魏書航 楊開軍

腦膠質(zhì)瘤約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的45%,是最常見的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤。其特點表現(xiàn)為腫瘤呈浸潤性生長、腫瘤邊界不清、手術(shù)根治率低,易復(fù)發(fā),因此預(yù)后不佳。目前認(rèn)為手術(shù)結(jié)合術(shù)后放化療的綜合治療是治療膠質(zhì)瘤的最佳方案?；熞虼顺蔀槟X膠質(zhì)瘤綜合治療的重要環(huán)節(jié)。但常規(guī)的靜脈給藥,由于體內(nèi)代謝、對其他組織器官的毒性作用及難以通過血腦屏障等原因致使療效欠佳。腦膠質(zhì)瘤局部化療因其具有不受血腦屏障的限制、局部藥物濃度高、全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點成為近年來研究的熱點,我們自2002-11～2006-05,采用5-FU多聚緩釋體植入到腫瘤切除后殘留瘤床。共治療40例病人,取得良好臨床效果,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組40例病人均系術(shù)中或繼往病理檢查確認(rèn)為膠質(zhì)瘤的病人,其中男26例,女14例。年齡15～66歲,平均41歲。繼往手術(shù)后復(fù)發(fā)病人13例,首次手術(shù)病人27例。星形細(xì)胞瘤Ⅱ級10例,Ⅲ～Ⅳ級22例,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤5例,少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤3例。

1.2 制備與使用 “中人氟安”為植入用緩釋氟尿嘧啶,由安徽中人科技有限責(zé)任公司生產(chǎn)。采用高分子骨架及膜層技術(shù)來控制活性物質(zhì)氟尿嘧啶在人體內(nèi)緩慢釋放;其外觀為圓柱狀固體顆粒,可通過專用植藥針將藥粒植入到瘤內(nèi)或瘤周,以達(dá)到病灶部位高藥物濃度、長作用時間的效果。

1.3 化療緩釋體植入的方法 常規(guī)開顱手術(shù)植入。大部分或次全切除腫瘤后,在殘留瘤腔內(nèi)和手術(shù)創(chuàng)面上插植緩釋體,均勻分布,創(chuàng)面敷以明膠止血紗布,以固定緩釋體。該植入法用于40例病人,術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵及范圍廣或浸潤大腦重要功能區(qū)致難以完全切除腫瘤。

1.4 隨訪和療效評價 隨訪時間為6～24周,隨訪方式主要為術(shù)后6、12、24周頭顱CT和MRI檢查。療效評價的半定量方法為術(shù)中殘余腫瘤平均徑測量和復(fù)查時影像學(xué)圖像中腫瘤平均徑測量。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病人存活情況 5例病人于術(shù)后第21～137周死亡,4例病人均為星形細(xì)胞瘤3～4級患者,1例為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者,手術(shù)時腫瘤已侵及下丘腦、腦干等部位。12例病人因腫瘤復(fù)發(fā),再次手術(shù)。余23例病人病情穩(wěn)定。

2.2 治療后腫瘤平均徑的變化 術(shù)后6周時影像學(xué)隨訪病人40例,12周時隨訪病人35例,24周及以上隨訪病人28例,現(xiàn)將手術(shù)前后腫瘤平均徑的變化情況總結(jié)見表1。由此可見治療后腫瘤平均徑明顯縮小,而且12周病人的腫瘤平均直徑明顯＜6周時,但24周以上病人的腫瘤平均徑又有所增加,可能與部分病人腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

表1 治療后不同時期腫瘤平均徑變化

2.3 植入后2周內(nèi)臨床及影像學(xué)觀察 術(shù)后1周內(nèi)有2例患者出現(xiàn)癲發(fā)作,予抗癲藥物正規(guī)治療后,無再次發(fā)作。10例患者出現(xiàn)不同程度頭痛、發(fā)熱,其中術(shù)后腰穿證實顱高壓2例,顱內(nèi)感染1例,經(jīng)甘露醇、抗生素等對癥治療1周后均緩解。術(shù)后1周復(fù)查7例均提示藥物植入?yún)^(qū)腦組織及腫瘤水腫較前加重。術(shù)后2周復(fù)查,僅3例瘤周水腫較前嚴(yán)重。

3 討論

膠質(zhì)瘤作為顱內(nèi)高發(fā)惡性腫瘤,其發(fā)生、生長過程涉及到細(xì)胞、蛋白、基因、分子等多層次、多環(huán)節(jié),不同層次環(huán)節(jié)又相互作用影響,從而形成了一個復(fù)雜多變的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),在臨床上表現(xiàn)為侵襲性強(qiáng)以及復(fù)發(fā)率高等惡性特點。由于膠質(zhì)瘤惡性程度高,腫瘤與正常腦組織邊界不清,加之現(xiàn)有手術(shù)設(shè)備水平有限,術(shù)中不能精確識別腫瘤邊界,或因腫瘤位于功能區(qū)而限制切除范圍,導(dǎo)致手術(shù)切除后常有不同程度復(fù)發(fā),甚至經(jīng)手術(shù)、放化療等手段綜合治療后仍難以達(dá)到根治效果,因此促使人們不斷探索新的抗腫瘤手段。而化療是神經(jīng)外科治療膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)治療手段,但由于血腦屏障的隔斷作用,大多數(shù)化療藥物通過常規(guī)靜脈給藥后難以在腫瘤內(nèi)部及周邊達(dá)到有效的藥物治療濃度,從而殺死腫瘤細(xì)胞,如果加大藥物治療劑量和濃度,則又會引起全身毒副反應(yīng),因此在臨床上限制了膠質(zhì)瘤化療效果。

多聚體局部緩釋化療通過手術(shù)切除腫瘤后將藥物及載體植入瘤床,或者通過立體定向技術(shù)植入瘤內(nèi)或瘤周,利用藥物載體緩慢穩(wěn)定的降解,從而使藥物從載體中逐漸釋放,在殘留腫瘤局部長時間維特有效的藥物治療濃度,以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的治療目的,而不需像常規(guī)治療方式那樣通過增加藥物劑量提高殺傷力。多聚體局部緩釋化療在腫瘤局部形成高濃度藥物,比靜脈給藥方式所形成的有效血液濃度高出上千倍,可達(dá)到理想的治療濃度,增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷力。再者,采用多聚體作為載體,可選擇藥物增多,限制少,如臨床上有些化療藥物不能通過血腦屏障,但對腦膠質(zhì)瘤殺傷力較強(qiáng)的化療藥物,可使用多聚體作為載體植入腫瘤以避開血腦屏障。此外由于采用局部植入,對其他組織器官損傷小,可以顯著降低化療毒副作用。由于腫瘤細(xì)胞有不同增殖周期,不同藥物又作用于不同細(xì)胞周期,采用局部植入可使藥物持續(xù)作用于瘤細(xì)胞,從而達(dá)到在最佳細(xì)胞周期發(fā)揮藥物作用,提高藥物殺傷力。最后采用局部植入可使在體內(nèi)代謝快的藥物維持局部有效高濃度。作為化療藥物載體,應(yīng)符合下列條件:(1)生物毒性小,組織排異性小,可完全降解吸收。(2)載體降解速率穩(wěn)定,具有可調(diào)控性,從而使承載藥物的釋放速率波動小,可保持藥物局部濃度穩(wěn)定有效。(3)有保護(hù)藥物作用,使其在載體中保持性能穩(wěn)定。

目前臨床應(yīng)用較多的是多聚物載體有淀粉、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、對羥基苯氧丙烷-癸二酸共聚物(PCPP-SA)、脂肪酸-癸二酸共聚物(FAD-SA)及乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)等。其中對PCPP-SA研究深入,已廣泛應(yīng)用于臨床。PCPPSA能以穩(wěn)定速度降解,在局部維持穩(wěn)定有效的藥物濃度。SA親水性強(qiáng),在腦組織局部中降解速度快。PCPP疏水性強(qiáng),在局部降解緩慢;調(diào)節(jié)PCPP與SA的組成比例,可以控制多聚體藥物的降解速率,從而在局部維持穩(wěn)定有效的藥物濃度。目前已在臨床應(yīng)用的Glidel,即是以PCPP-SA作為載體的BCNU緩釋制劑。其中PCPP與SA比例為20∶80,加入濃度為3.8%的BCNU制成。在一項含有222例復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的前瞻性臨床研究中,Brem在再次手術(shù)時,將Gliadel植入瘤腔內(nèi)作為試驗組,將不含藥物的PCPP-SA植入瘤腔作為對照組 ,其試驗組中位生存時間為31周 ,而對照組病人僅23周[1]。Brem認(rèn)為只有將近1/3的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對BCNU敏感,必須將不同抗腫瘤機(jī)制的藥物及不同多聚物載體組合起來,以提高局部藥物濃度,有效殺傷腫瘤細(xì)胞[2]。

5-FU是一種常用抗腫瘤藥物,是胸苷酸合成酶抑制劑。5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸,而抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?從而影響腫瘤細(xì)胞DNA的合成。經(jīng)臨床應(yīng)用證實,對多器官惡性腫瘤均有較強(qiáng)殺傷力。Fournier以種植F98膠質(zhì)瘤細(xì)胞的大鼠作為試驗對象,將以PMM2.1.2作為載體的5-氟尿嘧啶植入膠質(zhì)瘤內(nèi),結(jié)果表明可明顯提高大鼠的生存周期[3]。Menei以多聚乳酸-乙醇酸作為載體制備5-氟尿嘧啶緩釋體,在8例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中,術(shù)中植入殘留瘤腔內(nèi),術(shù)后腰穿測定腦積液藥物濃度,發(fā)現(xiàn)有效治療濃度可持續(xù)30 d以上,同時測定血漿藥物濃度,證實濃度較低,持續(xù)時間短,隨訪患者術(shù)后中位生存期達(dá)98周[4]。我們發(fā)現(xiàn),術(shù)中切除腫瘤后,應(yīng)根據(jù)術(shù)前腫瘤影像結(jié)合手術(shù)切除范圍,準(zhǔn)確判斷殘留腫瘤位置和體積,均勻植入緩釋藥物,瘤腔表面所置入的藥物應(yīng)該使用止血紗布覆蓋,以固定藥物,防止藥物脫落。另外藥物植入劑量以及植入間距,仍需設(shè)計實驗進(jìn)一步探索驗證,以提高療效。

本組初步的臨床研究表明,化療緩釋體植入后殘存腫瘤明顯縮小,部分病人的腫瘤幾近消失,未見明顯的化療全身反應(yīng)。說明5-FU緩釋體釋放藥物穩(wěn)定,能在局部形成有效的治療濃度。

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