張大成， 李志亞， 葛 敏,

(1. 南京工業(yè)大學(xué) 生物與制藥工程學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2. 愛斯醫(yī)藥科技，江蘇 南京 210009)

鹽酸戈洛帕米{5-[(3，4-二甲氧基苯基)(甲基)-2-異丙基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊腈]鹽酸鹽(1)}是一種鈣通道阻滯劑，臨床主要用于治療心絞痛、慢性冠脈功能不全、靜息型心絞痛、無節(jié)律的心動(dòng)過速等[1]。

1的合成多見于國外專利，國內(nèi)尚未見相關(guān)報(bào)道。本文報(bào)道合成1的新方法：2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈與溴代異丙烷經(jīng)親核取代反應(yīng)生成3-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈(2)[2，3]； 2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺與1-溴-3-氯丙烷經(jīng)親核取代反應(yīng)生成3-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基丙基-1-胺(3)[4,5]; 在氫氧化鉀存在下2與3經(jīng)叔丁基溴化銨(TBAB)相轉(zhuǎn)移催化發(fā)生親核取代反應(yīng)合成了戈洛帕米(4)[6～8]； 4成鹽制得1(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX 300/500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；API2000型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

在圓底瓶中加入2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈25.0 g(120 mmol),氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入苯40 mL,i-PrBr 12.1 mL(120 mmol)和NaNH24.7 g(120 mmol),攪拌下回流反應(yīng)過夜。冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(200 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥，旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶9]分離得無色油狀液體2 16.6 g，收率56%；1H NMRδ: 6.60(t, 2H), 3.86(d, 9H), 3.58～3.63(t, 1H), 2.04～2.18(m, 1H), 0.94～1.08(m, 6H)； ESI-MSm/z: 272.2{[M+Na]+}。

(2)3的合成

在圓底瓶中加入碳酸鉀11.6 g(84 mmol),氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入DMF 180 mL和2 29.0 g(150 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)10 h。倒入水中，用乙酸乙酯(2×250 mL)萃取，合并有機(jī)相，用4 mol·L-1鹽酸(200 mL)洗滌,用4 mol·L-1NaOH溶液(200 mL)洗滌，旋蒸除溶得淺黃色油狀液體3 24.1 g，收率97.6%； ESI-MSm/z: 272.3{[M+H]+}。

(3)4的合成

在圓底瓶中加入211.13 g(45 mmol)， KOH 11.5 g(83 mmol)和TBAB 86 mg,氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入311.1 g(41 mmol)的DMF(16.0 mL)溶液,攪拌下于110 ℃反應(yīng)過夜。冷卻至室溫,倒入水中，用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)分離得無色油狀液體10.8 g,收率50%；1H NMRδ: 6.80～6.81(m, 2H), 6.66(t, 3H)， 5.74(s, 1H), 3.77(s, 6H), 3.70～3.73(m, 6H), 3.66(s, 3H), 2.51～2.59(m, 2H), 2.49～2.50(m, 2H), 2.41～2.45(m, 2H), 2.27～2.30(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.95～2.30(m, 2H), 1.45(s, 1H), 1.19(m, 3H), 1.00(s, 1H), 0.69～0.71(m, 3H)； ESI-MSm/z: 485.2{[M+H]+}。

(4) 1的合成

在圓底燒瓶中加入43.5 g(7.2 mmol)和4 mol·L-1鹽酸-甲醇溶液2.0 mL,旋蒸除去甲醇得淺黃色油狀液體。于90 ℃油浴中緩慢滴加水約10 mL,當(dāng)油狀物溶解后自然冷卻至室溫。過濾，濾餅干燥得白色雪片晶體1 3.2 g,收率86.5%；1H NMR(CDCl3)δ: 10.40(d, 1H), 6.84～6.88(m, 2H), 6.69～6.73(m, 3H)， 3.80～3.81(m, 7H), 3.12～3.18(m, 4H), 2.88～2.99(m, 2H), 2.69～2.66(m, 3H), 2.13～2.26(m, 3H), 1.63(s, 1H), 1.32(s, 1H), 1.11～1.12(m, 3H), 0.69～0.71(m, 3H)。

[1] 張愛萍. 鈣通道阻滯藥對(duì)血管平滑肌的作用機(jī)理與臨川應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4(10)：141-142.

[2] Hartmann R W, Batzl C. Aromatase Inhibitors.Synthesis and evaluation of mammary tumor inhibiting activity of 3-alkylated-3-(4-aminophenyl)piperidine-2,6-diones[J].J Med Chem，1986,29(8):1362-1369.

[3] Arseniyaais S, Kyler K S, Watt D S. Addition and Substitution Reaction of Nitrile-stabilized Carbanions[M].Organic Reactions，1984,31(1):10-12.

[4] Knoll A G. Complete specification substituted phenyl-acetonitriles[P].GB 1 090 609A，1966.

[5] Doclic N, Dumaitre B, Daudan A. Synthesis and activity against multi drug resistancs in chinese hamster ovary cells of new acridone- 4-carboxamides[J].J Med Chem，1995,38(13):2418-2426.

[6] Theodore L J, Nelson W L. Synthesis of13C-labeled verapamil compounds[J].Journal of Lebelled Compounds and Padiopharmaceuticals，1989,27(5):491-500.

[7] Dengel F. Basically subtituted phenyl acetonitrile compounds[P].US 3 261 859A，1961.

[8] Raymond M. Chiral Nitriles. Their preparation and their use for the manfacture of verapamil and analogues[P]WO 9 509 150，1995.