李馮銳，田曉菲，周懿舒，朱蘭卉，龐 灝△

(1中國醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，遼寧 沈陽 110001;2包頭醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系，內(nèi)蒙古 包頭 014060)

分泌粒蛋白Ⅲ(secretogranin III，SCG3/Sg III)是粒蛋白家族(granin family)中一個較新的成員。該蛋白與粒蛋白家族其它成員一樣，在分泌顆粒(secretory granules)的基質(zhì)中表達(dá)豐富，為親水性酸性蛋白質(zhì)，帶有豐富的電荷，廣泛分布于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞。早在1985年，Martens等[1]將蟾蜍置于陰暗環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)其腦垂體中葉的前阿皮黑素皮質(zhì)素(pro-opiomelanocortin，POMC)、促黑色素細(xì)胞激素(melanocyte-stimulating hormone，MSH)的前體物質(zhì)以及SCG3的mRNA表達(dá)水平均有所升高，提示SCG3可能調(diào)節(jié)肽類激素的分泌過程。Holthuis等[2]進(jìn)一步研究證實(shí) SCG3在細(xì)胞內(nèi)以硫酸鹽化的蛋白形式存在，出胞后經(jīng)歷蛋白水解過程，可能產(chǎn)生了具備某些生物活性的多肽而參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)途徑。

1 SCG3基因及蛋白質(zhì)性質(zhì)

人類SCG3基因(AF 453583)位于15號染色體上，包括12個外顯子和11個內(nèi)含子，開放性閱讀框架由1404個核苷酸組成，編碼468個氨基酸，蛋白分子量53 kD，等電點(diǎn)4.8。該蛋白在第325位氨基酸至第348位氨基酸之間的序列，與粒蛋白家族其它成員表現(xiàn)出較高的相似性，是一段高度保守的序列。經(jīng)氨基酸測序分析顯示SCG3蛋白有3個N-連接寡聚糖潛在位點(diǎn)(Asn-X-Ser/Thr)，不存在O-連接寡聚糖潛在位點(diǎn)。此外，在第123位氨基酸殘基上存在1個潛在的酪氨酸硫酸化位點(diǎn)，在該蛋白中含有DSTK重復(fù)序列和7對二元堿性氨基酸(dibasic sites)，并在N端可能存在由19個氨基酸殘基組成的信號肽[3]。

2 SCG3的表達(dá)與分布

Rong 等[3]采用 Northern blotting技術(shù)，以完整的SCG3基因編碼區(qū) cDNA為探針對人腦、心臟、骨骼肌、腎臟、肝臟、腸、胎盤等多個組織的SCG3 mRNA表達(dá)情況進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示被檢測組織分別在2.2 kb與1.9 kb處出現(xiàn)雜交條帶，而在腦組織檢出分子量為4.5 kb、3.3 kb、2.2 kb、1.9 kb 4 種 mRNA，并發(fā)現(xiàn)4.5 kb與3.3 kb mRNA為腦組織所特有。既往研究曾經(jīng)指出大鼠SCG3基因存在2.2 kb與1.9 kb 2種mRNA，其產(chǎn)生原因?yàn)?'端多聚腺苷酸(polyA)出現(xiàn)位置不同[4]。因此，推測人類SCG3基因的4種不同轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是由于在基因轉(zhuǎn)錄后修飾過程中，第12位外顯子后3'非翻譯區(qū)polyA出現(xiàn)位置不同所致。

SCG3廣泛分布于具有內(nèi)分泌功能的組織細(xì)胞，Rong等[3]研究發(fā)現(xiàn)，SCG3在小腸、結(jié)腸、胎盤組織有不同程度表達(dá)，而在腦、心臟、骨骼肌、腎臟及肝臟表達(dá)量明顯升高。Lein等[5]通過原位雜交技術(shù)證實(shí)SCG3在神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞中有大量分布。Stridsberg等[6]應(yīng)用免疫組織化學(xué)研究顯示SCG3存在于胰腺的胰島素細(xì)胞及胰高血糖素細(xì)胞。Portela-Gomes等[7]報道，SCG3在正常的腎上腺細(xì)胞表達(dá)頗為豐富。Gr?nberg等[8]證實(shí)在人類乳腺組織上皮細(xì)胞與肌上皮細(xì)胞中有SCG3的表達(dá)，并因此推測乳腺組織可能具有內(nèi)分泌功能。此外，研究證實(shí)在血小板[9]及肥大細(xì)胞[10]等非神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中SCG3也有表達(dá)和釋放，并推測其可能發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的功能。

3 SCG3的生物學(xué)功能

SCG3蛋白分子至少包括3個功能域:位于蛋白N端(SCG323-186)的膽固醇結(jié)合區(qū)域;位于中間部位(SCG3214-373)的嗜鉻粒蛋白 A(chromogranin A，CgA)結(jié)合區(qū)域;位于蛋白C端(SCG3374-471)的羧肽酶E(carboxypeptidase，CPE)結(jié)合區(qū)域。SCG3可以與特異性蛋白質(zhì)及脂類的結(jié)合，提示該蛋白在分泌顆粒的靶向輸送過程中發(fā)揮著極其重要作用。在AtT-20細(xì)胞，將CgA分子中去除SCG3的結(jié)合區(qū)域?qū)е铝薈gA蛋白分子的錯誤折疊，提示SCG3的功能是作為CgA結(jié)合至分泌顆粒的特異性受體。與CgA依賴于SCG3形成聚集物并運(yùn)輸至分泌顆粒相反，SCG3分子去除CgA結(jié)合區(qū)域后，仍舊可以發(fā)揮將其它可溶性蛋白輸送至分泌顆粒的生物學(xué)功能。而去除SCG3蛋白N端膽固醇結(jié)合區(qū)域則導(dǎo)致了SCG3與 CgA的分離，并且從分泌顆粒膜上脫離[11，12]。SCG3與CPE 的相互作用在一定程度上提高了可溶性蛋白結(jié)合至分泌顆粒的效率，而SCG3可以獨(dú)立于CPE將可溶性蛋白聚集物運(yùn)輸至分泌顆粒[13]?？傊?，3個功能域使SCG3具備重要的生物學(xué)功能，即在包含生物活性肽類與非肽類的核心聚集物與富含膽固醇的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)域中間搭橋，使核心顆粒連接至富含膽固醇的分泌顆粒膜上并形成分泌顆粒，進(jìn)而參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)過程。

4 SCG3的病理生理學(xué)意義

4.1 在代謝性疾病中的作用 既往研究已經(jīng)證實(shí)，SCG3的基本生物學(xué)功能是促進(jìn)分泌顆粒的形成，參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)過程。

①病理性肥胖(morbid oberity)SCG3在與食欲調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)的下丘腦室旁核表達(dá)豐富[4]，其基因位于15號染色體q21，曾經(jīng)有報道在此位置存在肥胖相關(guān)基因[14]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SCG3蛋白與促食素(orexin)、黑色素聚集激素(melanin concentrating hormone，MCH)、神經(jīng)肽 Y(neuropeptide Y，NPY)、POMC等食欲相關(guān)的肽類激素共同表達(dá)，并且與這些神經(jīng)肽類激素組成分泌顆粒樣結(jié)構(gòu)。出胞后SCG3被水解成短肽可抑制促食素、MCH、NPY、POMC等肽類激素的釋放，從而抑制食物攝入，減少脂肪積累[15]。病例對照研究中，Tanabe 等[16]應(yīng)用高通量檢測技術(shù)證實(shí)在SCG3基因5'側(cè)翼非編碼區(qū)存在 rs3764220、rs16964465、rs169644763 個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可調(diào)節(jié)SCG3表達(dá)量，且與肥胖癥有著密切的關(guān)聯(lián)。

②糖尿病(diabetes) 胰島素由胰島β細(xì)胞分泌，是調(diào)節(jié)血糖水平、維持機(jī)體代謝平衡的重要激素。胰島素刺激-分泌偶聯(lián)的信號調(diào)節(jié)是一個復(fù)雜交錯的網(wǎng)絡(luò)，受到多種肽類和營養(yǎng)物質(zhì)的影響[17]。Tooze等[18]報道SCG3在胰島β細(xì)胞表達(dá)豐富，并且與其家族成員CgA一起參與胰島素的分泌調(diào)節(jié)進(jìn)而影響機(jī)體血糖水平及能量代謝。另外有學(xué)者研究表明，在膽固醇豐富的分泌顆粒膜上緊密結(jié)合的SCG3與家族成員SgII共同發(fā)揮著收集與錨定可溶性蛋白質(zhì)至分泌顆粒的功能，從而調(diào)控包括胰島素在內(nèi)的生物活性肽類的存儲與釋放[19，20]。在染色體上，與SCG3基因鄰近的q15存在著Ⅱ型糖尿病易感基因[21]。Dowling等[22]以 MIN-6 細(xì)胞株作為模型研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞分泌顆粒的SCG3與SgII大量釋放時，該細(xì)胞再接受葡萄糖刺激時不具備分泌胰島素的功能。諸多研究結(jié)果提示，SCG3因?yàn)樘囟ǖ姆植继卣髋c生物學(xué)特性，使其有望成為監(jiān)測胰島β細(xì)胞功能的生物標(biāo)記，并輔助于糖尿病的診斷與治療。

③動脈粥樣硬化(artherosclerosis，AS)SCG3蛋白存在于血小板，受到外源性及內(nèi)源性刺激后釋放至外周血液，作為一個潛在性的單核細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物前體，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生[9]。He 等[23]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)處理的人單核細(xì)胞株THP-1，SCG3在基因與蛋白表達(dá)水平上均有明顯升高，并證實(shí)在正常的脈管系統(tǒng)中沒有SCG3蛋白的存在，但是當(dāng)脈管系統(tǒng)的血管壁細(xì)胞遭受動脈粥樣硬化性損傷時則發(fā)現(xiàn)SCG3蛋白的表達(dá)。SCG3的表達(dá)使中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞分泌顆粒中的髓過氧化物酶(myeloperoxidase)含量增高，進(jìn)而激活跨膜蛋白二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(divalent metal transporter 1，DMT-1)，促進(jìn)LDL的氧化，加速動脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程。

既往研究證實(shí)，SCG3因?yàn)槠涮赜械纳飳W(xué)功能而參與諸多代謝性疾病的發(fā)生與發(fā)展過程，關(guān)注于SCG3在此類疾病中的角色，將對發(fā)病機(jī)制研究以及疾病的診斷、治療、預(yù)后評估具有重要的臨床指導(dǎo)意義，并為新藥的開發(fā)提供寶貴的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

4.2 與雌激素相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián) Blake等[24]應(yīng)用雌激素處理大鼠后發(fā)現(xiàn)腦下垂體前葉SCG3蛋白表達(dá)下調(diào)并同時伴有SCG2蛋白上調(diào)，證實(shí)雌激素通過對分泌粒家族蛋白表達(dá)量的影響在一定程度上改變了內(nèi)分泌途徑及其它相關(guān)激素表達(dá)量。Martyniuk等[25]應(yīng)用17-α -炔雌醇(17-alpha-ethinylestradiol，EE2)處理金魚后，相同作用濃度下SCG3在端腦與下丘腦的表達(dá)變化趨勢截然不同，揭示SCG3對神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)具有組織特異性并與不同部位分布的活性肽類功能密切相關(guān)?？傊?，雌激素及其類似藥物可通過影響SCG3的表達(dá)量而影響腦組織神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽類激素的產(chǎn)生與釋放，使機(jī)體呈現(xiàn)出不同的病理生理狀態(tài)。

4.3 在腦損傷中的作用 SCG3及其家族成員分布廣泛，而在腦組織中表達(dá)尤其豐富。諸多研究已經(jīng)表明，分泌粒家族參與腦組織中分泌顆粒的構(gòu)成及神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，是神經(jīng)細(xì)胞分泌顆粒分布、運(yùn)輸與代謝情況最具價值的生物學(xué)標(biāo)記。Paco等[26]研究發(fā)現(xiàn)，穿孔性腦損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞對外源性刺激表現(xiàn)出不同程度的反應(yīng)性，此時SCG3 mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)水平均顯著增高。同時發(fā)現(xiàn)，腦損傷誘導(dǎo)的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中，包括生長因子、細(xì)胞活素類(例如:腎上腺髓質(zhì)素、內(nèi)皮素、干擾素、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子)等一系列分泌肽類物質(zhì)均出現(xiàn)表達(dá)增高，可以推測此時SCG3急劇增高，以便及時存儲與運(yùn)輸大量增多的各種肽類物質(zhì)。除了細(xì)胞內(nèi)功能，升高的SCG3蛋白一部分被分泌至胞外，廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)中。該現(xiàn)象提示大量釋放出胞的SCG3蛋白，在神經(jīng)細(xì)胞的信息交換、損傷細(xì)胞清除及損傷修復(fù)過程中發(fā)揮著極其重要的作用。

5 SCG3的臨床意義

5.1 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷 Portela-Gomes等[7]從事分泌粒家族蛋白在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)情況研究，采集的樣本包括人體肺臟、胃腸、胰腺、腎上腺等多個組織器官不同類型的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，研究發(fā)現(xiàn)SCG3與CgA形成復(fù)合物，在眾多組織的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中有較高表達(dá)，提示分泌粒家族蛋白可能參與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生。

①小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)Moss等[27]在SCLC轉(zhuǎn)移患者外周血有核細(xì)胞成分中抽提mRNA，發(fā)現(xiàn)患者血液中由于循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTC)存在且其中的神經(jīng)元限制性沉默因子(neuron-restrictive silencer factor，NRSF)失功能，可以表達(dá)特異性轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，而此類轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在健康人循環(huán)細(xì)胞中不表達(dá)。SCG3 mRNA是被檢測到的特異性轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物之一，并且具有表達(dá)量極高的特點(diǎn)，提示外周血CTCs中SCG3 mRNA可以作為監(jiān)控SCLC轉(zhuǎn)移情況最為有效的生物標(biāo)記。

② 前列腺癌(prostate cancer，PC)Jongsma 等[28，29]從事前列腺癌的細(xì)胞分化發(fā)生機(jī)制研究并尋找更多的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，SCG3因其在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的重要生物學(xué)功能而受到重視，大量研究揭示患者分泌至外周血中SCG3蛋白可以作為監(jiān)測腫瘤細(xì)胞分化程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)，從而監(jiān)控前列腺癌的病程并對其預(yù)后進(jìn)行評估。

毫無疑問，檢測神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者外周血中SCG3 mRNA或蛋白表達(dá)情況是一種行之有效的非侵襲性手段。與以往傳統(tǒng)的組織學(xué)活檢相比，該外周血檢測技術(shù)對病人創(chuàng)傷小，更加簡單易行。而與檢測患者血清中其它肽類物質(zhì)相比，SCG3具有較高的敏感性與特異性，對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病情診斷、治療方案選擇、復(fù)發(fā)與預(yù)后評估具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

5.2 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的診斷與分型 體液生物標(biāo)記物對MS臨床分型及監(jiān)控病情具有重要意義。為了尋找區(qū)別于其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病并可對該病進(jìn)行臨床分型[復(fù)發(fā)緩解型(relapsingremitting，RR)、原發(fā)漸進(jìn)型(primary-progressive，PP)、繼發(fā)進(jìn)展型(secondary-progressive，SP)、進(jìn)展復(fù)發(fā)型(progressive-relapsing，PR)]的可靠生物標(biāo)記，Teunissen等[30]采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)(matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry，MALDI-TOF MS)對不同類型MS及其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病病人腦脊液及血清樣品進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，SCG3分解成的短肽在不同類型MS病人樣品中含量顯著不同，并有別于其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病。檢測MS病人血清及腦脊液中SCG3分解的短肽含量，有助于該病的臨床診斷及分型。

6 小結(jié)與展望

鑒于SCG3廣泛且特異的組織學(xué)分布特征及重要的生物學(xué)功能，使其成為研究神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌顆粒分布情況及其病理生理學(xué)意義最具價值的生物學(xué)標(biāo)記，同時也成為人體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與多發(fā)性硬化的診斷、治療及預(yù)后的輔助指標(biāo)。隨著人們對分泌粒家族研究的進(jìn)一步深入，SCG3因其獨(dú)特的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性，將會成為分泌粒家族的又一核心成員，其生物學(xué)功能將會被深入研究，而相關(guān)的病理生理學(xué)意義及其在諸多臨床疾病的診斷、治療與預(yù)后中的指導(dǎo)意義將會被探索。

[1]Martens GJ，Civelli O，Herbert E.Nucleotide sequence of cloned cDNA for pro-opiomelanocortin in the amphibian Xenopus laevis[J].J Biol Chem，1985，260(25):13685-13689.

[2]Holthuis JC，Jansen EJ，Martens GJ.Secretogranin III is a sulfated protein undergoing proteolytic processing in the regulated secretory pathway[J].J Biol Chem，1996，271(30):17755-17760.

[3]Rong YP，Liu F，Zeng LC，et al.Cloning and characterization of a novel human secretory protein:secretogranin III[J].Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao(Shanghai)，2002，34(4):411-417.

[4]Ottiger HP，Battenberg EF，Tsou AP，et al.1B1075:A brain-and pituitary-specific mRNA that encodes a novel chromogranin/secretogranin-like component of intracellular vesicles[J].J Neurosci，1990，10(9):3135-3147.

[5]Lein ES，Hawrylycz MJ，Ao N，et al.Genome-wide atlas of gene expression in the adult mouse brain[J].Nature，2007，445(7124):168-176.

[6]Stridsberg M，Grimelius L，Portela-Gomes GM.Immunohistochemical staining of human islet cells with regionspecific antibodies against secretogranins II and III[J].J Anat，2008，212(3):229-234.

[7]Portela-Gomes GM，Grimelius L，Stridsberg M.Secretogranin III in human neuroendocrine tumours:a comparative immunohistochemical study with chromogranins A and B and secretogranin II[J].Regul Pept，2010，165(1):30-35.

[8]Gr?nberg M，Amini RM，Stridsberg M，et al.Neuroendocrine markers are expressed in human mammary glands[J].Regul Pept，2010，160(1-3):68-74.

[9]Coppinger JA，Cagney G，Toomey S，et al.Characterization of the proteins released from activated platelets leads to localization of novel platelet proteins in human atherosclerotic lesions[J].Blood，2004，103(6):2096-2104.

[10]Prasad P，Yanagihara AA，Small-Howard AL，et al.Secretogranin III directs secretory vesicle biogenesis in mast cells in a manner dependent upon interaction with chromogranin A[J].J Immunol，2008，181(7):5024-5034.

[11]Hosaka M，Watanabe T，Sakai Y，et al.Identification of a chromogranin A domain that mediates binding to secretogranin III and targeting to secretory granules in pituitary cells and pancreatic β -cells[J].Mol Biol Cell，2002，13(10):3388-3399.

[12]Hosaka M，Suda M，Sakai Y，et al.Sercretogranin III binds to cholesterol in the secretory granule membrane as an adapter for chromogranin A[J].J Biol Chem，2004，279(5):3627-3634.

[13]Hosaka M，Watanabe T，Sakai Y，et al.Interaction between secretogranin III and carboxypeptidase E facilitates prohormone sorting within secretory granules[J].J Cell Sci，2005，118(Pt20):4785-4795.

[14]Baghaei F，Rosmond R，Westberg L，et al.The CYP19 gene and associations with androgens and abdominal obesity in premenopausal women[J].Obes Res，2003，11(4):578-585.

[15]Hotta K，Hosaka M，Tanabe A，et al.Secretogranin II binds to secretogranin III and forms secretory granules with orexin，neuropeptide Y，and POMC[J].J Endocrinol，2009，202(1):111-121.

[16]Tanabe A，Yanagiya T，Iida A，et al.Functional single-nucleotide polymorphismsin the secretogranin III(SCG3)gene that form secretory granules with appetiterelated neuropeptides are associated with obesity[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(3):1145-1154.

[17]李宗杰，王梅玉，周小理.生物活性肽調(diào)節(jié)胰島素分泌的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制[J].中國病理生理雜志，2010，26(4):823-828.

[18]Tooze SA，F(xiàn)latmark T，Tooze J，et al.Characterization of the immature secretory granule，an intermediate in granule biogenesis[J].J Cell Biol，1991，115(6):1491-1503.

[19]Sakai Y，Hosaka M，Hira Y，et al.Immunocytochemical localization of secretogranin III in the anterior lobe of male rat pituitary glands[J].J Histochem Cytochem，2003，51(2):227-238.

[20]Tsuchiya M，Hosaka M，Moriguchi T，et al.Cholesterol biosynthesis pathway intermediates and inhibitors regulate glucose-stimulated insulin secretion and secretory granule formation in pancreatic beta-cells[J].Endocrinology，2010，151(10):4705-4716.

[21]Stein CM，Song Y，Elston RC，et al.Structural equation model-based genome scan for the metabolic syndrome[J].BMC Genet，2003，4(Suppl 1):S99.

[22]Dowling P，Shields W，Rani S，et al.Proteomic analysis of conditioned media from glucose responsive and glucose non-responsive phenotypes reveals a panel of secreted proteins associated with beta cell dysfunction[J].Electrophoresis，2008，29(20):4141-4149.

[23]He C，Huang R，Du F，et al.LDL oxidation by THP-1 monocytes:Implication of HNP-1，SgIII and DMT-1[J].Clin Chim Acta，2009，402(1-2):102-106.

[24]Blake CA，Brown LM，Duncan MW，et al.Estrogen regulation of the rat anterior pituitary gland proteome[J].Exp Biol Med(Maywood)，2005，230(11):800-807.

[25]Martyniuk CJ，Xiong H，Crump K，et al.Gene expression profiling in the neuroendocrine brain of male goldfish(Carassius auratus)exposed to 17α -ethinylestradiol[J].Physiol Genomics，2006，27(3):328-336.

[26]Paco S，Pozas E，Aguado F.Secretogranin III is an astrocyte granin that is overexpressed in reactive glia[J].Cereb Cortex，2010，20(6):1386-1397.

[27]Moss AC，Jacobson GM，Walker LE，et al.SCG3 transcript in peripheral blood is a prognostic biomarker for REST-deficient small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2009，15(1):274-283.

[28]Jongsma J，Oomen MH，Noordzij MA，et al.Androgen deprivation of the PC-310(correction of prohormone convertase-310)human prostate cancer model system induces neuroendocrine differentiation[J].Cancer Res，2000，60(3):741-748.

[29]Jongsma J，Oomen MH，Noordzij MA，et al.Different profiles of neuroendocrine cell differentation evolve in the PC-310 human prostate cancer model during long-term androgen deprivation[J].Prostate，2002，50(4):203-215.

[30]Teunissen CE，Koel-Simmelink MJ，Pham TV，et al.Identification of biomarkers for diagnosis and progression of MS by MALDI-TOF mass spectrometry[J].Mult Scler，2011，17(7):838-850.