葉 濤 王 強(qiáng) 宋百鋒 劉曉輝 張旭光

2005年5月至2008年8月，我們對(duì)45例局限期小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分組進(jìn)行三維適形放療(3DCRT)或調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)同期化療和序貫化放療，觀察近期療效及毒副作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

45例肺癌患者，均為無嚴(yán)重內(nèi)科疾病，經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的局限期小細(xì)胞肺癌的首次治療患者，卡氏評(píng)分(KPS)≥70分，不能手術(shù)或拒絕手術(shù)。所有患者分期前均全面體檢，常規(guī)輔助檢查，胸部強(qiáng)化CT、腦部強(qiáng)化CT、腹部B超、血像、肝腎功能、心電圖、骨 ECT檢查、SPET-CT以及各項(xiàng)腫瘤指標(biāo)。采用信封法隨機(jī)分為三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療加同期化療組(同期組，23例)和化療后再放療組(序貫組，22例)。同期組/序貫組，男性16/14例，女性7/8例;年齡48～73/41～72歲，中位年齡58/59歲，中央型20/19例，周圍型3/3例，TNM分期:Ⅰ期2/1例、Ⅱ期2/2例、Ⅱa期8/7例、Ⅲb期11/12例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案 全部病例均采用EP方案化療:DDP 20～30 mg/m2，第1～4天;VP-16 60～80 mg/m2，第1～3天。同期組在放療同時(shí)聯(lián)合2個(gè)周期化療，放療結(jié)束后再用2～4個(gè)周期化療。21～28天為1個(gè)周期，共4～6個(gè)周期。序貫組與同期組化療方案相同，化療4～6個(gè)周期后再進(jìn)行放療。

1.2.2 放療方法 放療均采用西門子直線加速器(PRMUS plus)6MV-X線。同期組3DCRT或IMRT在化療第l周期開始實(shí)施。患者仰臥，雙手抱頭，用體模固定在體部定位架中，記錄體表定位標(biāo)記點(diǎn)。行螺旋CT平靜呼吸下強(qiáng)化5 mm層厚連續(xù)掃描胸部，將圖像傳輸至prowess治療計(jì)劃系統(tǒng)上。GTV的勾畫包括原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)及鄰近一站淋巴引流區(qū)。在GTV的基礎(chǔ)上相應(yīng)外放成CTV、PT＇V。化療后完全緩解的病例，化療前的肺內(nèi)病變和受侵淋巴結(jié)作為CTV。對(duì)化療后腫瘤進(jìn)展的病例(1例)，GTV將所有病變包入。同時(shí)勾畫出重要器官，如肺、脊髓等敏感組織。三維適形放療在治療計(jì)劃系統(tǒng)上設(shè)計(jì)4～6個(gè)不同角度的共面不對(duì)稱照射野，以90%以上的等劑量線包繞靶區(qū)并作為處方劑量線;調(diào)強(qiáng)放療則設(shè)計(jì)5、7、9、11個(gè)照射野，95%以上的等劑量線包繞靶區(qū)并作為處方劑量線，根據(jù)劑量體積直方圖(DVH)綜合評(píng)價(jià)確定治療計(jì)劃。脊髓劑量＜40 Gy。全肺受量滿足V20＜25%后執(zhí)行。分割劑量 1.8 ～2.0 Gy/次，1 次/天，5次/周，共28～31次，總劑量50.4～62 Gy。有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(5例)的給予6 MV-X線及6～15 MeV的電子線，DT50～60 Gy，5～6周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

化療前后檢查血尿常規(guī)、肝腎功能以及各項(xiàng)腫瘤指標(biāo)、并查心電圖。整個(gè)治療過程中每周查血常規(guī)一次。治療期間詳細(xì)記錄KPS。早期反應(yīng)采用CT觀察腫瘤局部控制情況。完全緩解(CR):腫瘤完全消退至少維持4周以上，無新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):腫瘤消退≥50%至少維持4周以上且無新病灶出現(xiàn);無變化(NC)腫瘤消退 ＜50%或增大 ＜25%;病變進(jìn)展(PD):腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。自第1次治療開始之日起計(jì)算生存期，治療結(jié)束后13個(gè)月隨訪1次，近期療效在全部治療結(jié)束后2個(gè)月按實(shí)體瘤的近期療效標(biāo)準(zhǔn)客觀評(píng)價(jià)。血液學(xué)毒性程度劃分采用世界衛(wèi)生組織(WHO)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn);急性放射反應(yīng)評(píng)價(jià)采用RTOG標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存率采用Kaplan-Meier法計(jì)算和Logrank檢驗(yàn)，近期療效采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 完成情況

45例患者療程完成率為100.0%。同期組患者白細(xì)胞下降多發(fā)生在化療2周后，因3～4級(jí)急性骨髓抑制，經(jīng)升白細(xì)胞藥物支持治療均恢復(fù)正常。

2.2 急性不良反應(yīng)

所有45例患者均可以評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，同期組1～2級(jí)急性骨髓抑制發(fā)生率82.6%(19/23)，3～4級(jí)8.7%(2/23)。1～2級(jí)放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率分別為 78.2%(18/23)、86.9%(20/23)，無 3、4級(jí)發(fā)生率。序貫組，1～2級(jí)急性骨髓抑制發(fā)生率77.3%(17/22)，3 ～4級(jí)9.1%(2/22)。1～2 級(jí)放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率分別為72.7%(16/22)、81.8%(18/22)，無3、4級(jí)發(fā)生率。同期組與序貫組在急性骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎等發(fā)生率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表1。

表1 同期組與序貫組放療反應(yīng)(例)

2.3 療效

同期組肺原發(fā)灶CR 8例，PR 14例，NC 1例，PD 0例，CR率為34.8%總有效率為95.7%，序貫組肺原發(fā)灶CR 3例，PR 16例，NC 2例，PD 1例，CR率為13.6%，總有效率為86.4%，兩組CR率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。同期組的12、18個(gè)月生存率分別為82.6%、69.5%，序貫組的 12月、18月生存率分別為77.2%、36.3%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

圖1 同期組和序貫組生存曲線

2.4 失敗原因

治療失敗主要原因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移同期組主要為胸部原發(fā)灶、縱隔淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)，序貫組以腦、骨及肝為多見。同步組與序貫組局部復(fù)發(fā)率分別為 8.6%、31.8%(χ2=4.98，P=0.025)。同步組與序貫組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為17.3%、22.7%(χ2=0.48，P=0.487)。

3 討論

肺癌是威脅人類生命的主要的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率與死亡率仍居首位，總的5年生存率只有13%～15%。臨床所見肺癌患者中15%～20%為小細(xì)胞肺癌［1］，小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間短，進(jìn)展快，惡性程度高，常伴內(nèi)分泌異常或類癌綜合征。而在病理證實(shí)的小細(xì)胞肺癌患者中，有30% ～40%屬于局限期［2，3］。這些患者由于病變范圍局限于半側(cè)胸腔、縱隔和鎖骨上區(qū)，較廣泛期者能獲得更高的長期生存。目前對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌(LS-SCLC)的治療以全身化療聯(lián)合放療為主要治療手段。有關(guān)放療聯(lián)合化療的順序、間隔時(shí)間、最佳化放療方案目前仍有爭議。臨床上常用的化放療聯(lián)合有序貫、交替和同期3種模式。序貫療法較為常用，好處是減少同期治療所產(chǎn)生的雙重不良反應(yīng)，缺點(diǎn)是耐藥細(xì)胞加速再增殖、細(xì)胞周期時(shí)相最敏感的G2/M期轉(zhuǎn)化進(jìn)入為放射耐受S期及治療抗拒的細(xì)胞增加，使腫瘤局部復(fù)發(fā)的可能性變大;交替療法的特點(diǎn)是急性毒性副作用較少，患者的耐受性提高，但對(duì)腫瘤的完全控制率明顯低于同期療法，主要原因?yàn)?①在治療初期，大量敏感細(xì)胞群被殺滅，殘留的細(xì)胞具有治療抵抗性;②在治療開始后3～4周，腫瘤細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)加速再增殖，此時(shí)僅給予第2個(gè)周期化療，暫不進(jìn)行放療，導(dǎo)致耐受的克隆細(xì)胞亞群逐漸增加;③放射治療療程比同期治療延長2周，進(jìn)一步降低了放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅效應(yīng);放射生物學(xué)研究顯示［4］，當(dāng)所有的細(xì)胞丟失停止時(shí)，腫瘤克隆源細(xì)胞的倍增時(shí)間甚至短于潛在倍增時(shí)間。因此，縮短總治療時(shí)間將降低腫瘤細(xì)胞在治療中增殖的機(jī)會(huì)。而同期療法與序貫療法和交替療法相比，總治療時(shí)間縮短，有更好的療效，理論依據(jù)是化療對(duì)敏感的腫瘤細(xì)胞能有效地殺滅，而化療耐受(原發(fā)性或繼發(fā)性)的腫瘤細(xì)胞則繼續(xù)增殖并且向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，若早期同期放射治療，則能有效地殺滅這些腫瘤細(xì)胞，提高腫瘤控制的同時(shí)，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而獲得治療增益。

Walter等［5］和 Hirokol等［6］認(rèn)為以 EP 方案為主化療加放療同時(shí)進(jìn)行是目前局限期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。近年來國外許多研究組的臨床研究顯示，早期放化同期治療局限期小細(xì)胞肺癌對(duì)患者的長期生存有明顯影響，分析并提示SER(從治療開始到放療結(jié)束的時(shí)間長短)小于30天能顯著提高局限期小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率。Murray等［7］認(rèn)為早期放療好于晚放療，早放療可消滅耐藥細(xì)胞的亞系，從而提高局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，療效優(yōu)于序貫療法和交替療法。盡管應(yīng)用了同期放化療，局部復(fù)發(fā)率仍然很高，單獨(dú)野內(nèi)復(fù)發(fā)30%，野內(nèi)加遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)20%［7］。Turrisi等［8］的研究中，盡管使用了超分割放療和同期化療，胸腔內(nèi)復(fù)發(fā)率仍高達(dá)36%，且3級(jí)食管損傷的發(fā)生率大大提高。因此，有必要研究提高放療劑量，以改善局部控制率。三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療能最大限度的增加腫瘤局部控制率，減低周圍正常組織放射并發(fā)癥，盡可能提高腫瘤劑量，降低靶區(qū)周圍正常組織受量。本研究采用全身化療與三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療同期進(jìn)行，不僅可有較高劑量治療原發(fā)病灶，縮短整個(gè)治療時(shí)間，同時(shí)可早期控制或消滅全身的隱匿病灶或微轉(zhuǎn)移灶而減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，從而提高局部控制率和長期生存率。而化療4～6個(gè)周期后再行放療，敏感的腫瘤細(xì)胞雖已消滅，但耐藥的腫瘤細(xì)胞加速再增殖、細(xì)胞周期時(shí)相最敏感的G2/M期轉(zhuǎn)化進(jìn)入為放射耐受S期及治療抗拒的腫瘤細(xì)胞克隆增加，導(dǎo)致療效降低，序貫組療效較低與此有一定關(guān)系。

本研究中，同期組和序貫組的CR率分別為34%和13%(P＜ 0.05)，這與美國西南腫瘤協(xié)作組(SWOG)［9］的研究相近。同期組和序貫組的12月、18月生存率及局部復(fù)發(fā)率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同期組與序貫組的不良反應(yīng)均以急性骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎為主，雖然同期組的不良反應(yīng)稍重于序貫組，但兩組間的不良反應(yīng)無差異?？傊捎萌S適形放療或調(diào)強(qiáng)放療加同期化療治療局限期小細(xì)胞肺癌能為絕大多數(shù)患者耐受，有較好的近期療效，優(yōu)于化療4～6個(gè)周期后再放療，是1種安全有效的治療手段，值得進(jìn)一步研究。

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