楊春輝，馬 莉，魏振平

(1.天津大學(xué)化工學(xué)院，天津300072;2.天津藥物研究院，天津300193)

目前，全世界有將近2.5億名糖尿病患者，我國已成為世界糖尿病人口第3大國。糖尿病危害廣泛，不容忽視?？蓪?dǎo)致感染、心臟病變、腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明和下肢壞疽等，而成為糖尿病致死致殘的主要原因。

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素和精神因素等各種致病因子作用于機體，導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點［1］。

糖尿病分Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。其中Ⅰ型糖尿病多發(fā)生于青少年，因胰島素分泌缺乏，依賴外源性胰島素補充以維持生命。在糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病所占的比例約為95%。Ⅱ型糖尿病多見于中、老年人，其胰島素的分泌量并不低，甚至還偏高，體內(nèi)周圍組織對胰島素的敏感性降低，外周組織如肌肉、脂肪對胰島素促進葡萄糖的吸收、轉(zhuǎn)化、利用發(fā)生了抵抗。

目前，治療糖尿病的藥理學(xué)機制是:促進胰島素分泌，增加血清胰島素的含量;直接刺激胰島β細胞分泌胰島素;通過保護、修復(fù)胰島β細胞而增加血清胰島素的含量;防止胰島β細胞的凋亡，促進胰島素分泌;降低胰升糖素，增加血清胰島素含量;增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，降低血糖;通過骨胳肌纖維組成成分的變化來增加胰島素的敏感性;促進外周組織和靶器官對糖的利用;通過延緩腸道對葡萄糖的吸收而降低血糖［2］。

目前西藥仍是治療糖尿病的主要藥物，例如，磺酰脲類、瑞格列奈、噻唑烷酮類、二甲雙胍和 α－葡萄糖苷酶抑制劑等，嚴重時也可直接選用胰島素治療。即便如此，糖尿病僅用口服西藥和注射胰島素治療，效果常不理想。對于糖尿病這一長期慢性疾病，最終多導(dǎo)致患者只能依賴于注射胰島素進行治療。迄今為止，治療糖尿病藥物多為化學(xué)合成藥，具有療效迅速、劑型先進等優(yōu)勢，但臨床中多有不良反應(yīng)的報道，不適于長期使用，特別是對于肝、腎功能不全的患者。此外，此類藥物多易產(chǎn)生耐藥性，患者在使用一段時間后必須更換藥物品種，才能維持療效。這是由于高血糖不是引發(fā)糖尿病及其并發(fā)癥的唯一因素，單純降糖的療法，只可以緩解癥狀，卻不能解決其它諸如與此相關(guān)的脂代謝紊亂等癥狀。由于化學(xué)藥物的毒副作用和高昂的醫(yī)療費用，從天然產(chǎn)物中篩選和發(fā)現(xiàn)降血糖活性成分已引起了國內(nèi)外醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注［3－4］。

治療糖尿病的有效中藥很多，其中人參、地黃、栝樓、葛根被稱為治療糖尿病的4大“圣藥”，在中國用于治療糖尿病已有數(shù)千年歷史。但中藥包含的化學(xué)成分種類很多，復(fù)方中的成分就更難以把握，以致中藥藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)難以闡明［5－6］。因此，可以從中藥中分離、篩選出具有預(yù)防、治療糖尿病及其并發(fā)癥作用的天然活性成分，以期達到降低毒副作用、降低成本，提高藥效的目的。

從天然產(chǎn)物中篩選和發(fā)現(xiàn)降血糖活性成分已引起了國內(nèi)外醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注。已發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物中降血糖活性成分有糖類、黃酮類、皂苷、萜類、糖蛋白、多肽、二苯乙烯類、生物堿、不飽和脂肪酸、含硫化合物、四氫吡喃類、吡咯化合物和有機酸等。其中，環(huán)烯醚萜類化合物是植物界中存在的單萜類二次代謝產(chǎn)物，是動植物的自身防御物質(zhì)，具有多種生物活性，近年來受到極大的關(guān)注，發(fā)展也很迅速。研究表明，多種環(huán)烯醚萜類化合物具有減輕糖尿病及其并發(fā)癥的作用，現(xiàn)將主要的環(huán)烯醚萜類化合物防治糖尿病及其并發(fā)癥的機理和研究進展介紹如下。

1 梓醇

梓醇(Catalpol，C15H22O10)的植物資源相當(dāng)豐富，特別是高含量植物，地黃為我國大宗常用藥材，這為梓醇新藥開發(fā)提供了資源保證。1971年，日本學(xué)者［7］從懷慶地黃中分離出了梓醇及地黃多糖，并證明了二者均為降血糖有效成分。其中，梓醇屬于環(huán)烯醚萜類，是地黃中的主要組成部分，具有抗腦缺血損傷、抗老年性癡呆、降血糖血脂、抗菌消炎、抗癌、抗肝炎病毒、緩瀉和利尿等多種活性［8］。

有研究表明［9］，梓醇 200 mg/kg與二甲雙胍500 mg/kg降血糖效應(yīng)相當(dāng)。梓醇的降血糖作用主要是活化位于腎上腺髓質(zhì)的腎上腺素受體，增強其釋放β－內(nèi)啡肽的能力，進而作用于嗎啡型受體，增強糖尿病老鼠骨骼肌對葡萄糖的吸入作用，使過多的葡萄糖能有效地由細胞外進入細胞內(nèi)儲存，同時減緩肝臟葡萄糖的新生。梓醇可以增加正常老鼠對葡萄糖的利用率，也能顯著刺激鏈脲霉素誘導(dǎo)的胰島素依賴型糖尿病老鼠的肝糖的合成［10］，起到降血糖的作用。另外，梓醇可增加葡萄糖消耗和轉(zhuǎn)運，改善胰島素抵抗，其作用不依賴胰島素的存在。梓醇和黃連小檗堿配伍還能下調(diào)脂肪細胞過氧化物酶體增生物激活受體mRNA的表達水平，顯著增加培養(yǎng)液中葡萄糖的消耗，并增強細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達，降低胰島素抵抗蛋白磷酸化，有效改善胰島素抵抗脂肪細胞的敏感性［11－12］。

趙素容等［13］觀察了梓醇對四氧嘧啶致糖尿病小鼠血糖、血脂和糖耐量的影響。結(jié)果表明梓醇能明顯降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的高血糖水平，改善糖耐量，提高血清高密度脂蛋白膽固醇含量，降低血清總膽固醇和血清中甘油三酯水平，梓醇能全面調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的糖脂代謝，對糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的治療和預(yù)防作用。

Cheng等［14］提出梓醇有抗炎癥、抗氧化特性特性，能降低血糖水平，從而有治愈糖尿病的可能。鏈脲霉素介導(dǎo)的糖尿病產(chǎn)生明顯的神經(jīng)破壞、認識功能紊亂、并明顯增加腦部氧化應(yīng)激。而長期口服梓醇能改善神經(jīng)傷害，增加神經(jīng)生長因子濃度，降低血糖水平，這與梓醇的抗氧化應(yīng)激功能有關(guān)。研究表明，口服梓醇可能是一種潛在治療、預(yù)防糖尿病腦病的新方法。

目前對以梓醇為主要成分的七味地黃降糖膠囊進行了臨床療效觀察，總有效率80%，無發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)［15］。Young等［16］以小檗堿和梓醇為 2 種主要成分，制成不同劑型的藥物，可有效的降低血糖水平。

2 山茱萸中的環(huán)烯醚萜類物質(zhì)

山茱萸中提取出的環(huán)烯醚萜類物質(zhì)較多，包括莫諾苷(Morroniside)、馬錢苷(Loganin)、獐芽菜苷(Sweroside)等，統(tǒng)稱為山茱萸環(huán)烯醚萜總苷(iridoside in Corni Officinalis)。有研究顯示山茱萸乙醇提取液可降低非胰島素依賴型糖尿病大鼠血糖水平，使血胰島素水平升高，病理切片顯示胰島修復(fù)增生。葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運是糖代謝的限速步驟，主要是通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體實現(xiàn)的。葡萄糖轉(zhuǎn)運體4主要分布在心臟、骨骼肌、脂肪等外周組織，其功能受胰島素調(diào)控，對進食后葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運有重要意義，該功能的異常是導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病主要原因。

錢東生等［17］認為，山茱萸可促進損壞的大鼠胰島修復(fù)增生，增加進食后胰島素的分泌，使骨骼肌等外周葡萄糖利用的主要組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運體4的mRNA表達增加，進而使其蛋白表達增加。另外，由于胰島素分泌增加，可促進葡萄糖轉(zhuǎn)運體4自胞內(nèi)儲存部位轉(zhuǎn)移到胞漿膜，發(fā)揮快速轉(zhuǎn)運葡萄糖的作用，加速外周組織攝取利用葡萄糖，降低血糖水平，對大鼠發(fā)揮治療作用。Chen等［18］通過體外試驗證實，山茱萸的甲醇提取物對磷酸烯醇丙酮酸羧激酶具有類似胰島素的作用，該作用主要是由環(huán)烯醚萜類成分發(fā)揮的。山茱萸甲醇提取物減少肝臟葡萄糖異生基因的表達，保護胰臟β－細胞免受有毒物質(zhì)損傷，提高胰島素分泌。

山茱萸中的環(huán)烯醚萜苷和低分子量的多酚類能減弱糖尿病患者的腎衰竭的發(fā)病［19］，環(huán)烯醚萜苷能降低血糖，能減少患者晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)在腎臟的蓄積。山茱萸提取物環(huán)烯醚萜總糖苷可有效降低血漿 TGF－B1蛋白水平及血管小球 TGF－β1 mRNA表達，防護腎臟過沉積纖維結(jié)合蛋白及層黏連蛋白［20］。山茱萸環(huán)烯醚萜總苷對由糖尿病血管并發(fā)癥引起的氧化應(yīng)激損傷具有保護作用，且能抑制糖尿病大鼠腎皮質(zhì)蛋白非酶糖化終末產(chǎn)物的形成，使其受體mRNA表達水平下降，具有減輕糖尿病腎病變的作用［21］。能夠改善Ⅱ型糖尿病胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂水平，減輕心肌肥大的程度，對Ⅱ型糖尿病心臟病變有一定的保護作用［22－23］。鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大白鼠使用環(huán)烯醚萜總苷后，能明顯減輕血管內(nèi)皮細胞的腫脹程度，細胞排列也較接齊，內(nèi)皮表面平滑，從而可減少血液內(nèi)細胞的黏附;同時也發(fā)現(xiàn)相鄰細胞連接較緊密，降低內(nèi)皮細胞間通透性，保護內(nèi)皮的完整，可延緩糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，從而對糖尿病血管并發(fā)癥大鼠胸主動脈血管內(nèi)皮起到保護作用［24］。

Xu等［25］通過體外試驗發(fā)現(xiàn)，山茱萸中的環(huán)烯醚萜類活性成分莫諾苷及馬錢素能抑制糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的腎小球膜細胞增殖，改善腎小球膜細胞的形態(tài)變化，抑制大鼠腎小球膜細胞的細胞周期。此外，活性氧水平顯著下降，超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶顯著升高而丙二醛水平無顯著變化。以上結(jié)果提示莫諾苷及馬錢素通過抑制氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)腎小球膜細胞生長，為使用莫諾苷及馬錢素治療早期糖尿病腎病提供分子生物學(xué)研究基礎(chǔ)。Yokozawa等［26］還發(fā)現(xiàn)莫諾苷可以顯著降低血糖及尿蛋白水平。此外，給予莫諾苷的糖尿病大鼠血清白蛋白及總蛋白水平顯著下降。同時，莫諾苷顯著減少血清尿素氮的升高水平，顯示其有降低肌酸酐清除率的趨勢。在糖尿病大鼠中，與晚期糖基化終產(chǎn)物相關(guān)的蛋白表達水平與氧化應(yīng)激反應(yīng)升高，但給予莫諾苷的大鼠，以上水平顯著降低。結(jié)果顯示莫諾苷通過抑制高血糖以及氧化應(yīng)激保護糖尿病所致的腎損傷。

3 桃葉珊瑚苷

桃葉珊瑚苷(Aucubin，C15H22O9)，分布廣泛，是車前科植物的代表成分，同時在杜仲科、玄參科和忍冬科植物中也有分布。具抗氧化活性，因氧化應(yīng)激與糖尿病密切相關(guān)，在糖尿病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要的作用，所以在糖尿病的治療和預(yù)防上具有一定的作用。

用鏈脲佐菌素一次性腹腔注射建立糖尿病大鼠模型，然后利用桃葉珊瑚苷進行治療。糖尿病大鼠的一般狀態(tài)和體重在一定程度上恢復(fù)，血糖值和脂質(zhì)過氧化程度較未治療的糖尿病大鼠明顯降低，抗氧化酶的活性有所提高，機體抗氧化能力得到回升。另外，對胰腺的免疫組化和圖像分析表明，糖尿病大鼠的胰島β細胞數(shù)量較正常大鼠明顯減少，胰腺內(nèi)胰島素的免疫活性顯著下降，桃葉珊瑚苷可以增加糖尿病大鼠胰島β細胞的數(shù)量并增強胰島素免疫活性，對胰腺起到保護作用［27］。

有報道證實了糖尿病腦病與細胞凋亡的關(guān)聯(lián)，Bcl－2和Bax水平是在細胞凋亡中的主要影響因子。桃葉珊瑚苷能通過調(diào)節(jié) Bcl－2和Bax基因的表達而較好地抑制細胞凋亡，從而對糖尿病腦病起到保護作用［28］。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腦病大鼠的海馬內(nèi) GSH－PX、SOD和 CAT酶活性顯著降低，NOS酶和MDA活性明顯增強，Bcl－2蛋白的表達減少，Bax蛋白表達和凋亡細胞數(shù)量均明顯增加;而桃葉珊瑚苷治療組海馬內(nèi) GSH－PX、SOD和 CAT酶活力明顯提高，Bcl－2蛋白表達量增加，抑制了 NOS酶和MDA活性和Bax蛋白表達，大大降低了海馬神經(jīng)元細胞的凋亡數(shù)量。這些結(jié)果表明，桃葉珊瑚苷能夠通過調(diào)控海馬內(nèi)抗氧化酶活性，清除海馬內(nèi)過多的自由基，通過調(diào)節(jié)NOS酶的活性，減少自由基的生成，降低體內(nèi)自由基含量，并通過有效調(diào)節(jié)線粒體中Bcl－2和Bax蛋白的表達，從而抑制了海馬神經(jīng)元的細胞凋亡，最終實現(xiàn)對海馬神經(jīng)元細胞的保護［29］。

4 其它環(huán)烯醚萜類化合物

從玄參科植物荒漠玄參(Scrophularia deserti)的地上部分分離得到的環(huán)烯醚萜苷類成分scropolioside－D 具有顯著的抗糖尿病活性［30］?？勾笫笏难踵奏ぬ悄虿〉膶嶒烇@示，C－3″位有肉桂?；鶊F的環(huán)烯醚萜苷活性增強;而用肉桂酰基取代 C－4″位的乙?；够钚韵陆?C－6＇位引入乙?；?，使具環(huán)氧結(jié)構(gòu)的成分的活性進一步減弱;C－8上的乙?；?，對抗糖尿病活性是必需的，而用肉桂酰基團取代非環(huán)氧結(jié)構(gòu)的環(huán)烯醚萜苷，活性喪失。

Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機理，主要是胰島β細胞功能失調(diào)及胰島素抵抗，而目前對胰島β細胞功能失調(diào)并無積極的治療方法。而此種功能失調(diào)很可能是因為一種叫“解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)”的表達過多。UCP2對胰島β細胞是起負面作用的。脂肪酸能激活UCP2，但能抑制UCP2的只有嘌呤核苷酸。不過嘌呤核苷酸不能透過細胞膜，不能進入細胞，因而不能用于活體。京尼平(Genipin)源于梔子果實中的環(huán)烯醚萜苷－京尼平苷(geniposide)能抑制胰島 β細胞UCP2的作用，因而可能是世界上第一個有此作用的藥物。研究者對每組3個小鼠胰島細胞，當(dāng)用高糖或肥胖引起β細胞功能失調(diào)時，加入梔子甙元即逆轉(zhuǎn)此種失調(diào)，使培養(yǎng)液中胰島素增加。同時用敲除了 UCP2基因的0b/0b，小鼠胰島細胞作對比，卻無此作用，說明是通過 UCP2而起作用的［31］。內(nèi)皮細胞功能障礙在高糖誘導(dǎo)的糖尿病血管病變發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，細胞黏附分子的過度表達以及白細胞黏附到血管內(nèi)皮是內(nèi)皮細胞功能障礙的早期表現(xiàn)。高血糖通過一系列復(fù)雜的機制誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞大量表達和釋放炎癥因子、趨化因子、黏附分子，促使循環(huán)的白細胞、血小板黏附到內(nèi)皮細胞表面，然后進入內(nèi)皮下，進一步破壞內(nèi)皮下組織。內(nèi)皮細胞釋放的與黏附密切相關(guān)的分子梔子苷明顯抑制高糖誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細胞與單核 THP－1細胞的黏附、內(nèi)皮細胞 E－選擇素和黏附分子－1的表達、內(nèi)皮細胞氧自由基的產(chǎn)生和內(nèi)皮細胞核因子－κB信號通路的活化。因而，梔子苷能抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞黏附，治療糖尿病血管并發(fā)癥。

5 總結(jié)

通過綜述以上幾種環(huán)烯醚萜類化合物在治療糖尿病方面的研究進展，表明了此類化合物有抗炎癥、抗氧化的特性，能降低血糖水平，從而有治愈糖尿病的可能。進一步通過糖尿病小鼠的實驗，證實環(huán)烯醚萜類物質(zhì)能夠降低糖尿病模型動物的血糖，對糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的治療和預(yù)防作用。我國含環(huán)烯醚萜類化合物的植物資源相當(dāng)豐富，特別是含梓醇、桃葉珊瑚苷的植物種類多且含量高，這為新藥開發(fā)提供了資源保證。雖然西藥療效顯著，但臨床中多有不良反應(yīng)的報道，不適于長期使用，多易產(chǎn)生耐藥性、毒副作用且醫(yī)藥費較高。而環(huán)烯醚萜類化合物可以緩解糖尿病及與此相關(guān)的脂代謝紊亂等癥狀，不易產(chǎn)生耐藥性且價格較低廉，從而更好的治療糖尿病及其并發(fā)癥。例如，已有的以梓醇為主要成分的治療糖尿病藥物，藥效好，臨床尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，有望成為新的治療藥物。

目前對各種環(huán)烯醚萜類化合物的提取、分離、合成研究較多，技術(shù)已較為成熟。此類化合物還在治療心血管、消化系統(tǒng)方面得到廣泛的關(guān)注。但在治療糖尿病方面的研究仍然較少，應(yīng)加強對環(huán)烯醚萜類化合物的藥理、藥效研究，為開發(fā)新的降糖藥物奠定基礎(chǔ)。

參考文獻:

［1］鄺安墊，陳家倫，侯積壽.糖尿病在中國［M］.長沙:中國科學(xué)技術(shù)出版社，1989

［2］陳金榮.Ⅱ型糖尿病口服降糖藥治療進展［J］.黑龍江醫(yī)藥，2009，22:870－871

［3］林思彤.天冬地黃枸杞煎劑對動物實驗性高血糖水平的影響［J］.北華大學(xué)學(xué)報，2010，6(11):531－533

［4］蔡薇薇，王友群，劉根源.李華武治療糖尿病中藥復(fù)方有效部位的研究［J］.食品與藥品，2010，12(11):396－398

［5］曾 艷，賈正平，張汝學(xué).地黃化學(xué)成分及藥理研究進展［J］.中成藥，2006，4(28):609－611

［6］任曉亮，王 萌，劉 虹，等.復(fù)方中藥在糖尿病治療中的應(yīng)用［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2010，9(37):1 848－1 851

［7］北川勛.ゴマノハヶサ科植物成分的研究［J］.醫(yī)學(xué)中央雜志，1971，271:721－722

［8］?；埒P，萬 東，張 芬.地黃活性成分梓醇的藥理研究進展［OL］.中國科技論文在線 http://www.paper.edu.cn/index.php/default/releasepaper /content/200904－365

［9］柯雅芳.梓醇的降血糖作用之研究［D］.臺北:國立成功大學(xué)，2003

［10］SHIEH J P，CHENG K C，CHUNG H H，et al.Plasma glucozotocinose lowering mechanisms of catalpol，An active principle from roots of Rehmannia glutinosa，in strept－induced diabetic rats［J］.J Aqric Food Chem，2011，59(8):3 747

［11］劉芳芳，楊明煒，王曉強，等.梓醇與小檗堿及其配伍對胰島素抵抗3t3－L1脂肪細胞的影響［J］.中草藥，2007，38(10):1 523－1 526

［12］汪忠煜，楊明煒，陳 立，等.小檗堿與梓醇及其配伍對胰島素抵抗 3T3－L1 脂肪細胞 Glut－4、IRS－1、IRS－1 Ser307磷酸化蛋白表達的影響［J］.中國藥師，2008，11(10):1 142－1 145

［13］趙素容，盧兗偉，陳金龍，等.地黃梓醇降糖作用的實驗研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2009，20(1):171－172

［14］CHENG F， WANG D， LI H， et al. Oral supplementation of catalpol ameliorates diabetic encephalopathy in rats［J］.Brain Research，2010，1 307:158－165

［15］翟 紅，任淑霞.七味地黃降糖膠囊的制備及臨床應(yīng)用［J］.中成藥，2005，27(10):19－20

［16］YOUNG J.Method of treating non－insulin dependent diabetes mellitus and related complications:US，20100292178［P］.2010－11－18

［17］錢東生，朱毅芳，朱 清.山茱萸乙醇提取液對NIDDM大鼠骨骼肌GLU T4表達影響的實驗研究［J］.中國中藥雜志，2001，26(12):859－862

［18］CHEN C，HSU C Y，CHEN C，et al.Fructus Corni suppresses hepatic gluconeogenesis related gene transcription，enhances glucose responsiveness of pancreatic beta－ceils，and prevents toxin induced betacell death［J］.J Ethnophatmacol，2008，117(3):483－490

［19］YAMABEN， KANG K S， MATSUO Y， etal.Identification of antidiabetic effect of iridoid glycosides and low molecular weight polyphenol fractions of Corni Fructus， a constituent of Hachimi－jio－gan， in strepmzotocin induced diabetic rats［J］.Biol Pharm Bull，2007，30(7):1 289－1 296

［20］XU H，HAO H.Effects of iridoid total glycoside from Cornus officinalis on prevention of glomerular overexpression of transforming growth factor beta 1 and matrixes in an experimental diabetes model［J］.Biol Pharm Bull，2004，27(7):1 014 －1 018

［21］皮文霞，蔡寶昌，許惠琴，等.山茱萸環(huán)烯醚萜總苷對糖尿病血管并發(fā)癥模型大鼠血清 SOD的影響［J］.中藥新藥與臨床藥理，2003，14(1):23－24

［22］許惠琴，劉 洪，郝海平，等.山茱萸環(huán)烯醚萜總苷對糖尿病大鼠胸主動脈血管內(nèi)皮的保護作用［J］.中國藥理學(xué)通報，2003，19(6):713－715

［23］劉 洪，許惠琴，時 艷.山茱萸環(huán)烯醚萜總苷對2型糖尿病心臟病變大鼠胰島素抵抗及血脂含量的影響［J］.中藥藥理與臨床，2007，23(3):36－39

［24］郝海平，許惠琴，朱 荃，等.環(huán)烯醚萜總苷對糖尿病血管并發(fā)癥大鼠胸主動脈血管內(nèi)皮的保護作用［C］//中醫(yī)治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床經(jīng)驗、方案與研究進展——第三屆糖尿病(消渴病)國際學(xué)術(shù)會議論文集:2002

［25］XU H，SHEN J，LIU H，et al.Morroniside and loganin extracted from Cornus officinalis have protective effects on rat mesangial cell proliferation exposed to advanced glycation end products by preventing oxidative stress［J］.Can J Physiol Pharmacol，2006，84(12):1 267－1 273

［26］YOKOZAWA T， YAMABEN， KIMHY， et al.Protective effects of morroniside isolated from Corni Fructus against renal dammage in streptozotocin－induced diabetic rats［J］.Biol Pharm Bull，2008，31(7):1 422－1 428

［27］金 雷.桃葉珊瑚苷對糖尿病大鼠的抗氧化作用研究［D］.大連:大連理工大學(xué)，2007

［28］XUE H，JIN L，JIN L， et al.Neufoprotection of aucubin in primary diabetic encephalopathy［J］.Sci China C Life Sci，2008，7(38):599 － 605

［29］薛宏宇.桃葉珊瑚苷在大鼠糖尿病腦病模型中的作用及機制研究［D］.大連:大連理工大學(xué)，2008

［30］AHMED B，ALREHAILY A J，ALHOWIRINY T A，et al. Scropolioside－D2 and harpagoside－B:Two new iridoid glycosides from Scrophularia deserti and their antidiabetic and antiinflammatoryactivity［J］. Biol Pharm Bull，2003，26(4):462 －469

［31］ZHANG C，LAURA E，CHIAN P Y，et al.Genipin inhibits UCP2－mediated proton leak and acutely reverses obesity－ and high glucose－induced β cell dysfunction in isolated pancreatic islets［J］.Cell Metabolism，2006，6(3):417－427