為乏力、消化道癥狀、外周神經病變、血小板減少等。本例患者出現血小板減少，合并了周圍神經炎中，治療后逐漸好轉，相關文獻[8]認為硼替佐米后增加帶狀皰疹病毒感染機率，尤其行造血干細胞移植后，我們通過更昔洛韋預防病毒感染及間斷輸注免疫球蛋白，未出現皰疹病毒感染。腎功能損害也是 MM 最常見的并發(fā)癥之一，輕鏈型 MM 腎功損傷更為明顯，腎功能不全的患者對常規(guī)化療反應率較低，中位生存期短，預后差，但硼替佐米主要通過細胞色素 P450 酶氧化代謝而失活，在尿中基本無活性藥物存在，因此，提示腎功能不全對硼替佐米的使用應無明顯影響[9]。

造血干細胞移植后行過繼免疫治療亦能提高骨髓瘤長期生存率，骨髓瘤漿細胞分泌的單克隆免疫球蛋白帶有特異的抗原決定簇，被樹突狀細胞(DC)攝取、加工、提呈給T細胞，并使其活化，而DC細胞是體內最有效的抗原遞呈細胞[10]，可誘導細胞毒性T細胞，可識別并殺傷表達單克隆免疫球蛋白的骨髓瘤細胞，因此，以DC治療為主的過繼免疫治療，對骨髓瘤有一定效果。該病例自體造血干細胞移植后，我們再應用IL-2的免疫治療來提高療效，IL-2是1種具有多種生物學活性的細胞因子[11]，是由激活的T 細胞分泌的機體復雜免疫系統(tǒng)中起調節(jié)作用的最重要的淋巴因子，在機體的抗腫瘤免疫中起到重要作用[12]。

我們應用以硼替佐米為主的VTD方案化療3個療程對輕鏈型 MM取得了緩解，為患者繼續(xù)行造血干細胞移植鞏固治療打下了基礎，雖然硼替佐米使多發(fā)性骨髓瘤患者病情得到了一定程度的控制，但是離長期無病生存甚至徹底治愈仍有一定距離，我們在該患者緩解后再進行自體造血干細胞移植旨在最大限度地清除微小殘留病灶，使患者獲得更長的無事件生存期和總體生存期，目前造血干細胞移植越來越多地用于骨髓瘤的治療中，并已證實是有效且有發(fā)展?jié)摿Φ闹委煼椒??？傊?，我們對這例輕鏈型MM患者在聯合硼替佐米化療取得完全緩解后行自體造血干細胞移植，移植后可適當行過繼免疫治療，效果良好，隨訪至今仍保持完全緩解狀態(tài)，為多發(fā)性骨髓瘤提供了新的治療思路。

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