付 靜，時(shí)淑珍

（大連市腫瘤醫(yī)院，遼寧大連 116031）

培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察

付 靜，時(shí)淑珍

（大連市腫瘤醫(yī)院，遼寧大連 116031）

目的：觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法：培美曲塞500 mg/m2，第1天；順鉑75 mg/m2，第1天，21 d為1個(gè)周期。所有病例均接受至少2個(gè)周期的化療。結(jié)果：30例患者入組均可評(píng)價(jià)療效，CR為0，PR為20.0%(6/30)，SD為46.7%(14/30)，PD為33.3%(10/30)，有效率為20.0%(6/30)，臨床獲益率為46.7%(14/ 30)。中位隨訪期10個(gè)月，中位TTP 7個(gè)月，中位OS 8.5個(gè)月，1年生存率為63.3%。主要不良反應(yīng)為骨髓毒性，有6例（20.0%，6/30）發(fā)生了Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少；有4例（13.3%，4/30）發(fā)生了Ⅲ度血小板減少。結(jié)論：培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好的療效，患者耐受性好，值得臨床進(jìn)一步研究。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌；化療；培美曲塞；順鉑

乳腺癌是婦女常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，目前占女性死因的第一位，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者為數(shù)不少。有報(bào)道即使是Ⅰ期乳腺癌患者，最終有20%死于本病。化療在乳腺癌的綜合治療模式中有著重要的作用，含蒽環(huán)類或紫杉類藥物的化療方案是目前治療晚期乳腺癌較有效的一線方案，但臨床上仍有20%～30%的患者產(chǎn)生耐藥，對(duì)于一線治療失敗目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。

培美曲塞是一種細(xì)胞毒藥物，作為一種新型多靶點(diǎn)的抗葉酸制劑，從多個(gè)途徑達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。近年有試驗(yàn)結(jié)果表明，培美曲塞對(duì)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定療效。因此，筆者觀察了培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗的乳腺癌的有效性及毒副反應(yīng)?；仡櫺苑治鑫以?008年6月～2009年6月應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌30例，結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組30例，均為女性；年齡32～68歲，中位年齡50歲；所有患者符合以下入組條件：均經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌，其中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌28例，浸潤(rùn)性小葉癌2例；至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；功能狀態(tài)：ECOG，0～1；所有患者至少接受含蒽環(huán)類和紫杉類藥物的方案化療2個(gè)周期，1年內(nèi)病情進(jìn)展；既往均未使用過(guò)培美曲塞和順鉑；末次化療后時(shí)間超過(guò)1個(gè)月，允許既往用過(guò)放療和內(nèi)分泌治療；預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月，WBC＞4.0×109/L，PLT＞100×109/L；肝腎功能、心電圖正常；所有患者均簽署治療同意書(shū)。入組患者中，絕經(jīng)前21例，絕經(jīng)后9例；ER陽(yáng)性8例，陰性22例；HER-2陽(yáng)性17例，陰性13例。轉(zhuǎn)移部位：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，肺轉(zhuǎn)移10例，骨轉(zhuǎn)移9例，皮膚及皮下轉(zhuǎn)移6例，胸膜轉(zhuǎn)移5例，肝轉(zhuǎn)移4例，腦轉(zhuǎn)移1例；轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目：1個(gè)病灶14例，2個(gè)病灶12例，≥3個(gè)病灶4例。

1.2 方法

培美曲塞500 mg/m2，第1天，治療前給予葉酸、維生素B12及地塞米松預(yù)處理，順鉑75 mg/m2，第1天，常規(guī)水化。21 d為1個(gè)療程。所有病例均接受至少2個(gè)周期的化療。

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)

根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），有效率為CR+PR，臨床獲益率為CR+PR+SD>6個(gè)月。毒性評(píng)價(jià)按WHO化療藥毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）是指患者從開(kāi)始化療至出現(xiàn)病情進(jìn)展的時(shí)間。總生存（overall survival，OS）時(shí)間指從化療開(kāi)始至死亡或末次隨診時(shí)間，仍生存病例計(jì)算至隨訪截止日期。每周復(fù)查肝腎功能、心電圖及1～2次血常規(guī)?？陀^療效的評(píng)價(jià)在每2個(gè)周期后根據(jù)體格檢查和放射學(xué)診斷[胸片和（或）CT/MRI]結(jié)果進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)。生存分析采用Kapkan-Merier法。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

30例患者均可評(píng)價(jià)療效，所有患者均接受了2個(gè)或2個(gè)以上周期的化療，共計(jì)完成了135個(gè)周期的化療，平均每例患者4.5個(gè)周期，中位治療5個(gè)周期（2～8個(gè)周期），30例患者入組，CR率為 0，PR率為 20.0%（6/30），SD率為 46.7%（14/30），PD率為33.3%（10/30），有效率為20.0%（6/30），臨床獲益率46.7%（14/30），見(jiàn)表1。其中單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效率和臨床獲益率最高，其次是肺轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移的有效率和臨床獲益率最低，與肺臟、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶相比骨轉(zhuǎn)移病灶的有效率相對(duì)較低，化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移無(wú)效有關(guān)。

2.2 遠(yuǎn)期療效

30例患者的中位隨訪期10個(gè)月（3～18個(gè)月），至末次隨訪有14例患者生存。中位TTP 7個(gè)月，中位OS 8.5個(gè)月，1年生存率為63.3%。最后生存期繼續(xù)隨訪中。

2.3 不良反應(yīng)

主要表現(xiàn)為骨髓抑制及消化系統(tǒng)方面的反應(yīng)。血液毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少及血小板降低為主。白細(xì)胞減少，其中Ⅰ度為50.0%（15/30），Ⅱ度為16.7%（5/30），Ⅲ度為13.3%（4/30），Ⅳ度為 6.7%（2/30）；血小板減少，Ⅱ度為 26.7%（8/30），Ⅱ度為20.0%（6/30），Ⅲ度為13.3%（4/30），Ⅳ度為0。經(jīng)過(guò)使用集落刺激因子藥物治療后緩解，全部病例均可完成化療。本組患者的非血液毒性反應(yīng)較輕，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度消化道反應(yīng)，使用托烷司瓊等藥物對(duì)癥治療均可緩解，未見(jiàn)有明顯口腔黏膜反應(yīng)及肝腎功能損害。

3 討論

晚期乳腺癌的治療原則是以化療為主的綜合治療，蒽環(huán)類和紫杉類藥物聯(lián)合的AT方案是目前最有效的一線化療方案[1]，但是仍有近50%患者治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。對(duì)于蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，多數(shù)仍可行二線化療，但是沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。目前臨床上常用的治療藥物有卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞、鉑類等，且聯(lián)合治療可能優(yōu)于單藥[2]

培美曲塞是新一代多靶點(diǎn)葉酸抑制劑，通過(guò)作用于多個(gè)靶點(diǎn)抑制葉酸代謝所需關(guān)鍵酶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，最終使腫瘤細(xì)胞的增殖停滯于S期，因而具有抗癌作用；而且，培美曲塞還具有顯著的抗葉酸代謝能力[3]。故其為一種廣譜抗腫瘤藥物。培美曲塞與多種其他抗癌藥聯(lián)用均具有協(xié)同增效作用，并可以降低毒性。臨床研究表明，在使用培美曲塞的同時(shí)給患者補(bǔ)充葉酸和維生素B12可大大減輕藥物的毒副作用，提高患者的耐受性和順從性。培美曲塞已在多個(gè)晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究中獲得較好的療效。Llombart Cussac A等[4]報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，53例患者均對(duì)紫杉類和蒽環(huán)類藥物耐藥或療效差，單藥培美曲塞治療32例評(píng)價(jià)反應(yīng)，6例PR，17例SD，總RR19%。Garin等[5]在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中使用培美曲塞加卡鉑治療50例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，獲得了54%的有效率和10.3個(gè)月的中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，不良反應(yīng)較輕均可耐受。O′Shaughnessy等[6]報(bào)道用培美曲塞治療乳腺癌轉(zhuǎn)移（MBC）患者，全部患者的有效率為8%，36%的患者病情穩(wěn)定，中位進(jìn)展期2.9個(gè)月，平均生存期8.2個(gè)月。顯示培美曲塞對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好的療效，而且患者對(duì)其毒性可耐受。

本組30例病例均為紫杉類和蒽環(huán)類藥物化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，入組時(shí)已屬于二線及二線以上治療，使用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的治療結(jié)果為有效率為20.0%（6/30），臨床獲益率為46.7%（14/30）。中位TTP 7個(gè)月，中位OS 8.5個(gè)月，1年生存率為63.3%。由于進(jìn)行了補(bǔ)充葉酸、維生素B12等預(yù)處理，故不良反應(yīng)發(fā)生率較低，可以耐受，生活質(zhì)量未出現(xiàn)明顯降低。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案作為蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救方案，顯示出極好的療效，且不良反應(yīng)可以耐受，為這類患者帶來(lái)了新的希望，提供了有效的解救治療途徑，值得臨床進(jìn)一步研究。

[1]Moulder S,Hortobaqyi GN.Advances in the treatment of breast cancer[J]. Clin Pharmacol Ther,2008,83(1):26-36.

[2]徐兵河.蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌治療策略[J].中華腫瘤雜志,2007,29(4): 241-244.

[3]Adjei AA.Pharmacology and mechanism of action of pemetrexed[J].Clin Lung Cancer,2004,5(suppl2):51-55.

[4]Llombart Cussac A,Theodoulou M,Rowland K,et al.A PhaseⅡTrial of Pemetrexed Disodium (ALIMTATM,LY231514,MTA)in metastatic breast cancer (MBC)patients who have failed anthracyclines(A)and Taxanes(T)(salvage chemotherapy)[J].Breast Cancer Restreat,2000,64 (1):122-124.

[5]Garin A,Manikhas A,Biakhov M,et al.A phaseⅡstudy of pemetrexed and carbo platin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2008,110(2):309-315.

[6]O′Shaughnessy JA,Clark RS,Blum JL,et al.PhaseⅡstudy of pemetrexed in patients pretreated with an anthracycline,a taxane,and capecitabine for advanced breast cancer[J].Clin Breast Cancer,2005,6(2): 143-149.

Clinical experience of Pemetrexed combined with Cisplatin in treating patients with advanced metastatic breast cancer

FU Jing,SHI Shuzhen
(Dalian Tumor Hospital,Dalian 116031,China)

Objective:To observe the efficacy and toxicity of the combination of Pemetrexed and Cisplatin in the treatment of Anthracycline and Taxane-resistant advanced metastatic breast cancer(MBC)patients.Methods:Thirty patients with advanced MBC failed to previous chemotherapy with Anthracycline and Taxane were enrolled into the study.The patients

Pemetrexed 500 mg/m2on days 1,and Cisplatin 75 mg/m2on day 1,with 21 days as a cycle.Each patient received at least two cycles.Results:Of the thirty patients,0 cases got complete response,6 got partial response,14 had stable disease，and 10 had progressive disease,with the overall response rate was 20.0%(6/30),the clinical benefit rate was 46.7% (14/30).With a median follow-up of 10 months.The median TTP was 7 months.The median OS was 8.5 months.The 1 year survival rate was 63.3%.The main toxic reactions were myelosuppression,leukopenia(incidence of 20.0%for gradeⅢ-Ⅳ)and thrombocytopenia (incidence of 13.3%for gradeⅢ).Conclusion:The combination of Pemetrexed and Cisplatin is active in the treatment of advanced MBC who have failed Anthracyclines and Taxanes with acceptable toxicity, and may be an effective salvage therapy.

Metastatic breast cancer;Chemotherapy;Pemetrexed;Cisplatin.

R737.9

B

1673-7210（2011）02（b）-054－03

2010-12-17）