曾志文 王 紅 熊戴群

（南昌市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西南昌 330009）

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。過去20多年，世界大多數(shù)國家或地區(qū)大腸癌發(fā)病呈上升趨勢，并以發(fā)病率低的發(fā)展中國家上升明顯。我國大腸癌作為重點(diǎn)腫瘤研究已近20年，隨著人民生活水平的提高，生活方式的改變，我國大腸癌發(fā)病率逐年增長，死亡率已上升為第四位[1]。在過去幾十年內(nèi)，一直以5-FU及其衍生物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案為一線治療方案，對原發(fā)性結(jié)直腸癌有較好的療效；但是，對于晚期結(jié)直腸癌，療效欠佳。伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣是近年應(yīng)用于治療晚期結(jié)直腸癌較為有效的二線化療方案?，F(xiàn)就28例患者的臨床療效及毒副反應(yīng)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組28例均為2007年6月～2009年10月在筆者所在醫(yī)院診斷為結(jié)直腸癌的患者，其中男18例，女10例；年齡30～75歲，平均55歲；所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診；且均為行FOLFOX 4方案治療復(fù)發(fā)的患者，肝轉(zhuǎn)移者13例，肺轉(zhuǎn)移者8例，盆腔轉(zhuǎn)移者5例，腹腔轉(zhuǎn)移者4例，其中兩個部位轉(zhuǎn)移的2例，無3個及以上部位轉(zhuǎn)移患者?；颊哳A(yù)計生存期在3個月以上，化療前血常規(guī)、肝、腎功能、心電圖均大致正常，無消化道出血。PS評分1分。

1.2 治療方法

CPT-11 180mg/m2靜脈滴注，第1天；四氫葉酸200mg/m2靜脈滴注，第1、2天；5-FU 400m g/m2靜脈推注，第1、2天；5-FU 600m g/m2靜脈滴注22h，第1、2天。化療同時應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥，如出現(xiàn)延遲性腹瀉，則給予易蒙停；如效果不佳，再給予抗生素及補(bǔ)液治療。以上方案，每2周重復(fù)，均治療2周期以上，每周至少檢查血常規(guī)2次，每周期前至少檢查肝、腎功能1次，WBC＜3×109/L或中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L，予以粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）支持，既往周期中有Ⅲ級骨髓抑制患者化療結(jié)束后24h開始預(yù)防性應(yīng)用G-CSF。治療2周期后判定療效及毒副作用。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

按1981世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為完全緩解（C R），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD），CR+PR為總有效率，（CR+PR+SD）為疾病控制率生活質(zhì)量主要評價患者在KPS評分、體重、疼痛等方面變化。

表1 毒副反應(yīng)

1.4 毒副反應(yīng)

按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價，按WHO急性毒性反應(yīng)分為0～Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

28例患者均完成2～12個療程化療，平均為5.6個周期，27例患者可評價客觀療效，1例患者拒絕進(jìn)一步檢查。結(jié)果：CR 0例，PR 10例，SD 9例，PD 9例，總有效率為35.7%。疾病控制率為67.9%，中位腫瘤進(jìn)展時間TTP 6.5個月，中位生存時間MST為12.5個月。

2.2 毒副反應(yīng)

本方案毒副反應(yīng)較輕，主要是骨髓抑制、惡心、嘔吐，脫發(fā)及延遲性腹瀉。骨髓抑制主要為白細(xì)胞減少，多見于化療后第4天，化療后第7天最低，Ⅱ度以上的骨髓抑制均給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。延遲性腹瀉發(fā)生率較高，多發(fā)生在化療后第2天，多為I～I(xiàn)I度。其他還有貧血、肝功能異常、脫發(fā)。見表1。

2.3 腫瘤標(biāo)志物

有效的病例腫瘤標(biāo)志物滴度下降，穩(wěn)定的病例滴度基本持平，病情進(jìn)展者滴度升高。

3 討論

大腸癌的生物學(xué)惡性行為一般較其他消化系癌癥低，40%～50%患者可通過手術(shù)治愈，但轉(zhuǎn)移性大腸癌5年生存率只有5%～8%，治療上以姑息性化療為主，方案是以5-FU及其衍生物為基礎(chǔ)的治療手段，以CF聯(lián)合能夠明顯提高療效1倍左右[2]。5-FU與CF聯(lián)合化療仍是晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，有效率達(dá)21%[3]。伊立替康是喜樹堿半合成衍生物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，它抑制topo1斷裂DNA鏈后的再連接活性，導(dǎo)致DNA鏈斷裂。主要作用于S期，干擾DNA合成，使細(xì)胞死亡。伊立替康在大多數(shù)組織中代謝為SN-38，SN-38的抗腫瘤活性更強(qiáng)于伊立替康100～1000倍。由于5-Fu為時間依賴性藥物，采用持續(xù)靜脈輸注延長給藥時間，則血液內(nèi)維持一定的血藥濃度，持續(xù)較長時間，就可以殺傷更多的不斷增殖腫瘤細(xì)胞，5-Fu緩慢進(jìn)入體內(nèi)，使分解、代謝等系列作用均較緩慢，其毒性較一次性靜脈推注為低，因此有利于減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，尤其是神經(jīng)毒性和手足綜合征。

Douillard等[4]用CPT-11聯(lián)合5-Fu/CF靜注和靜滴用于二線治療晚期結(jié)直腸癌，有效率為35%，中位無進(jìn)展生存期6.7個月，中位生存期17.4個月。而Saltz等[5]用CPT-11聯(lián)合5-Fu靜脈推注的IFL方案療效更高，有效率為39%，中位無進(jìn)展生存期7個月，中位生存期14.8個月。本組PR 10例（35.7%），SD 9例，PD 9例，有效率為35.7%。疾病控制率為67.9%，中位腫瘤進(jìn)展時間TTP為6. 5個月，中位生存時間MST為12.5個月，療效與報道相似，且大多數(shù)患者化療后癥狀較前有所緩解，生活質(zhì)量有所改善。

延遲性腹瀉和粒細(xì)胞減少為最主要的毒副反應(yīng)。日本臨床腫瘤研究組報道CPT-11聯(lián)合5-Fu/CF治療大腸癌Ⅲ/Ⅳ度腹瀉有18%，Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少40%[6]。本組只有2例患者出現(xiàn)中Ⅲ度延遲性腹瀉，經(jīng)抗生素及補(bǔ)液后均能緩解。常見的血液學(xué)毒性為粒細(xì)胞減少癥。有4例患者出現(xiàn)Ⅲ度粒細(xì)胞減少癥，給予GCSF支持下，沒有發(fā)生粒缺性發(fā)熱。未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣是二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效方法，毒副反應(yīng)低并可控制。

[1] 宋云龍，張萬年，季海濤，等. DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ結(jié)構(gòu)、功能及喜樹堿類抗癌藥物研究進(jìn)展[J].中國藥學(xué)雜志，2002，9（37）：646-650.

[2]湯釗猷. 現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M]. 第2版.上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，2000：808.

[3] 管忠震. 開普拓在晚期大腸癌治療中的應(yīng)用及研究進(jìn)展[J]. 中華腫瘤雜志，2006，28（9）：718.

[4] Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，et a1. Irinotecan Combined with fluorouracil comDared with fluorouracil alone as first line treatment for metastatic colorectal cancer：a mu lticentre random ised trial[J].Lancet，2000，355（9209）：1041-1047.

[5] Saltz LB，Cox JV，Blanke C.et a1. Irinotecan Study Group：irinotecan plus fluorouracil and leucovor in for metastatic c010rectal cancer[J]. N En91 J M ed，2000，343（13）：905-914.

[6] Ohtsu AC，Boku MN，Yoshioka TB，et a1. A case study of irinotecan in combination with 120h infusion of 5-fluorouraci in patients w ith metastatic coiorectal carcinoma：Japan clinical oncology group study[J].Jpn J Clin Oncol，2003，33（1）：28-32.