王 驕綜述,殷躍輝審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科 400010)

心臟和腎臟作為控制機(jī)體有效循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的兩個(gè)重要器官,在生理功能上相互依存,在病理狀態(tài)下相互影響,在治療學(xué)上又有許多的共同之處。近年來(lái),慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)在世界范圍內(nèi)已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的健康問(wèn)題,調(diào)查顯示,輕度腎功能減退患者即使無(wú)傳統(tǒng)的心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)危險(xiǎn)因素,其CVD的發(fā)生率和病死率也明顯增加。隨著社會(huì)老齡化的到來(lái)以及透析技術(shù)的不斷改進(jìn),尿毒癥患者5年生存率提高到50%～70%,然而心血管并發(fā)癥仍是導(dǎo)致死亡的重要原因。由于心腎交集性疾病(cardiorenal intersection disease,CID)發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,臨床處理非常棘手。本文就CID從流行病學(xué)研究、病理生理機(jī)制、實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)及治療方面作一綜述。

1 流行病學(xué)研究

CKD常伴發(fā)CVD,而CVD又是CKD患者主要的死亡原因之一。研究表明CKD患者CVD發(fā)生率較同齡一般人群高5～8倍,CKD并發(fā)CVD病死率高,是普通人群的 10～30倍,CKD患者的CVD死亡率占總死亡率的44%～51%,43.6%的終末期腎衰竭患者死于心血管疾病。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn),CKD患者中隨著年齡的增長(zhǎng),CVD死亡率增加,同年齡段人群中腎衰竭患者比正常人CVD死亡率高,且與性別、種族等因素間沒(méi)有明顯的相關(guān)性[1]。腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)＜90 mL/min,CVD的危險(xiǎn)性增加3倍。30～59 mL/min,1/3有CVD。輕度腎功能不全(Ccr 50～75 mL/min)患者1/3發(fā)生左室肥厚,重度腎功能不全(Ccr＜25 mL/min)患者半數(shù)以上出現(xiàn)左室肥厚[2]。CVD在CKD的各個(gè)階段中都是患者死亡的首要原因。CKD患者中CVD死亡率要甚于腎衰竭的進(jìn)展。高血壓普查與隨訪(HDFP)研究中11 000參與者的一項(xiàng)輔助分析發(fā)現(xiàn),血肌酐≥1.7 mg/dl患者中只有19%死于腎衰竭,而有58%死于心血管疾病。國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn),CKD患者CVD患病率明顯高于同地區(qū)普通人群,冠心病、左心室肥厚及左心力衰竭的患病率隨腎功能惡化而增高。透析中冠心病的患病率低于歐美國(guó)家,而卒中的患病率則顯著高于國(guó)外[3]。特別值得一提的是,慢性腎功能不全顯著增加了心力衰竭的發(fā)病。國(guó)內(nèi)外研究表明,腎功能不全是充血性心力衰竭患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,包括院內(nèi)死亡率。用肌酐清除率或腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)表示的腎功能被證實(shí)可以預(yù)測(cè)心力衰竭患者生存率,獨(dú)立于心臟功能儲(chǔ)備測(cè)量(6 min步行試驗(yàn))[4]。最近,一項(xiàng)日本研究入選224例接受導(dǎo)管消融的陣發(fā)房顫患者,對(duì)患者消融前后的臨床指標(biāo)及其與預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行了評(píng)估。隨訪37.4個(gè)月的結(jié)果顯示,房顫不復(fù)發(fā)者腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)顯著高于房顫復(fù)發(fā)者,且eGFR＜60 mL?min-1?1.73 m-2的患者較eGFR＞60 mL?min-1?1.73 m-2者更易復(fù)發(fā)房顫。在多種臨床因素中,低eGFR水平和左心室擴(kuò)張能獨(dú)立預(yù)測(cè)陣發(fā)性房顫患者的臨床預(yù)后。

2 心腎交集性疾病的病理生理機(jī)制

腎臟和心臟的相互影響體現(xiàn)在血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液因子、內(nèi)分泌以及免疫學(xué)和血液學(xué)等方面。

2.1 血流動(dòng)力學(xué)的相互影響 慢性心功能不全時(shí)心肌收縮力減弱,心臟通過(guò)多種代償機(jī)制進(jìn)行代償。當(dāng)發(fā)展到失代償時(shí),腔靜脈淤血,使得腎靜脈血栓形成的危險(xiǎn)性增加;而慢性心力衰竭又常常并發(fā)心房纖顫,更加重了血流動(dòng)力學(xué)的紊亂,并易誘發(fā)腎動(dòng)脈栓塞。慢性腎小球疾病常伴有高血壓,GFR下降,球-管失衡,水鈉潴留,血容量增加,引起容量依賴(lài)性高血壓;腎實(shí)質(zhì)缺血激活腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS),引起小動(dòng)脈收縮,外周阻力增加,引起腎素依賴(lài)性高血壓[5]。

2.2 神經(jīng)體液內(nèi)分泌的相互影響 心肌受損、心臟負(fù)荷增加時(shí),心臟原先的做功狀態(tài)難以克服增大的負(fù)荷,進(jìn)而引起心排出量降低、脈壓減小,使主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈壓力感受器受到牽張刺激減弱,從而導(dǎo)致傳入的抑制交感中樞興奮性的沖動(dòng)減弱。充血性心力衰竭(CHF)時(shí),心房壓力增加,交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和 RAAS過(guò)度激活,腎血管收縮,血液重新分配,優(yōu)先保證心、腦等重要臟器的血供,同時(shí)皮質(zhì)腎單位血管收縮,血流量減少,造成腎臟的缺血。此外,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮的增加可引起腎小球纖維化、腎小管間質(zhì)纖維化和蛋白尿,這些均可加重慢性腎臟病的進(jìn)程[6]。

AngⅡ作為RAAS主要的效應(yīng)物,通過(guò)與許多組織細(xì)胞膜上的G蛋白耦聯(lián)受體相結(jié)合而介導(dǎo)其效應(yīng)。AngⅡ在高血壓的心室肥厚、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的血管肥厚或增生、心力衰竭的心室重塑以及慢性腎病中系膜細(xì)胞、足突細(xì)胞增生和腎小球的硬化中均發(fā)揮了重要的作用。AngⅡ還可促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺,使腎小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮和GFR下降,AngⅡ刺激醛固酮的釋放,使遠(yuǎn)曲小管重吸收鈉水增加,尿量進(jìn)一步減少。AngⅡ還通過(guò)AT1受體介導(dǎo)、促進(jìn)和放大氧化應(yīng)激,進(jìn)而作用于單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、脂質(zhì)代謝途徑和凝血途徑,參與斑塊形成、內(nèi)皮功能障礙和血栓形成[7]。這一途徑正在成為有效干預(yù)心、腎疾病的新靶點(diǎn)。

B型利鈉肽(BNP)是目前已知最強(qiáng)大的利尿利鈉劑,產(chǎn)生于心室,由幾種激素和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié),心室容量擴(kuò)張和壓力負(fù)荷增加可刺激其分泌,通過(guò)多種機(jī)制降低血容量和血壓。BNP可使入球小動(dòng)脈擴(kuò)張、出球小動(dòng)脈收縮,升高腎小球毛細(xì)血管與Bowman腔之間的液體壓力梯度,增加GFR。BNP抑制AngⅡ刺激的遠(yuǎn)曲小管對(duì)水鈉的重吸收,拮抗血管加壓素的作用,抑制小管水轉(zhuǎn)運(yùn),降低血漿腎素和醛固酮水平。但在CHF患者,BNP長(zhǎng)期升高的代償作用可能會(huì)由于受體的下調(diào)而使得腎臟對(duì)BNP的反應(yīng)性下降[8]。

3 免疫學(xué)和血液學(xué)的相互影響

免疫過(guò)程幾乎參與或影響了所有的心血管疾病。在亞急性感染性心內(nèi)膜炎時(shí),血清中存在多種自身抗體,循環(huán)免疫復(fù)合物的沉積是該病并發(fā)免疫性腎病和血管炎的根本原因。繼發(fā)性或原發(fā)性腎病綜合征時(shí),有效血容量減少,抗凝血酶Ⅲ從尿中丟失而嚴(yán)重減少,纖維蛋白原、凝血因子水平升高,血漿膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯升高。最終造成機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂、凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)失衡,加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,增加患者心肌梗死的危險(xiǎn)性,并引起血栓、栓塞并發(fā)癥。

腎功能不全時(shí)腎臟分泌紅細(xì)胞生成素減少,血紅蛋白合成減少,使心肌缺氧,降低心肌舒縮功能,甚至使心肌發(fā)生變性、壞死。同時(shí),全身性嚴(yán)重而持久的缺氧使機(jī)體產(chǎn)生大量乳酸、腺苷等代謝產(chǎn)物,后者可直接舒張外周血管,回心血量減少,使心輸出量減少。心力衰竭和貧血的關(guān)系近來(lái)受到重視,貧血的發(fā)生率隨著慢性腎病和心血管疾病的嚴(yán)重性而增加,貧血又可加速慢性腎臟病和心血管疾病的進(jìn)展,形成惡性循環(huán),有人稱(chēng)之為心腎貧血綜合征[9]。

4 微炎癥反應(yīng)狀態(tài)——營(yíng)養(yǎng)不良

大多數(shù)慢性腎病患者處于慢性炎癥狀態(tài)中。研究證實(shí)30%～50%的透析前期、血透和腹透患者體內(nèi)有炎癥活動(dòng)的證據(jù)——血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)升高。CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白和炎癥的標(biāo)記物,在慢性腎臟病和動(dòng)脈粥樣硬化之間起著橋梁作用。

低蛋白血癥是慢性腎功能衰竭患者新發(fā)生心力衰竭和缺血性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性腎功能衰竭的低蛋白血癥與多種因素有關(guān),近來(lái)研究表明炎癥起著重要作用。炎癥反應(yīng)狀態(tài)是連接低蛋白血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的環(huán)節(jié),從而為開(kāi)創(chuàng)一條預(yù)防慢性腎功能衰竭患者營(yíng)養(yǎng)不良、降低心血管疾病發(fā)病率、死亡率的治療新途徑——抑制炎癥反應(yīng)[10]。

5 實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)

心腎交集性疾病由于早期臨床癥狀不典型,容易被忽視。因此,盡早采用相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)尤為重要。

5.1 腎臟功能的評(píng)價(jià) (1)生物學(xué)標(biāo)志物:血清肌酐(Cr)水平一直是臨床應(yīng)用最廣的腎功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。但它只能在腎損傷已經(jīng)發(fā)生的情況下測(cè)得,不利于提前對(duì)腎臟進(jìn)行保護(hù)。下面列舉幾項(xiàng)新的腎損傷生物標(biāo)記物。①半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cyst-C)水平:Cyst-C是一種非糖基化的堿性蛋白質(zhì),人體所有的有核細(xì)胞都可以持續(xù)的產(chǎn)生Cyst-C。其產(chǎn)量不受其他因素(如年齡、性別、飲食、炎癥等)的影響。腎臟是Cyst-C的主要分解代謝器官,血清中 Cyst-C濃度是由腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)決定的,是一種反應(yīng)GFR變化的理想的內(nèi)源性標(biāo)志物[11]。②中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白NGAL:它是腎功能損傷早期的生物標(biāo)志物。NGAL不僅僅存在于嗜中性粒細(xì)胞中,也會(huì)出現(xiàn)在特定的上皮細(xì)胞內(nèi),例如發(fā)生缺血性和毒性腎損傷過(guò)程中,腎小管上皮細(xì)胞中的NGAL將顯著增加,在開(kāi)始的2 h內(nèi),尿液和血液中NGAL水平將顯著增加,因此,NGAL是早期急性腎損傷的敏感標(biāo)志物。③腎臟損傷分子-1(KIM-1):是腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的一種跨膜糖蛋白。KIM-1在正常肝、腎、脾微量表達(dá),而在受損后再生的近曲小管上皮細(xì)胞中表達(dá)顯著增強(qiáng)。KIM-1能迅速、靈敏、特異地反映各種腎臟疾病的損傷及恢復(fù)過(guò)程,可成為一種檢測(cè)早期腎損傷的可靠生物學(xué)標(biāo)記物,在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。除此之外,如IL-6、IL-8等生物標(biāo)記分子對(duì)急性腎損傷及CKD進(jìn)程的診斷也有著幫助。(2)GFR:GFR是指在單位時(shí)間內(nèi)清除血漿中某一物質(zhì)的能力。通常以清除率測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率,推算出腎每分鐘能清除多少毫升血漿中的該物質(zhì),并以體表面積校正。內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)基本上能夠反映腎實(shí)質(zhì)損傷的程度。需要指出的是,肌酐除了經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)外,還有少部分可以由近曲小管濾過(guò),故實(shí)測(cè)值常常超過(guò)真實(shí)的腎小球?yàn)V過(guò)率[12]。美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)的腎臟病預(yù)后的質(zhì)量倡議(Kidney disease outcome quality initiative,K/DOQI)對(duì)慢性腎臟病的臨床實(shí)踐指南中推薦用2種公式計(jì)算成人GFR,一種是Cockcroft-Gault公式,另一種是腎臟病飲食研究(MDRD)的簡(jiǎn)化公式,其優(yōu)點(diǎn)是不必留尿。MDRD的簡(jiǎn)化公式是目前臨床實(shí)踐中一種實(shí)用的替代方法和常規(guī)評(píng)價(jià)腎功能的標(biāo)準(zhǔn)方法[13]。(3)微量清蛋白尿(M AU):尿微量蛋白的檢測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)腎病最敏感、最可靠的診斷指標(biāo)。微量清蛋白尿是強(qiáng)有力的心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素,也是整個(gè)血管系統(tǒng)改變的征象,并可認(rèn)為是動(dòng)脈病變的“窗口”,因?yàn)樗悄I臟和心血管系統(tǒng)改變的早期指征[14]。M ann等[15]研究表明,清蛋白-肌酐比率每增加0.4 mg?mmol-1?L-1,校正后的嚴(yán)重心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5.9%。M AU與心血管疾病的關(guān)系超過(guò)腎臟疾病。實(shí)際上,隨著MAU的進(jìn)展,心血管疾病的危險(xiǎn)呈指數(shù)形式增長(zhǎng)。心血管危險(xiǎn)隨尿蛋白/肌酐比率增加而增高,從尿蛋白明顯低于MAU臨界值時(shí)即開(kāi)始出現(xiàn)?；颊咭话阍诨疾啄旰?腎臟發(fā)生了亞臨床的結(jié)構(gòu)和功能改變,才會(huì)出現(xiàn)M AU。MAU的出現(xiàn)意味著心血管疾病的進(jìn)展進(jìn)入了關(guān)鍵時(shí)期,如不及早進(jìn)行干預(yù),進(jìn)一步發(fā)展可進(jìn)入大量蛋白尿、動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程加速、內(nèi)皮功能紊亂、終末器官損害的危險(xiǎn)增加、嚴(yán)重心血管事件和死亡等[16]。

5.2 心臟功能的評(píng)價(jià) (1)一般檢查:監(jiān)測(cè)血壓、心電圖、超聲心動(dòng)圖。(2)冠狀動(dòng)脈造影:是診斷慢性腎病患者冠狀動(dòng)脈疾病的金指標(biāo),但造影劑的腎毒性限制了造影的應(yīng)用。(3)B型尿鈉肽(BNP):許多研究者認(rèn)為BNP增高可以作為無(wú)癥狀左室衰竭的診斷指標(biāo),在慢性腎臟病患者中可以用于預(yù)測(cè)心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后。(4)肌鈣蛋白:它標(biāo)志著心肌缺血。腎功能障礙患者肌鈣蛋白常出現(xiàn)假陽(yáng)性,但其水平的動(dòng)態(tài)變化特別是和臨床癥狀相關(guān)時(shí),其嚴(yán)重性等同于非腎臟病患者的急性冠脈綜合征[17]。

6 治 療

因?yàn)樾哪I交集性疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,臨床表現(xiàn)多樣化,所以,在臨床治療上非常棘手。目前強(qiáng)調(diào)早期干預(yù),從控制血壓、血糖,調(diào)整血脂,糾正貧血、甲旁腺功能紊亂、酸中毒及高同型半胱氨酸血癥等多方面入手,開(kāi)展多學(xué)科合作,全方位強(qiáng)化治療。

6.1 促紅細(xì)胞生成素(EPO) 最初,EPO僅用于慢性腎功能不全合并腎性貧血的治療。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),CHF伴貧血患者應(yīng)用EPO治療,患者心臟功能和生活質(zhì)量的改善主要受益于EPO本身,也就是源于EPO的促紅外作用。不僅如此,有充分研究證據(jù)表明EPO具有強(qiáng)大的直接血管保護(hù)作用。EPO的促紅外作用機(jī)制主要是抗凋亡作用、促血管生成作用以及抗炎癥作用[18]。

6.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素受體拮抗劑(ARB) ACEI和ARB不但是心力衰竭治療的基石,在CKD中的應(yīng)用也是近10年來(lái)腎臟病藥物治療中最重要的進(jìn)展之一。它能夠降低CKD患者的系統(tǒng)血壓,降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力,保護(hù)腎臟,延緩腎功能衰竭的進(jìn)展。

ACEI和ARB對(duì)腎臟保護(hù)作用的機(jī)制主要有兩方面。(1)降壓效應(yīng)。ACEI和ARB減少AngⅡ的生成,降低系統(tǒng)高血壓,改善腎病時(shí)因高血壓所致腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化,減少高血壓對(duì)腎臟的損害。(2)降壓以外的腎臟保護(hù)作用。由于局部AngⅡ受抑制,出球小動(dòng)脈擴(kuò)張,改善了腎小球高壓力、高灌注、高濾過(guò)狀態(tài),減輕了腎小球損傷;減少了腎小球系膜細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖,抑制多種細(xì)胞因子,起到延緩腎功能惡化的作用;改善腎小球基底膜通透性,減少蛋白尿;減少腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑,改善濾過(guò)膜的電荷分布[19]。

意大利一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究納入332例慢性心力衰竭的透析患者,在ACEI治療基礎(chǔ)上分別予以替米沙坦或安慰劑治療。3年隨訪結(jié)果顯示,與安慰劑相比,ACEI聯(lián)用替米沙坦顯著降低CHF透析患者的全因死亡率、心血管死亡率及心力衰竭住院率[20]。然而,在既往研究(如Val-HeFT、CHARM、ELITE Ⅱ等)中,ACEI聯(lián)合 ARB治療CHF,均未取得良好結(jié)果。所以,多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為,采用ARB聯(lián)合ACEI治療透析患者CHF的臨床益處仍需更多、更大規(guī)模的循證證據(jù)。另外,應(yīng)用ACEI和ARB治療晚期腎功能不全患者時(shí)必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀和肌酐的變化。

6.3 他汀類(lèi)藥物 目前已有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明他汀類(lèi)藥物的調(diào)脂外效應(yīng)在心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用,主要包括改善內(nèi)皮功能、抗氧化、抗炎、穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊和抑制血栓形成等。

在慢性腎臟病中,他汀類(lèi)藥物通過(guò)對(duì)細(xì)胞增殖和凋亡的影響,對(duì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)的影響,對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑的影響以及它的直接降低體循環(huán)血脂水平,對(duì)腎臟產(chǎn)生多方面的保護(hù)作用。

6.4 鈣通道阻滯劑(CCB) CCB對(duì)腎性高血壓治療效果確切且安全性好,是治療腎性高血壓的一線用藥,也是聯(lián)合用藥的主要藥物之一。CCB具有保護(hù)腎功能,維持機(jī)體血壓穩(wěn)定,對(duì)糖、脂代謝、血鉀及尿酸無(wú)不良影響,適合于合并呼吸系統(tǒng)疾病、脂質(zhì)紊亂、糖代謝異常、外周血管病以及冠心病穩(wěn)定型心絞痛的慢性腎病患者。

綜上所述,隨著老齡化社會(huì)的到來(lái),心血管疾病與慢性腎病的發(fā)生率呈上升趨勢(shì),心腎交集性疾病因其治療效果差、預(yù)后不良,越來(lái)越受到人們的重視。本文回顧了近年來(lái)的文獻(xiàn),闡述了目前對(duì)心腎交集性疾病流行病學(xué)研究、病理生理機(jī)制、實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)及治療方面的認(rèn)識(shí)。但有關(guān)心腎交集性疾病的病因及治療策略還有待更深入的研究和探討。

[1]Sarnak MJ,Levey AS,Schoolwerth AC,et al.Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease:a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease,High Blood Pressure Research,Clinical Cardiology,and Epidemiology and Prevention[J].Hypertension,2003,42:1050-1065.

[2]Levin A,Thompson CR,Ethier J.Left ventricular mass index increase in early renal disease:impact of decline in hemoglobin[J].Am J Kidney Dis,1999,67:125-134.

[3]侯凡凡,馬志剛,梅長(zhǎng)林,等.中國(guó)五省市自治區(qū)慢性腎臟病患者心血管疾病的患病率調(diào)查[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85(4):458-463.

[4]McAlister FA,Ezekowitz J,Tonelli M,et al.Renal insufficiency and heart failure:Prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study[J].Circulation,2004,109:1004-1009.

[5]Shlipak MG,Massic BM.The clinical challenge of cardiorenal syndrome[J].Circulation,2004,110:1514-1517.

[6]齊永芬,唐朝樞.心臟的內(nèi)分泌功能研究進(jìn)展.心血管病生理學(xué)與臨床[M].北京:高等教育出版社,2004:138-151.

[7]Volpe M,Savoia C,De Paolis P,et al.The rennin-angiotensin system as a risk factor and therapeutic target for cardiovascular and renal disease[J].J Am Soc Nephrol,2002,13:S173-S178.

[8]Alan SM,Padma KY.Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure[J].N Engl J Med,2002,347:161-167.

[9]Weiss G,Goodnough LT.Anemia of chronic disease[J].N Engl J Med,2005,352:1011-1023.

[10]Kalantar-Zadeh K,Stenvinkel P,Pillon L,et al.Inflammation and nutrition in renal insufficiency[J].Adv Ren Replace Ther,2003,10(3):155-169.

[11]Naruse H,Ishii J,Kawai T,et al.Cystatin C in acute heart failure without advanced renal impairment[J].Am J Med,2009,122(6):566-573.

[12]Levey AS,Coresh J,Balk E,et al.National kidney foundation practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation,classification,and stratification[J].Ann Intern Med,2003,139(2):137-147.

[13]馬迎春,左力,王梅,等.腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)估方程在慢性腎臟病不同分期中的適用性[J].中華內(nèi)科雜志,2005,44(4):285-289.

[14]Knoyan G,Hostetter T,Bakris GL,et al.Proteinuria and

other markers of chronic kidney disease:a position state-ment of the National Kidney Foundation(NKF)and the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease(NIDDK)[J].Am J Kidney Dis,2003,42(4):617-622.

[15]Mann JF,Gerstein HC,Pogue J,et al.Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramapril:the HOPE randomized trial[J].Ann Intern Med,2001,134:629-636.

[16]Matthew F,Yu Y,Khan KT,et al.A prospective study of micro-albuminuria andincident coronary heart disease and its prognostic significance in a British population[J].Am J Epidemiol,2004,159(3):284-293.

[17]潘柏申.心臟標(biāo)志物的臨床應(yīng)用[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2005,28(1):124-126.

[18]Li L,Takemura G,Li Y,et al.Preventive effect of erythropoietin on cardiac dysfunction in doxorubicin-induced cardiomyopathy[J].Circulation,2006,113(4):535-543.

[19]Hou FF,Zhang X,Zhang GH,et al.Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic ranal insufficiency[J].N Engl J M ed,2006,354:131-140.

[20]Cice G,Benedetto AD,D′lsa S,et al.Effects of telmisartan added to angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in hemodialysis patients with chronic heart failure:a double-blind,placebo-controlled trial[J].J Am Coll Cardiol,2010,56(21):1701-1709.