中國藥物經濟學雜志社專家編委課題組

心腦血管用藥（銀杏葉酊）藥物經濟學回溯性評價

中國藥物經濟學雜志社專家編委課題組

背景：隨著人們生活方式的變化和老齡化社會的發(fā)展，全世界死于心腦血管疾病的人數(shù)約1670萬人，占總死亡人數(shù)的29．2%。我國每年因心腦血管疾病死亡的人數(shù)為260萬人，占總死亡人數(shù)的41%，心腦血管病已成為我國主要的病死原因之一。在心腦血管病居高不下市場需求的帶動下，心腦血管病用藥的產品結構已逐漸完善，客觀上帶動了心腦血管病用藥市場的增長?！般y杏葉酊”是由北京雙鶴高科天然藥物有限責任公司獨家生產，主要功能為活血化瘀通絡，用于瘀血阻絡引起的胸痹、心痛、中風、半身不遂、舌強語蹇，冠心病穩(wěn)定型心絞痛、腦梗塞見上述證候者。中成藥口服制劑在劑型優(yōu)勢的影響下，深受醫(yī)生、患者的歡迎，與傳統(tǒng)的飲片相比，提高了局部藥物濃度，同時具有簡便、安全、療效良好的特點，有著很好的順應性，也是當今國際倡導的首推臨床用藥劑型。為更好地滿足市場需求，將產品專業(yè)知識合理有效而且正確地灌輸，本課題以中國藥物經濟學雜志社專家編委復旦大學公共衛(wèi)生學院陳潔教授為組長，中國藥物經濟學雜志社羅景虹社長、北京大學史錄文教授為副組長的課題組歷時三個月對“銀杏葉酊”進行了回溯性藥物經濟學評價。

目的：

對“銀杏葉酊”進行回溯性藥物經濟學評價。

方法：

1 設計方案

1.1 治療組

303例給予銀杏葉酊劑（批號：411017）每次2ml，1日3次，連服4周。觀察期間兩組均給予同時服用阿司匹林，心絞痛發(fā)作時可臨時含服硝酸甘油，住院受試者必要時可給予低分子肝素、硝酸甘油注射劑等。除此之外，不服用對本病有治療作用的其他藥物。

1.2 對照組

238例給予銀杏葉片（批號：07042901）每次2片，1日3次，連服4周。觀察期間兩組均給予同時服用阿司匹林，心絞痛發(fā)作時可臨時含服硝酸甘油，住院受試者必要時可給予低分子肝素、硝酸甘油注射劑等。除此之外，不服用對本病有治療作用的其他藥物。

2 樣本人群

中醫(yī)辨證屬氣虛、痰瘀阻絡。癥狀以頭昏，眩暈，胸悶不適，倦怠，肢麻乏力，舌質淡暗，苔薄白或黃膩，脈弦滑或弦細、弦澀。

2.1 中醫(yī)診斷辨證標準

依據病癥相結合的原則，根據心腦血管疾病辨證分型方法選擇血瘀癥病例，以胸痛、胸悶、肢體麻木、偏癱為主癥，以心悸、氣短、疲倦乏力、口舌歪斜、語言蹇澀或不語為次癥，舌紫、脈澀，符合主癥、次癥數(shù)項及舌脈即可。

2.2 西醫(yī)診斷標準

西醫(yī)著重選擇冠心病心絞痛、腦栓塞患者。

2.2.1 冠心病心絞痛

①心絞痛發(fā)作時可有心律增快、血壓升高、焦慮、出汗，有時可聞及第四心音、第三心音或奔馬音，或出現(xiàn)心尖部收縮期雜音，第二心音逆分裂，偶聞雙腫低噦音。

②心電圖檢查：心電圖異常包括ST段和T波改變、房室傳導阻滯、束支傳導阻滯、左束前支或后支阻滯、左心室肥大或心律失常等，疼痛發(fā)作時心電圖可呈典型的缺血性ST段壓低的改變。

③經休息或舌下含服硝酸甘油緩解癥狀者。

2.2.2 腦梗死

①突然起病，迅速出現(xiàn)局灶性神經功能缺損癥狀和體征，持續(xù)24小時以上。

②可見的局灶性神經功能缺損的癥狀和體征，包括偏癱、偏身感覺障礙、偏盲、語言障礙、眩暈、吞咽困難、共濟失調等。

③神經影像學檢查：發(fā)病24h內常規(guī)頭顱MRI掃描能早期發(fā)現(xiàn)梗死灶，T呈低信號，T呈高信號，彌散加權（DW）和灌注加權成像（PWI）有助于缺血半暗帶判斷；磁共振血管成像（MRA）、CT血管成像（CTA）等檢查，對明確病因或確定閉塞或狹隘血管的部位有益。

2.3 主要產出變量

分析所使用的主要結果指標。根據衛(wèi)生部1993年制定的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則》中冠心病心絞痛診斷標準，結合胸痹心痛診斷標準參照1993年衛(wèi)生部制定的《中藥新藥治療胸痹（冠心病心絞痛）的臨床研究指導原則》及第四屆全國腦血管病會議制定的腦梗死診斷標準。

2.3.1 冠心病心絞痛

顯效：心電圖恢復至“大致正?！保础罢７秶保┗蜻_到“正常心電圖”；

有效：S-T段的降低，通過治療后回升0.05mv以上，單位到達正常水平，主要導聯(lián)倒置、T波改變變淺或T波由平坦變?yōu)橹绷ⅲ渴一蚴覂葌鲗ё铚纳疲?/p>

無效：心電圖基本與治療前相同。

2.3.2 腦梗死

基本治愈：功能缺損評分減少91%-100%，病殘程度為0級；

顯著進步：功能缺損評分減少46%-90%，病殘程度為1-3級；

有效：功能缺損評分減少18%-45%，病殘程度為4級；

無效：功能缺損評分減少≤17%，病殘程度為5級；

惡化：神經功能缺損評分減少或增多18%以上。

結果：

①治療冠心病心絞痛研究中，銀杏葉酊方案在改善疾病癥狀時C/E略高于B組，而在改善心電圖A方案C/E較低，對3個參數(shù)進行了敏感度分析，即通過改變C治療、C檢、C時間計算出不同的C/E，△C/△E和敏感度分析，而心腦血管疾病需長期服用藥物，A方案成本-效果比最優(yōu)，因此A方案為最佳方案。

②急性腦梗死治療組和對照組治療前后療效對比有顯著差異，即A方案療效明顯高于B方案，而通過改變C治療、C檢、C時間計算出不同的C/E，△C/△E和敏感度分析后，結果沒有改變，A方案為治療急性腦梗死的最佳方案。

③兩組治療缺血性腦血管病療效均有改善，治療組總有效率96%，對照組94.1%；兩組治療前后神經功能缺損程度明顯改善；兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較明顯改善，治療組和對照組比較無顯著差異（P＞0.05）；A方案成本-效果比高于B方案，同時其增長的成本效果比△C/△E也略高，經過敏感性分析后在治療效果優(yōu)于B方案的同時，其成本也低于B方案，因此A方案為治療缺血性腦血管病的最佳方案。

④治療心血管疾病時一個質量調整生命年A方案較B方面成本-效果比高1376.40元/年，經敏感性分析后成本-效果比較銀杏葉片組低184512.09元/年；治療腦血管疾病時一個質量調整生命年A方案較B方面成本-效果比高1377.00元/年，經敏感性分析后成本-效果比銀杏葉酊組較銀杏葉片組整個調整生命年節(jié)約184503.00元/年。

結論：

①銀杏葉酊在治療冠心病心絞痛、腦梗死、缺血性腦血管病療效確切，安全性好。

②銀杏葉酊與銀杏葉片給藥方式相同，但劑型不同，標準亦不同。銀杏葉酊為提取混合物30mL相當于銀杏葉提取物1.2g，而銀杏葉片以每片含總黃酮醇苷不得少于9.6mg為準，銀杏葉酊為醇提取液生物等效性試驗結果顯示銀杏葉酊血藥濃度達峰時間快。

③銀杏葉酊治療心腦血管疾病的成本-效果比較銀杏葉片組低。

④銀杏葉酊可廣泛用于心腦血管疾病。

銀杏葉酊；冠心病心絞痛；腦梗死；心腦血管疾?。凰幬锝洕鷮W；成本-效益

1 簡介

1.1 研究目的

通過對銀杏葉酊劑以成本-效益分析的藥物經濟學研究，為廣大醫(yī)生及患者提供一種科學的、合理的防治心腦血管疾病的藥物，更廣泛地應用于臨床，服務大眾。

1.2 研究背景

心血管疾病是當今世界上威脅人類健康和生命最嚴重的疾病之一，其發(fā)病率和死亡率已超過腫瘤性疾病而躍居世界第一，隨著傳染病在中國被控制，人民生活水平的逐步提高，人口老齡化的加速，生活節(jié)奏加快，飲食習慣也向高熱、高脂化發(fā)展，冠心病、高血壓、高血酯、心力衰竭等心血管疾病已經成為威脅人體健康及生命，而且其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢，與腫瘤、腦血管疾病一起成為中國城市人口死亡的三大原因。目前中國高血壓患病者已經超過一億，而冠心病發(fā)病的年齡趨于年輕化，40歲以下急性心肌梗死患者已占例期入院心?；颊叩?3%（70年代僅為3-4%），其中北京阜外醫(yī)院報道過最年輕的冠心病猝死病人年齡為28歲。

心血管疾病的高發(fā)生率與死亡率，引導了藥物研究與開發(fā)的方向，在世界藥品市場中，該類藥物己占據了舉足輕重的地位，表現(xiàn)為品種繁多，名列世界十七大類藥品前茅；居世界藥品市場銷售榜首，在近10余年世界十大最暢銷藥物中，心血管藥的品種最多；為當今世界新產品研究與開發(fā)最熱門的領域之一，在近年世界首次上市新藥中，心血管藥獨占鰲頭。有數(shù)據顯示心腦血管病費用巨大，勢將成為中國發(fā)展的沉重負擔?！督】祱蟆吩鴪蟮溃圆〗洕摀鏊儋愡^GDP，2010年疾病總負擔48000億元，其中直接負擔20000億元（資料來自衛(wèi)生部衛(wèi)生經濟研究所）；間接費用28000億元（根據業(yè)內專家推算，推算主要依據是因疾病造成的勞動力損失以及護理費用等）。

在以喪失勞動能力為主要構成的間接成本中，20.7%是由心腦血管疾病造成（其中9%為腦血管疾病、7.9%為心臟病、3.1%為高血壓病），l7.3%是由惡性腫瘤所造成（其中4.3%為肝癌、3%為肺癌），9%是由呼吸系病所造成（其4.6%為老慢支）?！白钭屓藫鷳n的是，慢性病帶來的經濟負擔的增長，超過了GDP的增長?！睋y算，1993年到2003年10年間，GDP由3.5萬億元增加到13.6萬億元，增加了2.89倍，但是疾病經濟負擔增長4.04倍，由3208億元增加到16180億元。根據推算，從2003年到2010年，雖然GDP從l3.6萬億元增加到39.8萬億元，增加1.93倍，而疾病經濟負擔增加了1.97倍。疾病負擔增長超過了GDP的增長。

1.3 干預措施的基本信息

目前治療該疾病的主要干預措施（療效、副作用與成本等信息）。

據我國2008年《國家衛(wèi)生服務研究》統(tǒng)計調查數(shù)據顯示：從l993年至2008年以來的15年間，我國居民心腦血管疾病患病率呈現(xiàn)快速增長之勢，年平均增長率達到8.37%。以2008年人口總數(shù)13.3億推算，2008年我國有醫(yī)生明確診斷的心腦血管疾病例數(shù)由1993年的0.37億增加到1.14億人。可見我國隨著老齡化進程的加快，心腦血管疾病已經成為影響居民健康的主要問題。

SPARCL研究包括了4731名近半年內發(fā)生卒中或者TIA的患者，患者每日80mg劑量的阿托伐他汀和對照組相比，5年隨訪結果顯示可降低腦卒中患者16%的復發(fā)風險，但增加了出血性腦卒中風險1.6倍。另一個更大規(guī)模的SEARCH研究包括了12000名心肌梗死人群，患者每日80mg辛伐他汀和20mg辛伐他汀比較，6.7年隨訪結果顯示，使用大劑量辛伐他汀沒有顯著性降低主要心腦血管事件。但IIPS2的中期研究結果顯示，華裔患者服用40mg辛伐他汀與含有煙酸成分的降脂藥按每日1g以上劑量聯(lián)用時，肌肉損害發(fā)生率（0.43%）顯著高于非華裔患者（0.03%）。鑒于大劑量辛伐他汀增加了橫紋肌損傷不良反應發(fā)生風險，201l年6月，F(xiàn)DA推薦醫(yī)生停業(yè)使用80mg日劑量辛伐他汀預防腦卒中。

張建國等將70例心絞痛患者分成3組，在同時給予硝酸異山梨酯片10mg po tid+阿斯匹林5mg po tid的前提下，分別給予：A組，23例，復方丹參滴丸10#po tid；B組，23例，麝香保心丸2# po tid；C組，24例，銀杏葉片2# po tid，用上述方法治療4周后，測定心電圖觀察臨床癥狀改善情況。經敏感度分析后，A方案總成本2132.45元，B方案總成本2092.62元，C方案總成本2164．32元，結果顯示在成本相差不多情況下，A方案療效明顯優(yōu)B、C方案。南京腦科醫(yī)院吳艷選取該院2006-2007年急性腦梗死患者120例，對4種給藥方案治療急性腦梗死的成本-效果對比研究（A：舒血寧20mL+康榮20g，1次/d；B：舒血寧20mL+血塞通0.4g，1次/d；C：舒血寧20mL，1次/d+20%甘露醇注射液125m1，2次/d；D組：舒血寧20mL，1次/d。均靜脈滴注給藥，10d為一療程），成本-效果分析結果如下表：

經敏感度分析后舒血寧組成本最低，舒血寧+血塞通組成本最高。藥物經濟學的成本-效果分析認為舒血寧+康榮組的給藥方案是最佳方案。舒血寧+20%甘露醇組方案雖然價格適中，但不良反應發(fā)生率最高。舒血寧組的有效率相對最低，舒血寧+血塞通組治療方案的成本比舒血寧+康榮組高，但是有效率不比舒血寧+康榮高，且不良反應發(fā)生率較高，而且通過敏感度分析顯示，藥價在一定范圍內波動不影響分析結果。

在心腦血管疾病用藥中化學藥占據主導地位，比重達到了66.34%，中成藥占了33.66%。近幾年，心腦血管中成藥在整個心腦血管用藥所占比重逐年略有上升，市場地位不斷提升，而化學藥的所占比重則呈逐年略有下滑的態(tài)勢。

而據SFDA南方醫(yī)藥經濟研究所廣州標點信息醫(yī)藥有限公司中成藥數(shù)據顯示，我國心腦血管中成藥2007-2009年的市場規(guī)模分別為234億元、280億元、348億元，其年均增長率為21.94%，高于心腦血管總體用藥市場及整個醫(yī)院用藥市場的年均符合增長率。

本研究中的銀杏葉酊的主要特點為口服用藥具有安全性高，副作用??；為公認的心腦血管疾病良藥，療效確切，適應癥廣；該企業(yè)的獨家產品，采用先進的生產工藝，質量穩(wěn)定可靠，進而保證產品療效；已取得專利一項，更好地適應患者及市場的需要；是純天然植物中提取，藥源廣泛，成本低廉，適應廣大患者需求。

1.4 文獻綜述

系統(tǒng)綜述國內外文獻關于新干預措施的實證與認知（特別是藥物經濟學方面）。

近年來，國內外研究人員對銀杏葉提取物的醫(yī)療保健作用做了大量研究。在萬方數(shù)據庫以“銀杏葉提取物”美國醫(yī)學圖書館網站以“Ginko Biloba Extract”進行搜索，可以查到大量關于銀杏葉提取物的報道。有關研究認為，銀杏葉提取物主要有以下醫(yī)療保健作用：

①防治高血壓、高血脂、冠心病、心絞痛等心腦血管疾??；

②防治急、慢性腦機能不全及其后遺癥，如中風、癡呆、椎基底動脈供血不足、腦外傷、抑郁癥及伴隨的癥狀如眩暈、耳鳴、頭疼、記憶力減退等；

③防治阿爾茨海默氏?。ɡ夏晷园V呆）；

④改善末梢循環(huán)障礙引起的間歇性跛行；

⑤防治糖尿??；

⑥防治青光眼；

⑦用來美容美發(fā)，防止皺紋、脫發(fā)產生；

⑧抗炎、抗過敏、抗休克等作用。

自20世紀60年代開始，許多國家采用現(xiàn)代分離技術對銀杏葉的化學成分進行研究，經藥理實驗和臨床驗證，發(fā)現(xiàn)銀杏葉的多方面生物活性與其所含特定化學成分有關。德國willamar Schwabe首次注冊了銀杏葉的一種簡單提取物，并于1972年申請了專利（W Schwabe DE 176708和DE 2117429），定名為EGb761，將其用于治療心腦血管疾病和神經系統(tǒng)疾病，具有顯著療效，且無毒副作用；銀杏內酯類化合物（ginkgolides）具有增強血小板活化因子（PAF）拮抗的作用，療效顯著且無毒副作用。將銀杏葉制劑列為治療藥物的國家有德國、法國和中國，其他國家均只將其用為保健食品或非處方用藥。美國開發(fā)出的銀杏保健食品已經獲得FDA的批準，使人們對銀杏葉的保健藥用價值更加重視，對銀杏葉化學成分研究也越來越深入。

最近不斷從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)一些新的生物活性成分。迄今為止從銀杏葉中已經發(fā)現(xiàn)了100多種化學成分。隨著現(xiàn)代藥理研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)銀杏葉中不但含有黃酮類物質，而且還有內酯類、酚類等化合物，它們卓越的藥理作用已被人們逐漸認識。其中銀杏內脂有抗PA作用，銀杏葉聚戊烯醇對移植性肝癌Heps有良好的抗癌作用，與鹽酸阿霉索粉針劑（ADM）、順鉑（PDD）聯(lián)合化療及聯(lián)合60Co放療均有良好的協(xié)同作用，應對其進行深入研究。Carini M等對比了銀杏葉提取物（GB）與銀杏葉提取物和卵磷脂（Pc）復合物（GB-PC，1:2，w/w）的抗氧化活性及心臟保護作用。Chung HS等評價了EGb對青光眼的治療作用，用彩色多普勒圖像觀察治療前后的眼血流，發(fā)現(xiàn)EGb明顯增加眼動脈舒張末期的血流量。

劉江濤等對北京航天總醫(yī)院HIS系統(tǒng)中2005-2008年4年內銀杏葉提取物注射液出庫數(shù)據，包括藥品規(guī)格、出庫數(shù)量和金額進行分析處理。其中通用名相同，廠家、規(guī)格不同的藥物，由于單價不同，分別計算其用量。采用限定日劑量法對藥物品種、規(guī)格進行歸類計算，結果顯示出庫總金額自2005-2008年是呈增加趨勢的，由于使用量逐年增多，藥品不良反應時有發(fā)生，常見的為過敏反應，如皮膚潮紅、皮疹等。造成不良反應的因素很多，中藥注射液由于其有效成分復雜易作為抗原或半抗原，刺激機體產生過敏反應。胡德銳治療原發(fā)性高血壓3種藥物治療方案的成本-效果分析，三種方案中均帶有銀杏葉制劑，原發(fā)性高血壓的治療一般多采用合理的聯(lián)合用藥，在最大程度地降低血壓的同時，盡可能減少不良反應和治療成本。這就要求醫(yī)生在制定給藥方案時，不只是考慮藥物的安全性和有效性，還要兼顧它對節(jié)約醫(yī)療資源，提高患者生活質量的價值。

吳艷等以舒血寧加康榮為治療組，舒血寧加血塞通、舒血寧加20%甘露醇注射液、單用舒血寧為對照組，對這4種給藥方案治療急性腦梗死的成本和效果進行比較，結果第一種治療方案，治療效果好而且不良反應少，是4組治療方案中的最佳選擇，其中單用舒血寧有效率低，另兩種方案中出現(xiàn)不良反應現(xiàn)象。應用藥物經濟學評價篩選臨床治療方案非常必要，在臨床藥物治療中制定出合理的成本效果處方，為臨床合理用藥、制定科學的最佳治療方案提供決策依據。進行藥物經濟學分析時，要綜合考慮成本與效果在臨床治療方案評價中的作用。把疾病的臨床治療作為一個整體，既要考慮治療效果與藥費支出，又要考慮社會和個人付出的代價，使最終的治療方案更加科學化。臨床藥師充分利用藥物經濟學分析比較藥物間及藥物與其他醫(yī)療措施之間的經濟效果，在保證藥療安全、高效的基礎上，對同一藥物的不同來源（國產、合資、進口）、不同劑型、不同給藥途徑，同類藥物的不同品種及不同藥物配伍方案等進行比較分析，從中選擇比較合理的藥療方案，最大限度地讓用藥者使用質價比最好的藥品，有效降低治療成本，進而為患者、社會、國家減少負擔。

2005年長江流域157家醫(yī)院心血管系統(tǒng)DDDs排名前10位中藥中銀杏葉制劑占前兩位，說明銀杏葉在心腦血管疾病治療領域應用極為廣泛，但市場上銀杏葉制劑中有銀杏葉片劑、銀杏葉分散片劑、銀杏葉膠囊劑、銀杏葉軟膠囊劑、銀杏葉丸劑、銀杏葉滴丸劑、銀杏葉顆粒劑、銀杏葉酊劑、銀杏露和銀杏葉口服液等10種劑型，另有舒血寧、銀杏達莫。截止2006年底，我國共有約90家銀杏葉提取物加工企業(yè)，廠家之多，市場之大，品種之雜，很多醫(yī)生及消費者選擇產品非常困難，且因生產質量的參差不齊，給大眾帶來諸多不便。銀杏葉酊劑為北京雙鶴高科天然藥物有限責任公司獨家產品，是在開發(fā)生產舒血寧注射液及片劑多年經驗基礎上研制而出的，其質量可控，療效確切。國內外對銀杏葉制劑的藥物經濟學研究很少，單獨針對銀葉制劑的研究幾乎沒有，本研究填補了國內對銀杏葉酊劑藥物經濟學研究的空白，為醫(yī)生優(yōu)選方案、指導臨床用藥提供了理論依據。

2 方法

本研究采用回溯性觀察研究，干預組與對照組的選擇由中南大學湘雅醫(yī)院、中南大學湘雅三醫(yī)院、冷水江市中醫(yī)院完成。方法如下：中醫(yī)辨證屬氣虛、痰瘀阻絡。癥狀以頭昏，眩暈，胸悶不適，倦怠，肢麻乏力，舌質淡暗，苔薄白或黃膩，脈弦滑或弦細、弦澀等為主。

2.1 中醫(yī)診斷辨證標準

依據病癥相結合的原則，根據心腦血管疾病辨證分型方法選擇血瘀癥病例，以胸痛、胸悶，肢體麻木、偏癱為主癥，以心悸、氣短、疲倦乏力、口舌歪斜、語言蹇澀或不語為次癥，舌紫、脈澀，符合主癥、次癥數(shù)項及舌脈即可。

2.2 西醫(yī)診斷標準

西醫(yī)著重選擇冠心病心絞痛、腦栓塞患者。

2.2.1 冠心病心絞痛

①心絞痛發(fā)作時可有心律增快、血壓升高、焦慮、出汗，有時可聞及第四心音、第三心音或奔馬音，或出現(xiàn)心尖部收縮期雜音，第二心音逆分裂，偶聞雙肺低噦音。

②心電圖檢查：心電圖異常包括ST段和T波改變、房室傳導阻滯、束支傳導阻滯、左束前支或后支阻滯、左心室肥大或心律失常等，疼痛發(fā)作時心電圖可呈典型的缺血性ST段壓低的改變。

③經休息或舌下含服硝酸甘油緩解癥狀者。

2.2.2 腦梗死

①突然起病，迅速出現(xiàn)局灶性神經功能缺損癥狀和體征，持續(xù)24小時以上。

②可見的局灶性神經功能缺損的癥狀和體征，包括偏癱、偏身感覺障礙、偏盲、語言障礙、眩暈、吞咽困難、共濟失調等。

③神經影像學檢查：發(fā)病24h內常規(guī)頭顱MRI掃描能早期發(fā)現(xiàn)梗死灶，T呈低信號，T呈高信號，彌散加權（DW）和灌注加權成像（PWI）有助于缺血半暗帶判斷；磁共振血管成像（MRA）、CT血管成像（CTA）等檢查，對明確病因或確定閉塞或狹隘血管的部位有益。

2.3 納入病例標準

凡符合冠心病心絞痛、腦栓塞診斷屬于血瘀證證型者，為納入對象。

2.4 排除病例標準

①合并中度以上高血壓，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝腎造系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。

②妊娠或哺乳期婦女及過敏體質者。

③未按規(guī)定服藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷或安全性判斷者。

2.5 終止和剔除臨床試驗標準（不應超過總數(shù)10%）

①在臨床試驗過程中出現(xiàn)嚴重的不良反應，應終止臨床試驗。

②在臨床試驗過程中出現(xiàn)嚴重的其他疾病。

③癥狀惡化必須采取緊急措施者，應終止臨床試驗，并納入無效病例統(tǒng)計?；颊咧委?天癥狀惡化，應終止臨床試驗，并納入無效病例統(tǒng)計。

④參加臨床試驗的醫(yī)生，應對臨床試驗終止的原因及試驗的關系如何，做認真記錄。

2.6 臨床試驗實施方法

2.6.1 病例分組

本研究采用隨機對照開發(fā)研究和無對照開發(fā)研究，實驗病例541例。

2.6.2 藥物及給藥方法

2.6.2.1 治療組

303例予銀杏葉酊劑（北京雙鶴高科天然藥物有限責任公司，批號：411017）每次2m1，1日3次，連服4周。觀察期間兩組均給予同時服用阿司匹林，心絞痛發(fā)作時可臨時含服硝酸甘油，住院受試者必要時可給予低分子肝素、硝酸甘油注射劑等。除此之外，不服用對本病有治療作用的其他藥物。

2.6.2.2 對照組

238例予銀杏葉片（江蘇揚子江藥業(yè)，批號：07042901）每次2片，1日3次，連服4周。觀察期間兩組均給予同時服用阿司匹林，心絞痛發(fā)作時可臨時含服硝酸甘油，住院受試者必要時可給予低分子肝素、硝酸甘油注射劑等。除此之外，不服用對本病有治療作用的其他藥物。

2.6.2.3 觀察項目

癥狀與體征（證候）：肢體麻木，偏癱，口眼歪斜，語言堵塞，頭暈頭痛，眩暈肢體無力或活動不靈活，跌跤或暈倒；嗜睡，惡心嘔吐或呃逆，或血壓波動并伴有眼花、耳鳴，肢體不由自主地抽動。

實驗室檢查：血常規(guī)，尿常規(guī)，電解質，血脂，肝腎功能，血液流變學（包括全血粘度、血漿粘度、紅細胞聚集性、紅細胞變形性等）。

2.6.3 受試藥品

藥品名稱：銀杏葉酊劑；含量及規(guī)格：每瓶裝30ml（相當于銀杏葉提取物l.2g）；批號：411017；有效期：2年；提供單位：北京雙鶴高科天然藥物有限責任公司。

2.6.4 樣本人群

2.6.4.1 湖南省冷水江市中醫(yī)院

適應癥為急性腦梗死。治療組58例，男34例，女24例，年齡58.5±4.6歲，其中梗塞部位基底節(jié)區(qū)梗塞31例、額葉梗塞14例、小腦梗塞12例、枕葉梗塞2例。對照組47例，男28例，女19例，年齡57.9±3.8歲，其中梗塞部位基底節(jié)區(qū)梗塞26例、額葉梗塞11例、小腦梗塞9例、枕葉梗塞1例。兩組年齡、性別、病情、病程等方面經統(tǒng)計學處理無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

2.6.4.2 中南大學湘雅醫(yī)學院

適應癥為缺血性腦血管病。治療組107例，男59例，女48例，年齡55.9±7.2歲。對照組85例，男51例，女34例，年齡55.l±6.2歲。兩組年齡、性別、病情、病程、CT評分、臨床神經功能缺損程度評分等方面經統(tǒng)計學處理無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

2.6.4.3 中南大學湘雅三醫(yī)院

適應癥為冠心病心絞痛。治療組l38例，男76例，女62例，年齡51.6±5.6歲。對照組106例，男64例，女42例，年齡55.1±6.2歲。其中包含穩(wěn)定性心絞痛72例，不穩(wěn)定性心絞痛34例兩組年齡、性別、病情、病程等方面經統(tǒng)計學處理無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

2.7 成本變量的確認

2.7.1 確定成本組成部分（直接成本、間接成本等）及其理由。

研發(fā)成本：調研5萬元，藥學80萬元，藥理毒理70萬元，臨床試驗52萬元。

生產成本：銀杏葉酊：規(guī)格30m1*1支成本（元/盒）。制造成本26.50元（原材料6.95元、包裝材料2.31元、人工成本5.69元、燃料動力3.26元、其他制造費8.29元），期間費用24.02元，銷售利潤6.15元，無稅出廠價56.67元，含稅出廠價66.30元，零售價85.00元。

推廣成本：廣告50萬元，軟文4萬元，專家咨詢8萬元，推廣人員差旅費5萬元。

（以上信息來自北京雙鶴高科天然藥物有限責任公司，由于公司多次裝修及搬遷將相應合同證件遺失。）

2.7.2 描述各成本變量的獲取來源、確定方法、是否貼現(xiàn)等及其理由。

成本變量的獲取來源：來自相關研究單位實際收取的費用；當時的物價水平；2007年5-9月臨床試驗單位的實際費用。

成本的計算方法：成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。直接成本指預防、診斷和治療疾病所消耗的一切費用；間接成本指患者疾病造成的缺勤、勞動力下降或喪失、死亡等引起的費用損失；隱性成本指患者在接受治療過程中所忍受的痛苦、悲傷和抑郁等無法用貨幣確切表示的費用。

本研究所有患者分別來自不同經濟條件的家庭，且年齡、性別、病程相近，因此誤工費等成本難統(tǒng)計，隱性成本也較難計算，故本研究只以直接成本計算。成本=床位費+治療藥物費用+治療費+化驗費+其他費用。所有費用以湖南省2007年收費標準規(guī)定的藥品零售價為依據。藥品費用以2007年藥品收費標準計算：

銀杏葉酊劑在2007年尚未上市，因此其價格以生產成本為主包括原輔料、能源消耗、人工成本等，最后價格定為共85.00元（規(guī)格：30m1/瓶，含銀杏葉提取物1.2g），而銀杏葉片被發(fā)改委列為中成藥內科用藥優(yōu)質優(yōu)價最高限價品種其價格為37.40元（規(guī)格：9.6mg×24片/盒）；最終獲得治療期間藥品總費用：銀杏葉酊劑=510.00元、銀杏葉片=280.50元。

由于構成成本的床位費22.00元/日、治療費A組510.00元；B組280.50元。冠心病心絞痛檢查費、化驗費和其他費用590.00元/人；腦梗死檢查費、化驗費和其他費用1230.00元/人，在本研究中具體檢測檢查費用照樣本醫(yī)院收費標準。湖南省勞動和社會保障廳2007年工資為1643.00元/月，治療方案的時間成本為3286.00元。

干預措施具體費用如下：

冠心病心絞痛干預措施費用：

腦梗死干預措施費用：

2.8 健康產出變量的確認

本文的關鍵健康產出指標、測量方法及選擇理由。

根據《中藥新藥臨床試驗指導原則》、《藥品臨床試驗指導原則》及相應的臨床指導原則，具體內容如下：

2.8.1 療效觀察

顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失；

有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%，發(fā)作程度及持續(xù)時間明顯減輕，自覺癥狀減輕；

無效：癥狀基本與治療前癥狀相同，甚至加重。

2.8.2 安全性觀測

一般體格檢查項目；治療前后進行血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質、血脂、肝腎功能、血液流變學參數(shù)值檢查；詳細觀察、詢問病人出現(xiàn)的不良反應，反應發(fā)生的時間、反應程度、是否需要停藥，是否需要處理及處理的方法等。

2.8.3 不良事件觀察

在臨床試驗中，受試者發(fā)生任何非期望發(fā)生的事件都屬于不良事件。藥物不良反應是那些與藥物直接或間接有關的反應，如有難以判斷于藥物的關系，為防止遺漏，凡有不良事件出現(xiàn)，均應記錄存病歷記錄表中，并分別說明其與藥物的可能相關性。

不良事件與藥物的相關性：

A肯定有關：已知藥物有此不良反應和/或時間上相關；

B可能有關：已知藥物有此不良反應，但也有不符之處，和/或時間上相關；

C可能無關：已知藥物可能有此不良反應，但也有其他因素與之可能有關，時間上相關；

D肯定無關；

E不能確定。

2.8.4 嚴重不良事件觀察

在實驗過程中出現(xiàn)的意想不到的醫(yī)療事故，此事故可以是新發(fā)生的，也可以為原來存在而給藥后明顯加重的，其發(fā)生不一定與治療直接有關。

嚴重不良事件范疇：

A致死的；

B危及生命的；

C導致病殘的；

D致受試者病情加重的；

E研究者或研制單位認為屬嚴重的不良事件（即使不屬于上述范疇）。

嚴重不良事件的緊急報告規(guī)定：報告時限：24小時；報告方式：電話或傳真到本試驗負責單位，同時填寫嚴重不良反應事件報告表寄至主要研究者及申報單位。聯(lián)系人：中南大學湘雅醫(yī)院李靜/北京雙鶴高科天然藥物有限責任公司 王海濤。

2.8.5 療效判定標準

2.8.5.1 冠心病心絞痛

顯效：心電圖恢復至“大致正?！保础罢７秶保┗蜻_到“正常心電圖”；

有效：S-T段的降低，通過治療后回升0.05mv以上，單位到達正常水平，主要導聯(lián)倒置、T波改變變淺或T波由平坦變?yōu)橹绷?，房室或室內傳導阻滯改善?/p>

無效：心電圖基本與治療前相同。

2.8.5.2 腦梗死

基本治愈：功能缺損評分減少91%-100%，病殘程度為0級；

顯著進步：功能缺損評分減少46%-90%，病殘程度為1-3級；

有效：功能缺損評分減少18%-45%，病殘程度為4級；

無效：功能缺損評分減少≤17%，病殘程度為5級；

惡化：神經功能缺損評分減少或增多18%以上。

2.8.6 安全性評價

一級：安全，無任何不良反應，安全性指標無異常。

二級：比較安全，有輕度不良反應，不需要做任何處理可繼續(xù)給藥，安全性指標無異常。

三級：有安全性問題，有中等程度不良反應，或安全性指標有輕度異常，做處理后繼續(xù)給藥。

四級：因嚴重不良反應終止試驗，或安全性指標檢查明顯異常。

2.8.7 統(tǒng)計分析

2.8.7.1 統(tǒng)計分析集

意向治療分析集（ITT）：只要是使用過一劑研究藥物，或進行過一次藥后的療效或安全性評估的患者構成本研究的ITT分析集，該分析集適用于研究的所有分析項目。

符合方案分析集（PP）：符合以下條件的所有患者將構成本次研究的PP分析集：①按時完成了方案規(guī)定的全部訪視；②未使用方案禁止使用的藥物；③用藥依從性在[0.8-1.2]范圍內；④具有可用的基線數(shù)據、主要觀察指標沒有缺省。

安全集：只要患者用過至少一次藥均應包括在內，用于安全性的分析，統(tǒng)計其不良事件或不良反應。

2.8.7.2 統(tǒng)計學分析方法

人口學：采用描述性統(tǒng)計方法對基本的人口學資料進行分析。

基線：病例入組時的基礎病情將對進行基本的統(tǒng)計學描述。

伴隨治療：全部伴隨治療的清單及詳細情況將被列出。

依從性：每次檢查訪視的依從性以病例報告表記錄為準，總依從性按以下公式進行技術計算：每次訪視依從性之和/4，計算依從性在75%、75%-125%、＞125%人數(shù)及百分比。

2.8.7.3 療效分析

列出全部不良事件清單進行分析。實驗室檢查指標包括列出治療前后的正常、異常變化，并列出發(fā)生異常變化者的詳細清單。

2.8.7.4 安全性分析

觀察、記錄、總結有關要求。按設計要求，統(tǒng)一表格，做出詳細記錄，認真填好病例。應注意觀察不良反應或未預料的毒副反應，并追蹤觀察。不準涂改觀察病例。實驗結束后，各臨床試驗單位及時進行小結，并對實驗數(shù)據進行統(tǒng)計學處理。臨床負責單位將全部觀察病例匯總，進行統(tǒng)計學分析，最后就根據實驗結果評估銀杏葉酊劑的功能主治、適應癥安全性。

2.9 分析方法的選擇

本文采用成本-效果分析法。關鍵假設：產品價格對治療成本的影響、療程對成本的影響、社會經濟發(fā)展的影響。

3 結果

3.1 主要分析結果

報告總體樣本組建關鍵變量的統(tǒng)計分布與特點（包括主要人口學指標、相關臨床指標、成本指標與健康產出指標等）。

3.1.1 冠心病心絞痛治療組和對照組治療前后療效比較

效果的確定是指所關注的特定藥物治療方案的臨床結果，以某特定的臨床治療目的為衡量指標。本文其療效的確定參照全國冠心病及心絞痛評定標準，對心絞痛癥狀的總有效率和對心電圖改善的總有效率表示。兩組心電圖改善總有效率無顯著性差異（P＜0.05），兩組心絞痛癥狀總有效率無顯著性差異（P＞0.05），結果見表2。

結果顯示銀杏葉酊組與銀杏葉片組治療冠心病心絞痛疾病癥狀上無顯著性差異，但改善心電圖方面銀杏葉酊顯著優(yōu)于銀杏葉片組（P＜0.05），全血粘度、血漿粘度、紅細胞壓積均為P＜0.05。兩組間治療前后差值進行比較均無顯著性差異即P＜0.05，證明銀杏葉酊組與銀杏葉片組對冠心病心絞痛治療作用是具有顯著性的。

成本-效果分析目的在于平衡成本和效果，在二者之間找尋一個最佳點，而成本效果比（C）則把二者之間有機地結合起來，它是采用單位效果所花費的成本來表示，在對不同的治療方案進行分析比較時，有的方案可能花費成本很多但產生的效果也很好，而增加效果需要增加病人的支出，這時就要考慮每增加一個效果單位所花費的成本，即增長的成本效果比△C/△E。它表示了一個方案的成本效果與另一個方案比較而得到的結果。所以將上述3種治療方案的成本由低到高進行排列，并以最低成本為參照。計算得到△C/△E，見表3。

結果顯示，臨床試驗治療冠心病心絞痛時，銀杏葉酊組較銀杏葉片組成本略高，每增加一個單位癥狀及心電圖效應值，需增加255.00元和33.75元。

敏感性分析結果：藥物經濟學研究中的變量通常較難完全準確地測量出來，而且每個治療方案在不同人群或不同醫(yī)療機構中的費用及表達的效果可能不同，許多因素難于控制但對結果產生影響，所以必須采取某些假設或估算數(shù)據。敏感度分析就是為了驗證不同假設或估算對分析結果的影響程度。

隨著我國經濟社會的不斷發(fā)展及醫(yī)療保障制度的不斷完善，我們假定醫(yī)院床位費不變、檢查費用提高5%，由于銀杏葉酊劑為獨家品種且剛上市國家發(fā)改委定價為85.00元/瓶（規(guī)格：30ml/瓶，含銀杏葉提取物1.2g），但經過生物等效性實驗結果及臨床應用將其療程定為15天，而銀杏葉片由于原材料價格不斷上漲，人工費用也不斷上漲，現(xiàn)市場價為37.4元盒（規(guī)格：9.6mg×24片/盒），其使用療程為30天，人員工資由l643.00元/月增加到2440.00元/月（來源：湖南省人力資源和社會保障廳、湖南省統(tǒng)計局）。

本文對3個參數(shù)進行了敏感度分析，即通過改變C治療、C床、C時間計算出不同的C/E，△C/△E和敏感度分析，在一個療程中銀杏葉酊方案的C/E，△C/△E遠低于銀杏葉片方案，因此對成本效果分析結果，證明銀杏葉酊方案為最佳方案。

3.1.2 急性腦梗死治療組和對照組治療前后療效比較

由上表可知，急性腦梗死的治療組總有效率為86.2%，而對照組總有效率為68.l%，兩組療效有顯著性差異（P＜0.05）。

兩組治療前后比較，全血粘度、血漿粘度、纖維蛋白原（P＜0.05），具有顯著性差異，而治療組和對照組組間比較沒有顯著性差異P＞0.05。急性腦梗死干預措施總費用如下：

成本-效果分析目的在于平衡成本和效果，在二者之間找尋一個最佳點，而成本效果比（C）則把二者之間有機地結合起來，它是采用單位效果所花費的成本來表示，在對不同的治療方案進行分析比較時，有的方案可能花費成本很多但產生的效果也很好，而增加效果需要增加病人的支出，這時就要考慮每增加一個效果單位所花費的成本，即增長的成本效果△C/△E。

結果銀杏葉酊方案的療效與銀杏葉片方案療效比較，有顯著性差異（P＜0.05），且成本效果比相差不大，因此，銀杏葉酊方案為最佳方案。

敏感性分析：藥物經濟學研究中的變量通常較難完全準確地測量出來，而且每個治療方案在不同人群或不同醫(yī)療機構中的費用及表達的效果可能不同，許多因素難于控制但對結果產生影響，所以必須采取某些假設或估算數(shù)據。敏感度分析就是為了驗證不同假設或估算對分析結果的影響程度。

隨著我國經濟社會的不斷發(fā)展及醫(yī)療保障制度的不斷完善，我們假定醫(yī)院床費不變、檢查費用提高5%，由于銀杏葉酊為獨家品種且剛上市國家發(fā)改委定價為85.00元瓶（規(guī)格：30ml/瓶，含銀杏葉提取物1.2g），但經過生物等效性實驗結果及臨床應用將其療程定為15天，而銀杏葉片由于原材料價格不斷上漲，人工費用也不斷上漲，現(xiàn)市場價為37.4元/盒（24片）（規(guī)格：9.6mg×24片/盒），其使用療程為30天，人員工資由1643元/月增加到2440元/月（來源：湖南省人力資源和社會保障廳、湖南省統(tǒng)計局），經過生物等效性試驗結果銀杏葉酊釋藥速度較銀杏葉片快，假如將銀杏葉酊的療程定為15天，銀杏葉片療程定為30天。

敏感性分析結果顯示急性腦梗死治療組和對照組治療前后療效對比有顯著差異，即銀杏葉酊方案療效明顯高于銀杏葉片方案，而通過改變C治療、C檢、C時間計算出不同的C/E和△C/△E，和敏感度分析后，銀杏葉酊方案的成本效果都遠低于銀杏葉片方案，因此，銀杏葉酊方案為最佳方案。

3.1.3 缺血性腦血管病治療組和對照組治療前后療效比較

兩組治療缺血性腦血管病療效均有改善，治療組總有效率96%，對照組94.1%；兩組治療前后神經功能缺損程度明顯改善；兩組治療前后中醫(yī)癥狀平分比較明顯改善，治療組和對照組比較無顯著差異（P＞0.05）。

兩組治療缺血性腦血管病療效均有改善作用，對神經功能缺損改善具有顯著作用P＜0.05。

治療前后對肢體麻木、偏癱、口眼歪斜、語言蹇塞等中醫(yī)癥候明顯改善作用P＜0.05，對提高患者生命質量起到促進作用。

成本-效果分析目的在于平衡成本和效果，在二者之間找尋一個最佳點，而成本效果比（C）則把二者之間有機地結合起來，它是采用單位效果所花費的成本來表示，在對不同的治療方案進行分析比較時，有的方案可能花費成本很多但產生的效果也很好，而增加效果需要增加病人的支出，這時就要考慮每增加一個效果單位所花費的成本，即增長的成本效果比△C/△E。它表示了一個方案的成本效果與另一個方案比較而得到的結果。

治療缺血性腦病成本-效果分析可看出，銀杏葉酊組療效優(yōu)于銀杏葉片組，治療成本略高于銀杏葉片組，其增量成本為每增加一個療效效應值其成本增加120.79元。

敏感性分析：藥物經濟學研究中的變量通常較難完全準確地測量出來，而且每個治療方案在不同人群或不同醫(yī)療機構中的費用及表達的效果可能不同，許多因素難于控制但對結果產生影響，所以必須采取某些假設或估算數(shù)據。敏感度分析就是為了驗證不同假設或估算對分析結果的影響程度。

隨著我國社會經濟的不斷發(fā)展及醫(yī)療保障制度的不斷完善，我們假定醫(yī)院床費不變、檢查費用提高5%，由于銀杏葉酊劑為獨家品種且剛上市國家發(fā)改委定價為85.00元/瓶（規(guī)格：30ml/瓶，含銀杏葉提取物1.2g），但經過生物等效性實驗結果及臨床應用將其療程定為15天，而銀杏葉片由于原材料價格不斷上漲，人工費用也不斷上漲，現(xiàn)市場價為37.4元/盒（規(guī)格：9.6mg×24片/盒），其使用療程為30天，人員工資由1643元/月增加到2440元/月（來源：湖南省人力資源和社會保障廳、湖南省統(tǒng)計局），經過生物等效性試驗結果銀杏葉酊釋藥速度較銀杏葉片快，假如將銀杏葉酊的療程定為15天，銀杏葉片療程定為30天。

敏感性分析結果顯示，銀杏葉酊組成本效果比明顯低于銀杏葉片組，且增量成本效果比為1471.32元。

3.2 效益分析

質量調整生命年（QALYs，Quality-adjusted life years）一種調整的期望生命，用于評價和比較健康干預。由于健康損害、傷殘和（或）出生缺陷等原因造成的慢性疾病可以通過健康調查，醫(yī)院出院記錄等資料進行評價。在實際應用時，反應剩余傷殘嚴重性的權重可以通過患者或職業(yè)醫(yī)師的判斷來確定。

如果健康地生活了一年則記為1；如果死亡則記為0；如果是傷殘則根據適當?shù)臉藴视洖?～1之間的數(shù)字。如果經過診斷，認為一位患者可以以現(xiàn)在有疾病的狀態(tài)生存10年，假設這位患者可以選擇完全健康但是生存的時間將會減少為8年，則該患者今后10年將被認為是8個質量調整生命年（QALYs）。

根據2008年中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒，我國人口期望生命為74歲，而期望健康生命為66歲，假設患心腦血管疾病人群為55歲，計算其期望生命為19年，而質量調整生命年為11年，以此來計算本研究中兩方案的成本-效果比，進一步確定最佳方案及產生效益。

①由以上結果可知，治療心血管疾病治療組及對照組所需成本為30276元/年和28899.6元/年。

銀杏葉酊組一個質量調整生命年成本=30276元

銀杏葉片組一個質量調整生命年成本=28899.6元

兩組對比增加成本為1376.4元/年，銀杏葉酊組成本略高，經敏感性分析結果為(6381.15-3585.5)×6×11=184512.9元，整個調整生命年銀杏葉酊較銀杏葉片節(jié)約184512.9元。

②由以上結果可知，治療腦血管疾病治療組及對照組所需成本為34116元/年和32739元/年。

銀杏葉酊組一個質量調整生命年成本=34116元

銀杏葉片組一個質量調整生命年成本=32739元

兩組對比增加成本為1377元，即銀杏葉酊成本高于銀杏葉片，經敏感性分析結果為(6927.5-4132)×6×11=184503元，整個調整生命年銀杏葉酊較銀杏葉片節(jié)約184503元。

綜上所述，治療心血管疾病時一個質量調整生命年銀杏葉酊方案較銀杏葉片方面成本-效果比高1376.4元/年，經敏感性分析后成本-效果比較銀杏葉片組低184512.9元；治療腦血管疾病時一個質量調整生命年銀杏葉酊方案較銀杏葉片方面成本-效果比高1377元，經敏感性分析后成本-效果比銀杏葉酊組較銀杏葉片組整個調整生命年節(jié)約184503元。

據國際貨幣基金組織估計，2008年中國人均國內生產總值(GDP)達18694元。世界衛(wèi)生組織(WH0)的非官方指南指出，發(fā)展中國家成本-效果閾值范圍應是人均GDP的3-4倍，即56082-74776元，而兩方案的治療費用均在閾值范圍以下，符合我國現(xiàn)階段醫(yī)療衛(wèi)生發(fā)展需要。

4 討論

4.1 結果總結

4.1.1 治療冠心病心絞痛研究中銀杏葉酊方案在改善疾病癥狀時C/E略高于銀杏葉片組，而在改善心電圖上銀杏葉酊方案C/E較低，對3個參數(shù)進行了敏感度分析，即通過改變C治療、C檢、C時間計算出不同的C/E，△C/△E和敏感度分析，而心腦血管疾病需長期服用藥物，銀杏葉酊方案成本-效果比最優(yōu)，因此銀杏葉酊方案為最佳方案。

4.1.2 急性腦梗死治療組和對照組治療前后療效對比有顯著差異，即銀杏葉酊方案療效明顯高于銀杏葉片方案，而通過改變C治療、C檢、C時間計算出不同的C/E，△C/△E和敏感度分析后，結果沒有改變，銀杏葉酊方案為治療急性腦梗死的最佳方案。

4.1.3 兩組治療缺血性腦血管病療效均有改善，治療組總有效率96%，對照組94.1%；兩組治療前后神經功能缺損程度明顯改善；兩組治療前后中醫(yī)癥狀平分比較明顯改善，治療組和對照組比較無顯著差異（P＞0.05）；銀杏葉酊方案成本-效果比高于銀杏葉片方案，同時其增長的成本-效果比△C/△E也略高，經過敏感性分析后在治療效果優(yōu)于銀杏葉片方案的同時，其成本也低于銀杏葉片方案，因此銀杏葉酊方案為治療缺血性腦血管病的最佳方案。

4.1.4 治療心血管疾病時一個質量調整生命年銀杏葉酊方案較銀杏葉片方面成本-效果比高1376.4元/年，經敏感性分析后成本效果比較銀杏葉片組低184512.9元；治療腦血管疾病時一個質量調整生命年銀杏葉酊方案較銀杏葉片方面成本-效果比高1377元，經敏感性分析后成本效果比銀杏葉酊組較銀杏葉片組整個調整生命年節(jié)約184503元。

銀杏葉提取物（Ginkgo bilola leafextract），不僅具有擴張冠脈血管、腦血管，增加血流量，改善心腦功能的作用，還有增強記憶，降低血小板的功效。由于該藥價格便宜，效果顯著，被臨床廣泛應用于心腦血管疾病的治療。隨著銀杏葉制劑的廣泛應用，其不良反應國內外已陸續(xù)有詳細的報道和分析：劉榮等報道銀杏葉片具有過敏反應、引起蕁麻疹、剝脫性皮炎、粒細胞減少等不良反應。而這可能與其生產廠家多，標準不一，各家生產質量不一，導致不良反應發(fā)生，而銀杏葉酊劑由北京雙鶴高科天然藥物有限責任公司研制生產，并獲得國家專利，其質量可控，療效確切，在上市兩年過程中無不良反應事件發(fā)生。因此，在本文三種適應癥的研究中證明其安全可靠，可在臨床中廣泛使用。

4.2 外推性

根據衛(wèi)生部發(fā)布的《中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》的數(shù)據，我們概述一下中國大陸居民主要疾病的死亡率、發(fā)病率及其構成隨著經濟和社會的整體發(fā)展正在發(fā)生的變化。心臟病致死人數(shù)占死亡人數(shù)的比重由1990年的16%上升到2008年的近20%；腦血管病致死占比雖由1990年的第二位降低至2008年的第三位，但致死人數(shù)占比仍高達19.62%。

近半個世紀以來，對銀杏葉提取物的研制開發(fā)，已從被視為第一代產品的有效成分的總提取物濃縮制劑，發(fā)展到了對黃酮醇苷、內酯和銀杏酸含量限定標準的第四代產品。近年來，在人口老齡化和醫(yī)療保障體系的逐漸完善下，銀杏葉制劑用量有了較快增長。我國心腦血管疾病發(fā)生率較高，而銀杏葉制劑對冠心病、心絞痛、老年性癡呆、高血脂、高血壓、糖尿病腎病等老年性疾病，具有毒副作用小、使用安全的特點。

在全球，從事銀杏葉制劑研制的國家較多，歐洲是最先取得實質性進展的地區(qū)；德國、法國在銀杏葉口服制劑研制成功后，又進一步延伸開發(fā)了包括注射劑在內的多種銀杏葉提取物制劑。經過多年的研究證實，銀杏葉提取物中的有效化學成分較多，其最主要的成分為黃酮醇苷和內酯，前者可清除氧自由基，后者可選擇性拮抗血小板活化因子（PAE）的有害作用，該品對動脈血管有擴張作用，適用于心、腦、外周末稍的血液循環(huán)障礙和神經障礙所致的臨床病變。

4.3 研究局限

由于研究時間有限，沒能對本方案進行成本-效用分析。成本效用分析（CUA）是一種評估和比較一種方案所需成本與由該治療方案給病人帶來的總體滿意程度大小的比值，以此來描述人們在改進健康上獲得一定單位的滿意程度所需成本大小的分析方法。成本效用分析中的效用是指人們對于改進健康獲得的滿意程度。由于成本效用分析不僅考察了治療方案的療效（積極的治療效果），同時也將治療過程中的不良反應（消極的治療效果）列入效用量表，特別適用于慢性病和癌癥的臨床研究分析，而用效用指標來評價治療方案更使得不同疾病的治療方案的比較成為可能，近年來在國際臨床用藥研究中受到大力推崇。

由于本干預措施的銀杏葉酊剛剛上市，很多基礎工作不夠完善，療效及不良反應數(shù)據有待進一步收集，對患者長期療效及生命質量的影響有待進一步觀察。

4.4 結論

銀杏葉酊在治療冠心病心絞痛、腦梗死、缺血性腦血管病療效確切，安全性好。銀杏葉酊與銀杏葉片成本-效果分析中，適應癥冠心病心絞痛、缺血性腦血管病銀杏葉酊成本-效果比較銀杏葉片略高，但其對改善患者生命質量效果較強；適應癥腦梗死臨床研究中銀杏葉酊顯著高于銀杏葉片療效。盡管服用方式相同，但劑型不同，標準亦不同。銀杏葉酊為提取混合物30mL相當于銀杏葉提取物1.2g，而銀杏葉片以每片含總黃酮醇苷不得少于9.6mg為準，銀杏葉酊為醇提取液，生物等效性試驗結果顯示銀杏葉酊血藥濃度達峰時間快。銀杏葉酊治療心腦血管疾病的成本-效果比較銀杏葉片組低，可廣泛用于心腦血管疾病。

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