張雄，杜秀娟，李旭文

1.呼倫貝爾市精神衛(wèi)生中心，內(nèi)蒙古牙克石 022150；2.內(nèi)蒙古林業(yè)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，內(nèi)蒙古 牙克石 022150

精神分裂癥是一組以幻覺、錯覺、思維混亂、以及及社會功能喪失為主要表現(xiàn)的腦功能退化疾病，給社會造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，至今病因和發(fā)展機(jī)制仍不十分明確。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究人員將基于血氧合水平依賴（blood oxygenation level dependent effect，BLOD）效應(yīng)的腦功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）技術(shù)，即狹義的fMRI引入到精神分裂癥的研究工作當(dāng)中。通過BOLD-fMRI技術(shù)，人們可以了解大腦功能的變化，得到大腦在執(zhí)行某項(xiàng)任務(wù)時的功能映射圖，即確定大腦哪些功能區(qū)被激活。進(jìn)行精神分裂癥BOLD-fMRI研究主要分為靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)兩種，研究人們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥不僅僅存在著腦灰質(zhì)異常，還存在著不同腦區(qū)之間的聯(lián)結(jié)異?！，F(xiàn)對近年來任務(wù)狀態(tài)下BOLD-fMRI在精神分裂癥研究方面的進(jìn)展綜述如下。

1 精神分裂癥的大腦功能定位

因?yàn)檎J(rèn)知障礙是精神分裂癥的一個核心癥狀且工作記憶是許多高級認(rèn)知功能的基礎(chǔ)[1]，所以精神分裂癥BOLD-fMRI研究多集中于對特定人群工作記憶的研究。測量工作記憶常采用N-back測驗(yàn)的方法，它主要包括信息存儲和執(zhí)行控制兩個過程，是一種反映工作記憶能力的“延遲反應(yīng)作業(yè) (delayed-esponse ask)”，主要對人或靈長類動物的額葉、頂葉、顳葉、扣帶回皮質(zhì)，尤其是前額葉皮質(zhì)形成有效刺激[2]。

1990年Goldman-Rakic提出了精神分裂癥患者前額皮質(zhì)功能障礙可能為其工作記憶缺陷的病理基礎(chǔ)這一理論，目前該理論已為眾多研究人員認(rèn)同。早期研究主要認(rèn)為精神分裂癥患者前額葉的功能低下，最近卻有研究表明精神分裂癥患者的前額葉激活程度不變甚至升高。對此現(xiàn)象不同學(xué)者提出不同的解釋說法，有人認(rèn)為研究結(jié)果的差異可能與任務(wù)難度[3]、工作記憶操作條件[4]有關(guān)，而更多的學(xué)者傾向于用生理能力限制（Physiological capacity constraints）理論來解釋這個問題。Callicott[5]認(rèn)為在達(dá)到工作記憶能力限制閾值之前，前額皮質(zhì)活動隨工作負(fù)荷增加，而一旦到了此值，即表現(xiàn)為前額激活降低；精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)功能異常不能簡單地認(rèn)為是皮質(zhì)活動的增加或減少，更可能是反映其處理信息時資源利用的策略異常。除Callicott之外，Perlstein[6]、Jansma[7]也用自己的研究印證了上述理論成果。隨著N-back任務(wù)難度的加大，精神分裂癥患者雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)的激活增加，同時操作成績也越來越差，當(dāng)負(fù)荷繼續(xù)增加到32 back時，精神分裂癥患者前額葉背外側(cè)區(qū)的激活降低。實(shí)驗(yàn)表明，在較正常人低的負(fù)荷時，精神分裂癥患者即達(dá)到了工作記憶能力限制閾值，因此繼續(xù)增加負(fù)荷時，前額葉背外側(cè)區(qū)的激活將會降低。

Tan HY[8]的研究結(jié)果顯示工作記憶能力強(qiáng)的正常對照者在執(zhí)行增加等級負(fù)荷工作記憶任務(wù)時，前額背側(cè)核激活不成比例地增加而腹側(cè)核激活不增加，所有精神分裂癥患者在執(zhí)行任務(wù)時前額腹側(cè)核激活不成比例增加，背側(cè)核激活與其各自相對應(yīng)的正常對照相比無明顯改變。此研究結(jié)果證明了前額背側(cè)核比腹側(cè)核更多地參與了高級認(rèn)知功能過程，精神分裂癥患者存在著前額皮質(zhì)受損并導(dǎo)致前額背側(cè)核特化與整合功能受損、前額腹側(cè)核代償活動，在功能上表現(xiàn)為工作記憶能力與執(zhí)行認(rèn)知功能下降。

國內(nèi)研究者[9]經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在完成Sternberg數(shù)字再認(rèn)工作記憶任務(wù)時表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)（豆?fàn)詈?、殼核）激活顯著，提示基底節(jié)區(qū)域在工作記憶相關(guān)任務(wù)中的異常激活可能是精神分裂癥患者工作記憶受損的基礎(chǔ)之一；還有的研究者[10]通過語言流暢作業(yè)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在左側(cè)顳葉的優(yōu)勢激活現(xiàn)象，具體原因尚有待于進(jìn)一步研究。

Arce E[11]的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者顯示出抑制和線索過程的執(zhí)行困難，證明了精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害與頂葉有關(guān)；隨著對精神分裂癥腦功能區(qū)定位研究的進(jìn)展，對紋狀體病損在精神分裂癥發(fā)病中的作用的認(rèn)識日趨明朗，Juckel G[12]的結(jié)果顯示紋狀體腹側(cè)為大腦獎賞系統(tǒng)的中心區(qū)域，它的激活降低與未治療精神分裂癥患者陰性癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，此區(qū)障礙可能導(dǎo)致了精神分裂癥的部分陰性癥狀；Reiss JP[13]的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者抽象學(xué)習(xí)的能力依賴紋狀體功能的完整性。

近年來研究人員進(jìn)行了許多針對特定癥狀的大腦功能定位研究，這些方面有共識的重復(fù)研究結(jié)果較少，大多是比較各腦區(qū)的激活程度、任務(wù)難度和成績，以及藥物對腦區(qū)激活的影響。綜合近年來針對特定癥狀的大腦功能定位研究結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)關(guān)于精神分裂癥幻聽、思維形式障礙、面孔識別障礙的研究結(jié)果較為明朗，有研究表明有幻聽癥狀的精神分裂癥患者幻聽嚴(yán)重程度與其在聽外部語言時大腦語言皮層區(qū)后部活動呈負(fù)相關(guān)，顯示精分患者幻聽與外部語言加工競爭左顳上回顳葉皮層[14]，精神分裂癥患者的幻聽癥狀與大腦額顳葉功能聯(lián)系減少有關(guān)[15]。Assaf M[16]的研究結(jié)果顯示扣帶回前緣激活與患者思維形式障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在執(zhí)行功能定位研究任務(wù)過程中，精神分裂癥患者表現(xiàn)出語義記憶、語詞工作記憶、矛盾發(fā)起與抑制所涉及的大腦區(qū)域的激活增加或抑制，具體到腦功能區(qū)分別是扣帶回前緣雙側(cè)、顳枕聯(lián)合、顳葉與海馬旁皮質(zhì)、右側(cè)額下回、前額被外側(cè)皮質(zhì)激活增加，而頂葉激活降低，說明了語義記憶為思維形式的神經(jīng)基礎(chǔ)，語義記憶過程缺陷導(dǎo)致了思維形式障礙。Surguladze S等人[17]的結(jié)果證明了精神分裂癥現(xiàn)實(shí)變形與海馬激活增加呈正相關(guān)。

2 精神分裂癥的大腦功能連接

人腦是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，認(rèn)知任務(wù)大多依賴于多個腦區(qū)之間的相互協(xié)同作用，用多個腦區(qū)之間的相互作用異常來解釋精神分裂癥癥狀的產(chǎn)生和認(rèn)知功能的缺陷更科學(xué)，fMRI功能定位研究已經(jīng)證實(shí)了精神分裂癥患者存在著多個腦區(qū)的激活異常，最近研究人員開始逐漸認(rèn)識到這些功能異常的腦區(qū)之間的功能連接與精神分裂癥癥狀的關(guān)系的重要性。

利用fMRI探討腦功能連接是通過檢測不同腦區(qū)的功能活動強(qiáng)弱，并通過分析腦區(qū)間功能活動的相關(guān)程度來判斷腦區(qū)之間的功能連接性及強(qiáng)度，功能連接分析可以較完整地揭示功能上和解剖上密切聯(lián)系的神經(jīng)環(huán)路。精神分裂癥的功能連接分析通常先假設(shè)其連接異常的神經(jīng)環(huán)路，然后根據(jù)神經(jīng)環(huán)路特點(diǎn)制定相關(guān)的測試任務(wù)，通過觀察測試任務(wù)完成過程中腦功能區(qū)的活動情況來印證事先假設(shè)的神經(jīng)環(huán)路異常是否存在。

Lawrie等人[18]研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)前額葉背外側(cè)與左側(cè)顳上回、顳中回皮質(zhì)的活動存在密切聯(lián)系，精神分裂癥組左側(cè)顳葉和左側(cè)前額葉背外側(cè)的相關(guān)系數(shù)明顯減低并與幻聽的嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān)，說明精神分裂癥的額葉-顳葉功能連接減低并可能與幻聽有關(guān)，為額葉-顳葉連接異?？赡苁蔷穹至寻Y的癥狀學(xué)基礎(chǔ)這一學(xué)說提供了有力支持。Ragland等人[19]利用事件相關(guān)fMRI測量精神分裂癥患者在詞匯編碼和提取時的腦激活模式時，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者詞匯編碼時雙側(cè)前額葉激活缺陷、海馬回激活升高，這種腦激活模式提示精神分裂癥患者前額葉背外側(cè)的顳葉邊緣結(jié)構(gòu)的功能連接異常。小腦和丘腦構(gòu)成的皮質(zhì)-皮質(zhì)下-小腦環(huán)路參與高級認(rèn)知功能,精神分裂癥的癥狀和認(rèn)知缺陷與此信息處理通路紊亂有關(guān)。Schlosser等人[20]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在皮質(zhì)-皮質(zhì)下-小腦環(huán)路的腦功能連接異常，具體表現(xiàn)為前額葉-小腦連接和小腦-丘腦連接減弱，而丘腦-前額葉（腹外側(cè)和背外側(cè)）皮質(zhì)的連接增強(qiáng)；Meno等人[21]的結(jié)果顯示精神分裂癥患者存在雙側(cè)尾狀核后部和蒼白球及丘腦的顯著激活缺陷，丘腦激活缺陷與尾狀核后部及蒼白球的激活缺陷相關(guān)，認(rèn)為丘腦的激活異常是基底節(jié)的異常輸出所導(dǎo)致；此外，額-紋狀體-丘腦皮質(zhì)回路功能異常與動眼運(yùn)動障礙[22]、基底核-丘腦回路功能異常與執(zhí)行障礙[23]的因果關(guān)系也得到了實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

3 結(jié)論

因?yàn)锽OLD-fMRI對實(shí)驗(yàn)設(shè)備要求較高，因此國內(nèi)精神分裂癥功能核磁研究開展的并不普遍，國外的相關(guān)研究雖然較多，但可重復(fù)且真正得到公認(rèn)的結(jié)果并不多，其原因可能與BOLD-fMRI的設(shè)備性能、患者選擇、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)過程的差異有關(guān)。因此重視病例選擇、規(guī)范BOLD-fMRI實(shí)驗(yàn)過程中的操作等基礎(chǔ)工作對于獲得正確的研究結(jié)果非常重要，圖像數(shù)據(jù)的后處理方法也不容忽視。綜合國內(nèi)、外有關(guān)精神分裂癥的功能定位、功能連接的研究并未發(fā)現(xiàn)數(shù)字剪影技術(shù)的應(yīng)用，設(shè)計(jì)科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膱D像數(shù)字剪影技術(shù)也許會使我們的研究獲益。

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