楊迎春 王 巍

醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)及實(shí)驗(yàn)室的工藝用水含飲用水、純化水、注射用水。純化水一般以飲用水為水源，現(xiàn)多采用反滲透法制取，不含任何附加劑。注射用水一般用純化水通過蒸餾法即∶常用多效蒸餾水機(jī)制得(還有反滲透法和超濾法)，化學(xué)純度高達(dá)99.999%，無熱原[1]。制取的純化水和注射用水應(yīng)符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，合格后分別進(jìn)入其貯罐，然后根據(jù)需要輸送到使用點(diǎn)。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生；純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)[2]。

2007年按照中華人民共和國衛(wèi)生部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)的要求對生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了技術(shù)改造，對主要設(shè)備設(shè)施進(jìn)行了改建。設(shè)備設(shè)施必須具有凈化、清洗和滅菌的功能。首先對房屋、空調(diào)、工藝管路系統(tǒng)進(jìn)行了改造，滿足了實(shí)驗(yàn)室對廠房、溫度、濕度和潔凈度等環(huán)境條件的要求；設(shè)置了所需的壓縮空氣、真空、氧氣、氮?dú)?、二氧化碳等氣體工藝管道系統(tǒng)。在工藝用水輸送系統(tǒng)的改建中，利用了原有的純化水裝置和多效蒸餾水機(jī)；制作了注射用水罐，分別設(shè)計制作了純化水、注射用水輸送分配及用水系統(tǒng)；結(jié)構(gòu)設(shè)計與配置符合GMP規(guī)定的使用要求，安裝規(guī)范，能夠防止微生物的滋生和污染。為確保潔凈均具有在線清洗、純蒸汽消毒滅菌的功能，按壓力容器的規(guī)范來設(shè)計和制作。

1 純化水和注射用水循環(huán)系統(tǒng)的配置功能及應(yīng)用要點(diǎn)

1.1 材質(zhì)與制作

純化水、注射用水的貯存與分配系統(tǒng)分別由貯罐、衛(wèi)生泵、閥門、輸送管道、用水點(diǎn)及電控等組成。其所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的設(shè)備設(shè)施表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗、易消毒以及耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。如果滿足這些要求，需涉及到材質(zhì)、焊接、焊縫檢查和處理、拋光、打壓、脫脂、酸洗、鈍化、安裝等工序。

1.1.1 材質(zhì)及焊接

⑴凡是與物料或藥液直接接觸部位的罐體、管路、循環(huán)泵、閥件等采用不銹鋼316L材質(zhì)；為節(jié)省投資，純化水管路可采用不銹鋼304材質(zhì)；閥隔膜片的材質(zhì)采用無毒、無溶解性、可耐高溫150 ℃的聚四氟乙烯/乙丙橡膠，其密封性能好，經(jīng)久耐用。均須提供相應(yīng)的材質(zhì)報告單。

⑵要求焊接采用自熔自動雙面軌跡氬弧焊接，對接管材自溶焊接，可避免焊絲材料的不純；內(nèi)外表面惰性氣體保護(hù)自動焊接，對焊透度、焊口的同心度、保護(hù)氣體的使用適宜度、焊縫的異物和夾沙雜質(zhì)等指標(biāo)均有較好的控制。

1.1.2 不銹鋼管道與罐體的外表處理與打壓

⑴對貯罐或保溫層的外殼，上、下兩端封頭外表面與物料不直接接觸的管配件，零部件的外表面打磨、拋光做到平滑、光潔無毛刺，Ra≤0.8 um，也可作亞光處理。

⑵打壓試驗(yàn)∶系統(tǒng)分別用壓縮空氣和水打壓，試驗(yàn)壓力均為0.3 Mpa，滿足工作壓力1.5倍的規(guī)定，無滲漏為合格。

1.1.3 不銹鋼管道與罐體的清洗、鈍化、消毒處理

罐體、管路內(nèi)壁均要進(jìn)行電拋光、清洗并做鈍化處理，使其表面形成氧化鉻保護(hù)層，增強(qiáng)防腐蝕的能力，表面粗糙度Ra＜0.5 μm 。

不銹鋼管道與罐體的清洗、鈍化、消毒處理大致可分為純水循環(huán)預(yù)沖洗→堿液循環(huán)清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→排放→純蒸汽消毒等步驟。

⑴純化水循環(huán)預(yù)沖洗∶在儲液罐中注入足夠的常溫純化水。用泵加以循環(huán)，15 min后打開排水閥。邊循環(huán)邊排放(在開泵之前必須確保閥門開啟正確)；

⑵堿液循環(huán)清洗∶準(zhǔn)備氫氧化鈉純試劑，加入熱水(溫度不低于70cC)配制成1%體積濃度的堿液，用泵加以循環(huán)，時間不少于30 min，然后排放。

⑶純化水沖洗∶將純化水加入儲罐，啟動水泵，打開排水閥排放， 排放時間不少于30 min，直到各出水點(diǎn)的電阻率與罐中水的電阻率一致。初始沖洗用常溫純化水沖洗，時間不少于5 min。

⑷鈍化∶①用純化水及化學(xué)純硝酸配制8%的酸液，在49～52cC的溫度下循環(huán)60 min后排放；②或者用3%氫氟酸，20%硝酸，77%純化水配制溶液，溶液溫度在25～35cC，循環(huán)處理10～20 min，然后排放。

⑸純化水再次沖洗∶再次沖洗，直到進(jìn)口和出口純化水的電阻率一致。

⑹純蒸汽消毒∶將純蒸汽通入整個不銹鋼管道系統(tǒng)中，每個使用點(diǎn)沖洗不少于15 min[3]。

1.2 用水貯罐

1.2.1 純化水貯罐

利用使用過的舊罐，做拋光鈍化，罐內(nèi)回水進(jìn)口加裝清洗球，更換循環(huán)泵和呼吸器過濾芯，經(jīng)過管路改造，具有純蒸汽滅菌的功能。

1.2.2 注射用水貯罐

注射用水貯罐其容積由多效蒸餾水機(jī)的產(chǎn)水量和工藝使用要求確定，根據(jù)需求設(shè)計制作的貯罐，設(shè)有清洗球及其進(jìn)水口、純蒸汽進(jìn)出口、注射用水入口、出水口、回水口、呼吸器口、人孔、取樣口、排放口、燈視鏡、安全閥等裝置。

設(shè)置注射用水罐，以調(diào)控系統(tǒng)用水的峰谷，具有自動控制加熱、70 ℃恒溫循環(huán)保溫、在位清洗和121℃純蒸汽滅菌等功能。同時具有溫度、壓力、液位、電導(dǎo)的自動顯示和控制系統(tǒng)。

1.2.3 其他

貯罐循環(huán)回水口設(shè)置不銹鋼清洗球噴灑洗滌裝置，清洗球的安裝位置和數(shù)量以做試驗(yàn)的實(shí)際效果為依據(jù)，保持罐內(nèi)清洗覆蓋面的完整和罐頂部及四周的濕潤，與貯水的部分一致，有助于降低腐蝕，阻止生物膜的形成，并可提高熱消毒和化學(xué)消毒處理過程的完整性。

貯罐的通氣口安裝不易脫落纖維的、疏水性好的除菌過濾呼吸器(選用0.22 um聚四氟乙烯材質(zhì))，以補(bǔ)償由于水位改變引起的壓力變化，避免罐外空氣的吸入而對系統(tǒng)產(chǎn)生的污染。過濾器可耐受121 ℃蒸汽滅菌的溫度。

選用垂直式貯罐，死水容積相對于水平式貯罐小，罐頂噴淋球設(shè)計更為簡單，噴淋覆蓋面較之為好，并且立式貯罐占地面積小。注重罐體保溫層的設(shè)計，盡量采用外套上、下兩端封頭保溫(有些制造廠商為制作方便降低成本，立式罐上封頭不作保溫)，減小因保溫欠缺而增大的熱能損失。

1.3 衛(wèi)生級循環(huán)管路

衛(wèi)生級循環(huán)管路具有輸送與定期清潔、滅菌的功能。一是為使用點(diǎn)循環(huán)輸送純化水、注射用水以及輸送純蒸汽；為使用點(diǎn)的配液罐、培養(yǎng)罐等設(shè)備清洗和消毒滅菌服務(wù)。二是貯水罐與輸送管道自身的清洗與消毒滅菌。

1.3.1 循環(huán)管路的連接

系統(tǒng)設(shè)計為串聯(lián)循環(huán)，分別的獨(dú)立系統(tǒng)，即貯罐和各使用點(diǎn)構(gòu)成的循環(huán)回路。管路連接盡量采用以焊接為主，不銹鋼衛(wèi)生快卡連接為輔的方式。法蘭連接慎用，不使用螺紋連接。盡可能地減少了彎頭和焊縫，采用惰性氣體保護(hù)自動焊接。管路的設(shè)計和安裝避免死角和盲管(盲管是指長度對直徑的比值超過6倍的管路死頭部分)，將死水段減至最少或徹底消除，便于清潔和滅菌[4]。在管路中不使用球閥或其他不利于控制微生物污染的閥門；系統(tǒng)使用衛(wèi)生級隔膜閥、隔膜真空壓力表、隔膜溫度計和安全閥等。

1.3.2 管路坡度及安裝排放閥門

管路安裝設(shè)置坡度，一般坡度為1‰～3‰，并設(shè)置最低點(diǎn)排放口，以便系統(tǒng)在必要時能夠完全排空。在排放管路處設(shè)置安裝單向閥、水封，排放管路末端加裝閥門，在入下水道排放完畢時可關(guān)閉，防止和杜絕污物倒灌?？傊M可能避免明溝排放，有效地防止了系統(tǒng)的污染。系統(tǒng)設(shè)置有取樣點(diǎn)[5]。

1.3.3 系統(tǒng)管路打壓試漏、保溫與安裝

對安裝管路均進(jìn)行了打壓試漏，杜絕跑冒滴漏現(xiàn)象；管路物料密閉輸送循環(huán)，確保在任何時間內(nèi)水系統(tǒng)相對于外界大氣的正壓力。

凡是蒸汽滅菌管路系統(tǒng)即∶注射用水管路和純化水管路均制做保溫層，潔凈區(qū)管道的保溫外層采用不銹鋼套管。純化水制做保溫層，主要是為防止夏季管路外壁結(jié)露及凝水滴到樓板上滲水潮濕而滋生細(xì)菌；同時也是純化水管路蒸汽滅菌時保溫的需要，且節(jié)能降耗。

管路設(shè)計安裝要考慮熱膨脹和冷收縮；在安裝時，盡可能考慮到將日后的維護(hù)檢修在生產(chǎn)區(qū)外部進(jìn)行。主要固定管道須標(biāo)明管內(nèi)物料的名稱、流向。

1.4 循環(huán)水泵

選配進(jìn)口衛(wèi)生級循環(huán)泵，其流量滿足使用需求，具有較高的揚(yáng)程，使流體輸送足以克服管道的阻力，保證物料流速；純化水、注射用水循環(huán)系統(tǒng)有較高的流速(＞2 m/s)，有效地控制了管內(nèi)壁上微生物膜的生成。循環(huán)水泵出水口采取45o角，使泵內(nèi)上部不存在氣隙，在一定的氣蝕條件下水泵也可以正常運(yùn)轉(zhuǎn)。水泵處在供水系統(tǒng)的低點(diǎn)，其排泄裝置允許系統(tǒng)完全排凈。注射用水泵能耐受高溫循環(huán)運(yùn)行和121 ℃以上的純蒸汽滅菌[6]。

1.5 注射用水熱與冷交換器

1.5.1 加熱交換器

注射用水循環(huán)系統(tǒng)為70 ℃保溫循環(huán)，采用在罐外回水管路處設(shè)加熱裝置的交換方式。加熱交換器通常有電加熱或蒸汽加熱方式，回水處設(shè)溫度計，回水溫度不低于70 ℃，使注射用水系統(tǒng)始終處于巴氏消毒狀態(tài)，以控制系統(tǒng)微生物的生長。采用電加熱自動控制方式較蒸汽加熱結(jié)構(gòu)簡單，便于控制。電加熱管和注射用水接觸的金屬外套均為316L不銹鋼材質(zhì)，加熱交換器端口為法蘭連接，便于維護(hù)和檢修。設(shè)計的電功率合理匹配，盡量減小加熱器的熱慣性沖擊，以利于溫度控制的精度與節(jié)能。加熱交換器的設(shè)計，應(yīng)便于在必要時可完全將其內(nèi)積水排空。

1.5.2 冷卻交換器

注射用水使用點(diǎn)溫度根據(jù)生產(chǎn)工藝的需要，設(shè)置冷卻交換器降溫，盡量安裝在靠近使用點(diǎn)處。根據(jù)要求來調(diào)節(jié)水的溫度，可將較高的水溫降至工藝用水的溫度，如40 ℃以下。冷卻器以采用雙管板式結(jié)構(gòu)為佳，以提高系統(tǒng)的安全性；設(shè)計應(yīng)考慮便于冷卻交換器的泄漏檢測和水垢清潔[7]。

2 工藝用水輸送系統(tǒng)的清洗與滅菌

根據(jù)GMP的要求，對工藝用水輸送設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。

2.1 輸送系統(tǒng)的清洗

輸送系統(tǒng)常見的清潔方法為預(yù)洗、精洗及最終淋洗三個步驟，可用碳酸氫鈉和氫氧化鈉作清潔劑，其易溶于水，易在清潔過程中被水淋洗掉。定期對系統(tǒng)內(nèi)壁的沉淀物進(jìn)行清洗；利用純化水清洗，必要時用注射用水作最終的沖洗。

選擇合適的清潔劑尤為重要，根據(jù)其本身的化學(xué)性質(zhì)、去污能力、實(shí)驗(yàn)室的評估及以往清洗的經(jīng)驗(yàn)來確定清潔劑的類型。

2.2 輸送系統(tǒng)的滅菌

純化水設(shè)備和分配系統(tǒng)滅菌的方法有巴氏消毒、紫外線消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒等；在純化水系統(tǒng)的使用回路使用巴氏消毒程序通常為80 ℃以上2 h。注射用水的分配系統(tǒng)主要是純蒸汽消毒滅菌。在此次改建純化水分配系統(tǒng)中采用純蒸汽消毒滅菌的方式。

2.2.1 純蒸汽滅菌系統(tǒng)

蒸汽滅菌系統(tǒng)的罐體、管路及部件按壓力容器規(guī)范的要求設(shè)計。滅菌系統(tǒng)按要求安裝有進(jìn)蒸汽調(diào)壓閥、壓力安全裝置、壓力和溫度顯示及控制裝置等。同時設(shè)有在線純蒸汽滅菌的功能，定期對后序設(shè)備(如配液罐、反應(yīng)器等以及純化水和注射用水系統(tǒng)的貯罐及管路、泵、閥等連接的所有設(shè)備和器件)進(jìn)行消毒滅菌，控制微生物的滋生和污染。利用原有多效蒸餾水機(jī)的一效蒸餾柱輸出的純蒸汽，即在一效通往二效的純蒸汽管路上連接一個支管并加裝隔膜閥用于滅菌時純蒸汽的輸出；另加裝一個隔膜閥控制通向二效的純蒸汽，兩閥門開、關(guān)互鎖，使用純蒸汽滅菌時開啟滅菌閥，關(guān)閉通往二效蒸餾柱的純蒸汽閥，屆時暫不產(chǎn)注射用水。利用原有的多效蒸餾水機(jī)一效輸出，解決了系統(tǒng)純蒸汽在線滅菌的技術(shù)問題。滅菌后使用注射用水沖洗，將系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)菌殘存物等清除出系統(tǒng)之外。純化水罐及循環(huán)管路具有純蒸汽滅菌功能，并需定期消毒。

2.2.2 蒸汽滅菌注意事項(xiàng)

⑴系統(tǒng)純蒸汽滅菌時須注意空氣及蒸汽冷凝水的排放，否則將影響滅菌溫度達(dá)標(biāo)，還會使滅活的微生物殘存物留在系統(tǒng)內(nèi)而導(dǎo)致滅菌不徹底。單獨(dú)設(shè)置蒸汽滅菌時的排放管路，可與液體排放分開。為達(dá)到節(jié)能目的，在排放管路上采用質(zhì)量好的進(jìn)口疏水器和單向閥，使管路排放通暢。排放管路末端加裝閥門，以便排放完畢及時關(guān)閉，克服“反頂”現(xiàn)象，防止污物從排放管路倒灌進(jìn)入系統(tǒng)。

⑵高溫滅菌完畢，系統(tǒng)在冷卻過程中會出現(xiàn)負(fù)壓，故要適時打開罐體除菌過濾呼吸器的控制閥門(純蒸汽滅菌時，因保壓需求此閥是關(guān)閉的)及時通入潔凈的壓縮空氣或氮?dú)?，使系統(tǒng)內(nèi)保持正壓工作。這樣，既防止產(chǎn)生負(fù)壓所致外界空氣的進(jìn)入而造成系統(tǒng)染菌的現(xiàn)象，又防止了罐體嘬癟變形而產(chǎn)生安全隱患。

⑶呼吸過濾器采用夾套蒸汽加熱的濾殼或電加熱的濾殼能實(shí)現(xiàn)在線滅菌。

3 制藥用水的監(jiān)測與控制

應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。首先要定期監(jiān)測微生物學(xué)指標(biāo)；另外要在特定的監(jiān)測部位安裝在線監(jiān)控裝置。對系統(tǒng)各有關(guān)部位取樣檢驗(yàn)，確保整個系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運(yùn)行。

3.1 純化水系統(tǒng)的監(jiān)測控制

純化水系統(tǒng)按照設(shè)計要求正常運(yùn)行后記錄日常操作的參數(shù)，對各個環(huán)節(jié)如活性炭的消毒情況、貯水罐充水和放水的時間、各用水點(diǎn)及貯罐進(jìn)出口的溫度、電導(dǎo)率等進(jìn)行監(jiān)測。

石英砂及活性炭過濾器分別用于初濾，而活性炭吸附容量大，在吸附水中余氯、有機(jī)物、氣味、色澤的同時，使自身也成了微生物滋生的場所，故在活性炭柱設(shè)巴氏消毒裝置非常必要。注意監(jiān)測并定期對活性炭柱進(jìn)行巴氏消毒處理。一是殺滅微生物；二是再生，巴氏消毒使活性炭發(fā)生了解吸附作用，經(jīng)反沖清洗后增強(qiáng)了其處理能力；還可適當(dāng)提高水的流速、檢測吸附能力以及定期更換活性炭等措施，提高活性炭系統(tǒng)的控制能力。通常80 ℃以上消毒1 h便可有效地控制微生物污染。另外，通過對活性炭過濾器的進(jìn)出口壓力降進(jìn)行監(jiān)測，確定過濾器堵塞狀況。注意反沖洗周期和時間的設(shè)定、以及活性炭的更換周期[8]。

純化水系統(tǒng)使用紫外線燈滅菌時的最佳波長為255 nm，紫外線燈在使用過程中會逐漸老化，要監(jiān)測注意更換。紫外線燈后裝有0.22 μm的過濾器，以去除被殺死的細(xì)菌及顆粒，過濾器要定期清洗和滅菌，定期檢查和更換。在純化水的下游部分只能使用隔膜閥。

3.2 注射用水系統(tǒng)的監(jiān)測控制

注射用水系統(tǒng)采用在線電導(dǎo)率測試，選用質(zhì)量好的兩位三通閥和電導(dǎo)控制儀，將合格的注射用水注進(jìn)貯罐，當(dāng)其溫度低于85 ℃或電導(dǎo)率大于1 μs/ cm，將視為不合格則自動排放至廢水裝置，保證了注射用水的質(zhì)量和安全。注意監(jiān)測使用點(diǎn)和回水總管的水溫、電導(dǎo)率、熱原及微生物指標(biāo)。注射用水系統(tǒng)對微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素的控制比純化水更加嚴(yán)格，注射用水細(xì)菌內(nèi)毒素＜0.25 EU/ml；微生物測試的結(jié)果＜10 CFU／100 ml；電導(dǎo)率＜1 μs/cm；總有機(jī)碳(TOC)指標(biāo)＜0.5 mg/L。另外，要注意監(jiān)測注射用水的冷卻交換器不能有泄漏，否則會導(dǎo)致注射用水被污染。

3.3 貯罐的監(jiān)測控制

⑴貯罐呼吸器的上方易產(chǎn)生冷凝水而導(dǎo)致微生物生長，還會發(fā)生積水堵塞現(xiàn)象，致使水泵運(yùn)行所產(chǎn)生的負(fù)壓有可能導(dǎo)致貯罐被吸癟的嚴(yán)重后果；如貯罐出現(xiàn)負(fù)壓，還將導(dǎo)致用水點(diǎn)的水不能放出，外界空氣還會通過用水點(diǎn)進(jìn)入系統(tǒng)，造成整個系統(tǒng)的污染。因此，要注意對呼吸器上方產(chǎn)生冷凝水的監(jiān)測，用吹氣的方法，防止產(chǎn)生或消除冷凝水。要注意對貯罐內(nèi)壓力的監(jiān)測和對貯罐上安裝的通氣過濾器進(jìn)行完整性檢測，定期清潔、滅菌或更換。

⑵采用自動控制充氮?dú)獾姆椒ǎ瑢①A罐自動沖入除菌過濾的氮?dú)?，始終保持貯罐內(nèi)維持微小的正壓，既可防止水中氧含量的升高，又可防止二氧化碳進(jìn)入貯罐和微生物的污染。

⑶對用水貯罐的水位和注射用水循環(huán)保溫的溫度進(jìn)行監(jiān)測與自動控制。

3.4 整個系統(tǒng)清潔的監(jiān)測控制

對整個系統(tǒng)清洗的周期、洗滌用水的水質(zhì)、洗滌時水的壓力、流量、水溫、水量、洗滌時間等需要進(jìn)行監(jiān)測；對整個系統(tǒng)洗滌的次數(shù)、所用清潔劑的名稱、濃度和用量也需要進(jìn)行監(jiān)測；對沖洗水的質(zhì)量、壓力、流量、水溫、水量、沖洗時間等要進(jìn)行監(jiān)測；還需要對沖洗的次數(shù)、沖洗的排水方法等進(jìn)行監(jiān)測。

沖洗完畢取樣檢測，直到進(jìn)、出口純化水或注射用水的電導(dǎo)率、pH值完全一致。在清潔過程中若使用清潔劑，還須進(jìn)行清潔劑殘留物的測試以及微生物的測試等。清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以利于有效防止污染和交叉污染。

3.5 滅菌的監(jiān)測控制

對純蒸汽的進(jìn)汽壓力進(jìn)行監(jiān)測和控制，蒸汽壓力的調(diào)節(jié)利用進(jìn)口比例調(diào)節(jié)閥，當(dāng)壓力高時，則閥門開啟度??；壓力低時，則閥門開啟度大；從而使進(jìn)入設(shè)備的純蒸汽壓力自動穩(wěn)定。

系統(tǒng)中因空氣或排放管道積聚冷凝水時可能會造成冷點(diǎn)，遠(yuǎn)離汽源的部位、管路末端、系統(tǒng)中位置低的地方以及過濾器濾芯等處是可能造成冷點(diǎn)的位置，要進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測。通過延長滅菌的時間、分步滅菌或改變通蒸汽的途徑、對疏水器或排放點(diǎn)保溫的辦法減少冷點(diǎn)。對可能的冷點(diǎn)處設(shè)置溫度監(jiān)測探頭，從這個冷點(diǎn)來控制滅菌的程序，確保滅菌的效果達(dá)到要求。做滅菌釜內(nèi)熱分布的檢測及熱穿透的性能試驗(yàn)；適時可做嚴(yán)于滅菌程序的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，確保實(shí)際使用中的符合性和適用性。在滅菌過程中對時間、溫度、壓力作全過程的監(jiān)測和記錄[9]。

3.6 儀器儀表的監(jiān)測

定期檢測校驗(yàn)控制儀表或傳感器的壓力、流速、溫度、電導(dǎo)率、有機(jī)碳、pH值等，確保其準(zhǔn)確可靠性，有明顯的標(biāo)識并標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。

3.7 取樣的監(jiān)測控制

增加取樣點(diǎn)，分段進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證確認(rèn)，應(yīng)通過不同點(diǎn)樣品的化學(xué)或微生物檢驗(yàn)來證實(shí)每一步處理的作用和效果。取樣方案含取樣位置及要求、檢驗(yàn)方法、限度或標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)節(jié)內(nèi)容。應(yīng)取樣于各個取樣點(diǎn)，尤其是系統(tǒng)的各個使用點(diǎn)。監(jiān)測取樣閥取樣前的滅菌狀況，設(shè)置專門的取樣閥，如果取樣要求作內(nèi)毒素或熱源檢查，取樣管和取樣閥在使用前都要進(jìn)行清洗、滅菌和除熱原處理?？捎眉冋羝鳑_洗滅菌，在取樣閥處接溫度表或探頭，監(jiān)測純蒸汽沖洗滅菌的溫度，并根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定滅菌的時間。杜絕取樣時的污染[10]。

4 結(jié)語

一個合格的工藝用水系統(tǒng)涉及到設(shè)計、安裝、運(yùn)行、驗(yàn)證、監(jiān)測、管理等內(nèi)容，在實(shí)施的過程中每個環(huán)節(jié)都很重要，要做好其確認(rèn)、驗(yàn)證工作。尤其在改建安裝過程中，要深入現(xiàn)場按GMP的要求監(jiān)控，如出現(xiàn)差錯，以后再調(diào)整則很困難。對工藝用水系統(tǒng)各單元環(huán)節(jié)的水質(zhì)要定期監(jiān)測控制并有檢驗(yàn)記錄，制定出運(yùn)行參數(shù)、清潔/消毒規(guī)程及其頻率。定期對系統(tǒng)及其過濾器等裝置按照操作規(guī)程進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。過濾器要經(jīng)定期檢查和完整性檢測合格后更換。要注意人員培訓(xùn)和運(yùn)行管理；還要加強(qiáng)運(yùn)行后的維護(hù)保養(yǎng)與檢修。按要求做好后驗(yàn)證工作，系統(tǒng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識，技術(shù)文件資料完整。確保醫(yī)用制藥用水達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為醫(yī)學(xué)科研和生產(chǎn)服務(wù)。

[1]李鈞.GMP實(shí)施與認(rèn)證[M].北京∶中國醫(yī)藥科技出版社，2000∶182-185.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[S].中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號，2011-02-12.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司、藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[M].北京∶化學(xué)工業(yè)出版社，2003∶104-108.

[4]中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會，中國醫(yī)藥工業(yè)公司.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南[S].北京∶化學(xué)工業(yè)出版社，2001∶30-33.

[5]閆兆光，王穎.GMP審計技術(shù)[M].北京∶中國科學(xué)技術(shù)出版社，2007∶179-182.

[6]王巍.多效蒸餾水機(jī)及配套裝置的應(yīng)用要點(diǎn)[J].機(jī)電信息，2009(32)∶44-45.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南——廠房設(shè)施與設(shè)備[M].北京∶中國醫(yī)藥科技出版社，2011∶151.

[8]朱世斌.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程[M].北京∶化學(xué)工業(yè)出版社，2001∶405.

[9]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京∶中國醫(yī)藥科技出版社，2008∶115-116.

[10]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南——質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料系統(tǒng)[M].北京∶中國醫(yī)藥科技出版社，2011∶272-275.