吳 歐，劉慶敏，張 虎，袁承達(dá)

(1杭州市疾病預(yù)防控制中心，浙江 杭州 310021;2浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院，浙江 杭州 310016;3浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院/杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007)

在許多發(fā)達(dá)國(guó)家中，約75%-80% 的高血壓患者有不同程度肥胖，65% -75%的原發(fā)性高血壓患者同時(shí)合并有肥胖。隨著社會(huì)的發(fā)展，中國(guó)的肥胖性高血壓(obesity-related hypertension)患病率也在逐年上升[1-3]。肥胖性高血壓為多因疾病，對(duì)肥胖性高血壓機(jī)制的相關(guān)研究已成為熱點(diǎn)，其形成機(jī)制可能涉及胰島素抵抗、血清脂聯(lián)素、高瘦素血癥、交感系統(tǒng)活化、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)、凝血因子改變，炎癥、內(nèi)皮功能障礙等，但尚未達(dá)成廣泛共識(shí)[4，5]。現(xiàn)在越來(lái)越多的研究表明，Toll樣受體家族(Toll-like receptors，TLRs)與其形成密切相關(guān)。深入探討此種受體的作用，將為肥胖性高血壓的治療提供新的思路。

1 Toll樣受體家族

Toll樣受體分布十分廣泛，主要表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)、多形核細(xì)胞、T、B淋巴細(xì)胞及天然殺傷細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞等。Toll蛋白最早是從果蠅的胚胎中發(fā)現(xiàn)的，迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的TLRs已經(jīng)超過(guò)13種。TLRs與相應(yīng)配體結(jié)合啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)激活核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)而介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)[6-11]。

TLRs信號(hào)通路主要根據(jù)接頭分子的不同分為髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)依賴(lài)和TIR結(jié)構(gòu)域的IFN誘導(dǎo)連接蛋白[TIR(Toll/interleukin-1 receptor)domain-containing adaptor protein inducing interferon beta，TRIF]依賴(lài)(或者稱(chēng)為MyD88非依賴(lài))2條不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。TLR不僅啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答，控制炎癥反應(yīng)的性質(zhì)、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，還可以通過(guò)上調(diào)抗原提呈細(xì)胞表面的共刺激分子和主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(major histocompatibility complexⅡ，MHC Ⅱ)的表達(dá)促進(jìn)DCs的成熟，指導(dǎo)抗原特異的免疫應(yīng)答，尤其是Th1型反應(yīng)的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和類(lèi)型，成為連接固有免疫和獲得性免疫應(yīng)答的樞紐[6-10]。

2 TLRs與肥胖性高血壓

Toll樣受體廣泛表達(dá)，并有高度保守的跨膜受體，存在于與代謝綜合癥病理密切相關(guān)的脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上，并可以對(duì)飲食脂肪酸的刺激作出反應(yīng)[12-14]。飽和脂肪酸能激活而不飽和脂肪酸通常能抑制Toll樣受體介導(dǎo)的信號(hào)和基因表達(dá)[12-14]。因此，Toll可以看作飲食與代謝綜合癥先兆、分子水平炎癥改變之間的橋梁，在調(diào)節(jié)飲食和代謝的關(guān)系上發(fā)揮著重要作用，可能是導(dǎo)致體重增加及其后遺癥的重要因素[12-14]。Toll樣受體存在于脂肪細(xì)胞中。食物中的飽和脂肪酸，使Toll樣受體介導(dǎo)的白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF- α)的表達(dá)升高，不飽和脂肪酸能抑制飽和脂肪酸引起的腫瘤壞死因子的表達(dá)[15]。飽和脂肪酸能通過(guò)調(diào)節(jié)TLRs的活性而激活NF-κB及誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)表達(dá)，炎癥部位COX-2表達(dá)增強(qiáng)與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤等多種老年性疾病相關(guān)[16，17]。

2.1 TLR4與肥胖性高血壓 TLRs與肥胖性高血壓關(guān)系中以TLR4與肥胖性高血壓關(guān)系研究最多。TLR4通過(guò)激活包括κB抑制物(inhibitor of NF-κB，IκB)/NF-κB的炎性路徑而導(dǎo)致游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)誘導(dǎo)的胰島素抵抗。TLR4和NF-κB信號(hào)的增加伴隨著NF-κB調(diào)節(jié)的IL－6和超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)基因的表達(dá)升高。FFA可通過(guò)TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥通路，如c-Jun-N末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase，JNK)、IKK(IκB kinase)/NF- κB，抑制胰島素受體酪氨酸蛋白激酶活性，異常的脂肪酸代謝激活絲氨酸激酶，抑制胰島素受體底物的表達(dá)及酪氨酸磷酸化程度[18]。在原代人類(lèi)肌管培養(yǎng)體系中，急性軟脂酸鹽治療會(huì)激活NF-κB，阻斷TLR4基因表達(dá)使軟脂酸鹽不能激動(dòng)NF-κB通路[19]。因此，TLR4可以受非細(xì)菌物質(zhì)激活，致細(xì)胞內(nèi)炎癥通路上調(diào)，引起炎癥反應(yīng)進(jìn)而阻礙胰島素信號(hào)蛋白激活，因此在炎癥發(fā)生時(shí)，TLR4可于細(xì)胞膜過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致胰島素抵抗[19]。而胰島素抵抗可以通過(guò)促進(jìn)遠(yuǎn)端腎單位鈉重吸收，刺激小動(dòng)脈平滑肌增生，使細(xì)胞膜內(nèi)外離子(Ca2+、Na+)轉(zhuǎn)運(yùn)異常，促進(jìn)內(nèi)皮素的分泌、刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生更多的去甲腎上腺素、影響內(nèi)皮功能和引起內(nèi)皮細(xì)胞病變等方面導(dǎo)致肥胖性高血壓。

在小鼠的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，與普通10J小鼠相比，10scn(TLR4敲除)雄性小鼠對(duì)于高飽和脂肪軟脂酸鹽引起的肥胖效應(yīng)有完全的抵抗作用，巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和脂肪組織中單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)的轉(zhuǎn)錄和NF-κB表達(dá)下降，循環(huán)MCP-1也下降，并且沒(méi)有高胰島素反應(yīng)。但是與低脂肪飲食組相比，進(jìn)食高不飽和脂肪酸的普通鼠和缺陷鼠的附睪脂肪墊和脂肪細(xì)胞都會(huì)增生。說(shuō)明高飽和脂肪軟脂酸鹽可以激活TLR4途徑的肥胖和炎癥效應(yīng)，而不飽和脂肪酸可能通過(guò)其它途徑來(lái)激活這些效應(yīng)。但是TLR4缺陷鼠并沒(méi)有減弱TNF-α或者IL-6在脂肪組織中的表達(dá)[20]。因此，TLR4途徑激活的肥胖效應(yīng)可能要大于炎癥效應(yīng)。

同時(shí)，最新研究表明，TLR4通過(guò)調(diào)控骨骼肌中丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性來(lái)控制糖的不可逆氧化，進(jìn)而控制血糖;同時(shí)，TLR4通過(guò)控制骨骼肌中的脂肪合成來(lái)調(diào)控骨骼肌及血液中的脂類(lèi)水平。TLR4基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，饑餓時(shí)產(chǎn)生了嚴(yán)重的低血糖、血液和骨骼肌脂類(lèi)水平升高。并且TLR4依賴(lài)的骨骼肌中的糖脂代謝是相互關(guān)聯(lián)的，TLR4通過(guò)抑制骨骼肌中糖向脂的轉(zhuǎn)化來(lái)有效地控制饑餓狀態(tài)下機(jī)體的糖脂水平。這說(shuō)明在饑餓狀態(tài)下，TLR4可能有使脂類(lèi)向糖類(lèi)轉(zhuǎn)化的功能，使動(dòng)物通過(guò)饑餓變瘦。以上這些都標(biāo)明TLR4與肥胖性高血壓關(guān)系緊密，且中間機(jī)制復(fù)雜[21]。肥胖者由于脂肪的大量增加，擴(kuò)充了血管床，血液循環(huán)量相對(duì)增加，在正常心率的情況下，心搏出量要增加許多，心臟長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)過(guò)重，左心肥厚，血壓升高。

在TLR4與心肌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，TLR4 Asp299Gly和Thr399Zle基因多態(tài)性的男性發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性高，但TLR4的Asp299Gly基因多態(tài)性可以降低急性冠脈事件的發(fā)生率[22，23]。TLR4敲除鼠在主動(dòng)脈結(jié)扎造成的壓力超負(fù)荷所致的心肌肥厚比野生動(dòng)物輕;同時(shí)發(fā)現(xiàn)在TLR4敲除鼠中抑制雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑，進(jìn)一步降低心肌肥厚的程度。因此，TLR4可能通過(guò)幾種途徑導(dǎo)致心肌肥厚，而使血壓升高[24]。

TLR4和TLR2分別由細(xì)菌脂蛋白和脂多糖激活，兩者與脂肪細(xì)胞的關(guān)系受到廣泛的研究。TLR4已被發(fā)現(xiàn)存在于小鼠前脂肪細(xì)胞3T3-L1中，而在人皮下脂肪細(xì)胞中則發(fā)現(xiàn)了 TLR2和 TLR4[25]。TLR4或TLR2的激活都可導(dǎo)致分子伴侶熱休克蛋白60結(jié)合導(dǎo)致NF-κB向核轉(zhuǎn)位。人們發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪酸能激活TLR4和TLR2信號(hào)，相反，不飽和脂肪酸抑制Toll樣受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)[15]。

2.2 TLR2與肥胖性高血壓 TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 都定位在細(xì)胞表面，TLR3、TLR7/8、TLR9定位在細(xì)胞內(nèi)部。在心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有TLR2、3、4、6 的表達(dá)，但還未發(fā)現(xiàn) TLR1、5 表達(dá)。在喂食高脂肪食物的小鼠肌肉和白色脂肪組織中，TLR2表達(dá)的抑制可以改善胰島素敏感性和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[26]。在培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞中，TLR2的缺失可以阻止高質(zhì)飲食引起的炎癥并導(dǎo)致更多的胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[27]。而且，肥胖和胰島素抵抗小鼠脂肪組織中脂聯(lián)素受體是下降的[28]，而肽聚糖對(duì)TLR2的激活也會(huì)導(dǎo)致脂聯(lián)素受體表達(dá)下降，因此，肥胖中TLR2的激活可能導(dǎo)致脂聯(lián)素的抵抗[25]。血清脂聯(lián)素水平在肥胖人群中降低，在腹型肥胖人群中降低則更明顯，且與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[29]。

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞特異性分泌的激素，是脂肪組織分泌最豐富的蛋白產(chǎn)物，研究證實(shí)脂聯(lián)素具有胰島素增敏及抗炎作用，能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，增加骨骼肌脂肪酸氧化，抑制肝糖原的異生、巨噬細(xì)胞功能及腫瘤壞死因子-α基因表達(dá)[30]。而且，脂聯(lián)素阻斷游離脂肪酸介導(dǎo)的單核細(xì)胞TLR4信號(hào)途徑的激活[31]。肥胖患者脂肪細(xì)胞分泌游離脂肪酸增多，脂聯(lián)素減少[32]。因此脂聯(lián)素功能發(fā)揮失常對(duì)肥胖性高血壓的發(fā)生起到重要作用。

此外，TLR2在體外新生鼠心肌細(xì)胞中對(duì)氧化應(yīng)激有潛在抑制作用，阻斷TLR2能抑制氫過(guò)氧化物誘導(dǎo)的NF-κB激活從而減少氫過(guò)氧化物毒性，減少心肌細(xì)胞凋亡;冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后，TLR2敲除鼠較野生鼠死亡率和左室擴(kuò)張減少，左室功能保存，有利于抑制血壓上升[33]。TLR2是動(dòng)脈硬化發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵分子，它可以促進(jìn)血管炎癥損傷和斑塊形成。抑制TLR2的作用，可以明顯抑制血管炎癥損傷，防治心腦血管病[34]。肥胖者容易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化 ，導(dǎo)致血管腔變窄 ，血壓升高。因此，TLR2的激活對(duì)肥胖性高血壓可能有促發(fā)作用。

2.3 TLR5與肥胖性高血壓 TLRs與固有免疫有關(guān)，TLR5在腸道細(xì)胞表達(dá)充分，其主要作用是識(shí)別并結(jié)合在腸道細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)器官鞭毛上，在對(duì)大多數(shù)腸道病原體的控制中，TLR5扮演著交通警察的角色，沒(méi)有它，通常無(wú)害的腸道菌就會(huì)異?；钴S并且大量繁殖。最近的研究意外發(fā)現(xiàn)，TLR5缺陷的小鼠較正常小鼠重20%，而且血甘油三酯、血膽固醇、血壓及血糖偏高[35]。說(shuō)明TLR5與肥胖性高血壓關(guān)系密切。TLR5缺陷的小鼠比正常小鼠進(jìn)食多10%，經(jīng)限制飲食后前者體重下降，但同時(shí)對(duì)胰島素的反應(yīng)下降(即胰島素抵抗);在經(jīng)高脂飲食后TLR5缺陷的小鼠體重快速增加并出現(xiàn)“糖尿病”和“代謝綜合征”[35]。

TLR5已被證實(shí)在腸道細(xì)菌防御上起重要作用，TLR5缺陷的小鼠更易患炎癥性腸病、結(jié)腸炎等。使用強(qiáng)力的抗生素殺滅大部分腸道細(xì)菌后，TLR5缺陷小鼠的“代謝綜合征”癥狀好轉(zhuǎn)。更重要的是，將TLR5缺陷小鼠的腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移到正常小鼠，正常小鼠也表現(xiàn)出“代謝綜合征”癥狀。因此，TLR5的激活對(duì)肥胖性高血壓可能有抑制作用[35]。

在敲除TLR5小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)小鼠的TLR4或TLR2功能也下降，且 TLR跨膜復(fù)合物組件MyD88缺乏并不增加代謝綜合征的癥狀。所以，TLR5的機(jī)制可能與TLR4無(wú)關(guān)[35]。但是，TLR3配體可以通過(guò)激活TLR3下調(diào)巨噬細(xì)胞上TLR4表達(dá)從而減輕LPS誘導(dǎo)的肝臟損害[36]。

2.4 其它TLRs與肥胖性高血壓的關(guān)系 除TLR2、4外，TLR1、7、8也存在于脂肪組織中。而且，脂肪組織中TLR1、8的表達(dá)都與循環(huán)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)濃度成正比[37]。在體外，人體內(nèi)的CRP能夠直接抑制瘦素與瘦素功能性受體結(jié)合，阻斷受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷瘦素的效應(yīng);在體內(nèi)，編碼人CRP的轉(zhuǎn)基因小鼠也出現(xiàn)瘦素抵抗現(xiàn)象。因此，CRP可能促使中樞性瘦素抵抗的出現(xiàn)[38]。瘦素是調(diào)節(jié)機(jī)體質(zhì)量和能量平衡的關(guān)鍵性因子[39]，它是通過(guò)定位克隆有瘦素缺陷的ob/ob小鼠模型而發(fā)現(xiàn)的，主要由脂肪細(xì)胞合成及分泌[40]。循環(huán)血中瘦素濃度是獨(dú)立于體質(zhì)量指數(shù)和胰島素抵抗之外的另一個(gè)重要的高血壓危險(xiǎn)因子[41]。瘦素抵抗和高瘦素血癥引起的交感神經(jīng)激活可能推動(dòng)了肥胖性高血壓的發(fā)展。因此TLR1、8的表達(dá)增加，有可能促進(jìn)肥胖性高血壓的發(fā)展。但還需要進(jìn)一步探討這些TLRs與肥胖性高血壓的關(guān)系。

有專(zhuān)家在總結(jié)肥胖性高血壓的特點(diǎn)時(shí)指出:(1)肥胖者的高血壓與血容量、腎素水平間無(wú)相關(guān)性;(2)全身性總血管阻力在肥胖者低于消瘦者;(3)盡管在繼續(xù)食用鹽飲食，當(dāng)體重下降后，血壓仍可降低。肥胖性高血壓者，經(jīng)飲食或行為干預(yù)減重后，重新超重比例極高，而減重方法、目標(biāo)與效果也尚無(wú)定論。因此，從新的視角來(lái)探討肥胖性高血壓的治療問(wèn)題很有必要。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，TLRs在肥胖性高血壓發(fā)生中的作用，有許多臨床、遺傳學(xué)和其它基礎(chǔ)研究的證據(jù)。TLRs在肥胖性高血壓中潛在的病理機(jī)制和治療效果尚有待研究。深入了解TLRs在肥胖性高血壓發(fā)生中的機(jī)制，將為這種類(lèi)型高血壓的治療提供新的思路。

[1]Wickelgren I.Obesity:how big a problem?[J].Science，1998，280(5368):1364-1367.

[2]吳錫桂，武陽(yáng)豐，周北凡，等.我國(guó)十組人群高血壓發(fā)病率及其影響因素[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，1996，76(1):24-29.

[3]武陽(yáng)豐，馬冠生，胡永華，等.中國(guó)居民的超重和肥胖流行現(xiàn)狀[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2005，39(5):316-320.

[4]Barnes MJ，Lapanowski K，Conley A，et al.High fat feeding is associated with increased blood pressure，sympathetic nerve activity and hypothalamic mu opioid receptors[J].Brain Res Bull，2003，61(5):511-519.

[5]Kotchen TA.Obesity-related hypertension:epidemiology，pathophysiology，and clinical management[J].Am J Hypertens，2010，23(11):1170-1178.

[6]Bowie AG ，Haga IR.The role of Toll-like receptors in the host response to viruses[J].Mol Immunol，2005，42(8):859-867.

[7]Byrd-Leifer CA，Block EF，Takeda K，et al.The role of MyD88 and TLR4 in the LPS-mimetic activity of Taxol[J].Eur J Immunol，2001，31(8):2448-2457.

[8]Takeshita F，Ishii KJ，Kobiyama K，et al.TRAF4 acts as a silencer in TLR-mediated signaling through the association with TRAF6 and TRIF[J].Eur J Immunol，2005，35(8):2477-2485.

[9]Marshak-Rothstein A ，Rifkin IR.Immunologically active autoantigens:the role of toll-like receptors in the development of chronic inflammatory disease[J].Annu Rev Immunol，2007，25:419-441.

[10]Takeda K，Kaisho T ，Akira S.Toll-like receptors[J].Annu Rev Immunol，2003，21:335-376.

[11]王伯瑤，黃 寧，吳 琦.炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Toll/NF-κB通路[J].中國(guó)病理生理雜志，1999，15(8):763-764.

[12]Mogensen TH.Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses[J].Clin Microbiol Rev，2009，22(2):240-273.

[13]Lee JY，Zhao L，Youn HS，et al.Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1[J].J Biol Chem，2004，279(17):16971-16979.

[14]Shi H，Kokoeva MV，Inouye K，et al.TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance[J].J Clin Invest，2006，116(11):3015-3025.

[15]Qatanani M，Lazar MA.Mechanisms of obesity-associated insulin resistance:many choices on the menu[J].Genes Dev，2007，21(12):1443-1455.

[16]Balzary RW ，Cocks TM.Lipopolysaccharide induces epithelium-and prostaglandin E(2)-dependent relaxation of mouse isolated trachea through activation of cyclooxygenase(COX)-1 and COX-2[J].J Pharmacol Exp T-her，2006，317(2):806-812.

[17]Michelsen KS，Arditi M.Toll-like receptor signaling and atherosclerosis[J].Curr Opin Hematol，2006，13(3):163-168.

[18]Walsh C，Gangloff M，Monie T，et al.Elucidation of the MD-2/TLR4 interface required for signaling by lipid IVa[J].J Immunol，2008，181(2):1245-1254.

[19]Reyna SM，Ghosh S，Tantiwong P，et al.Elevated tolllike receptor 4 expression and signaling in muscle from insulin-resistant subjects[J].Diabetes，2008，57(10):2595-2602.

[20]Davis JE，Gabler NK，Walker-Daniels J，et al.Tlr-4 deficiency selectively protects against obesity induced by diets high in saturated fat[J].Obesity(Silver Spring)，2008，16(6):1248-1255.

[21]Pang S，Tang H，Zhuo S，et al.Regulation of fasting fuel metabolism by Toll-like receptor 4[J].Diabetes，2010，59(12):3041-3048.

[22]Edfeldt K，Bennet A M，Eriksson P，et al.Association of hypo-responsive Toll-like receptor 4 variants with risk of myocardial infarction[J].Eur Heart J，2004，25(16):1447-1453.

[23]Hommels MJ，Kroon AA，Netea MG，et al.The Asp299Gly Toll-like receptor 4 polymorphism in advanced aortic atherosclerosis[J].Neth J Med，2007，65(6):203-207.

[24]姜 華，曲 鵬，王紀(jì)文，等.Toll樣受體4-可能參與高血壓左室重構(gòu)的一個(gè)新的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體(英文)[J].中國(guó)病理生理雜志，2007，23(10):1900-1905.

[25]Ajuwon KM，Banz W ，Winters TA.Stimulation with Peptidoglycan induces interleukin 6 and TLR2 expression and a concomitant downregulation of expression of adiponectin receptors 1 and 2 in 3T3-L1 adipocytes[J].J Inflamm(Lond)，2009，6:8.

[26]Caricilli AM，Nascimento PH，Pauli JR，et al.Inhibition of toll-like receptor 2 expression improves insulin sensitivity and signaling in muscle and white adipose tissue of mice fed a high-fat diet[J].J Endocrinol，2008，199(3):399-406.

[27]Davis JE，Braucher DR，Walker-Daniels J，et al.Absence of Tlr2 protects against high-fat diet-induced inflammation and results in greater insulin-stimulated glucose transport in cultured adipocytes[J].J Nutr Biochem，2011，22(2):136-141.

[28]Tsuchida A，Yamauchi T，Ito Y，et al.Insulin/Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity[J].J Biol Chem，2004，279(29):30817-30822.

[29]Yatagai T，Nagasaka S，Taniguchi A，et al.Hypoadiponectinemia is associated with visceral fat accumulation and insulin resistance in Japanese men with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism，2003，52(10):1274-1278.

[30]Ajuwon KM ，Spurlock ME.Adiponectin inhibits LPS-induced NF-κB activation and IL-6 production and increases PPARγ2 expression in adipocytes[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288(5):R1220-R1225.

[31]陳新忠，孫宗全，鄭向陽(yáng)，等.脂聯(lián)素阻斷游離脂肪酸介導(dǎo)的單核細(xì)胞TLR4信號(hào)途徑的激活[J].中國(guó)病理生理雜志，2008，24(11):2117-2120.

[32]Suganami T，Mieda T，Itoh M，et al.Attenuation of obesity-induced adipose tissue inflammation in C3H/HeJ mice carrying a Toll-like receptor 4 mutation[J].Biochem Biophys Res Commun，2007，354(1):45-49.

[33]Frantz S，Kelly RA ，Bourcier T.Role of TLR-2 in the activation of nuclear factor κB by oxidative stress in cardiac myocytes[J].J Biol Chem，2001，276(7):5197-5203.

[34]Monaco C，Gregan SM，Navin TJ，et al.Toll-like re-ceptor-2 mediates inflammation and matrix degradation in human atherosclerosis[J].Circulation，2009，120(24):2462-2469.

[35]Vijay-Kumar M，Aitken JD，Carvalho FA，et al.Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5[J].Science，2010，328(5975):228-231.

[36]Jiang W，Sun R，Wei H，et al.Toll-like receptor 3 ligand attenuates LPS-induced liver injury by down-regulation of toll-like receptor 4 expression on macrophages[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102(47):17077-17082.

[37]Vitseva OI，Tanriverdi K，Tchkonia TT，et al.Inducible Toll-like receptor and NF-κB regulatory pathway expression in human adipose tissue[J].Obesity(Silver Spring)，2008，16(5):932-937.

[38]Uchikoshi Y.Narrative development in bilingual kindergarteners:can Arthur help?[J].Dev Psychol，2005，41(3):464-478.

[39]Rahmouni K，F(xiàn)ath MA，Seo S，et al.Leptin resistance contributes to obesity and hypertension in mouse models of Bardet-Biedl syndrome[J].J Clin Invest，2008，118(4):1458-1467.

[40]Zhang Y，Proenca R，Maffei M，et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature，1994，372(6505):425-432.

[41]Galletti F，D'Elia L，Barba G，et al.High-circulating leptin levels are associated with greater risk of hypertension in men independently of body mass and insulin resistance:results of an eight-year follow-up study[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93(10):3922-3926.