林曉萍， 李 雯， 沈華浩

(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院呼吸科，浙江杭州310009)

細胞毒物、致癌物以及親電子試劑在外界環(huán)境中無處不在，這些物質及其代謝產物直接或間接干擾DNA、蛋白質和脂質等生物大分子的生理功能，參與各種疾病包括腫瘤、老化、哮喘、急性肺損傷、動脈粥樣硬化、神經退行性疾病和自身免疫病等疾病的病理生理過程，時刻威脅人類健康。為了對抗各種外來物質的攻擊，細胞在進化過程中逐漸獲得了對抗這些毒性物質的防御能力。其中一個對抗氧化應激最重要的細胞防御機制是由核因子E2相關因子2(nuclear factor－E2－related factor 2，Nrf2)所介導的，Nrf2通過與胞漿蛋白Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白－1(Kelch－like epichlorohydrin－associated protein 1，Keap1)以及抗氧化反應元件(antioxidant response element，ARE)相互作用，啟動下游編碼抗氧化蛋白和II相解毒酶的基因表達，發(fā)揮細胞保護作用。

1 Nrf2、Keap1基本結構

1.1 Nrf2的基本結構 Nrf2是CNC(cap'n'collar)轉錄因子家族成員中活力最強的轉錄調節(jié)因子，主要表達于如肝臟、腎臟等代謝和解毒組織中，以及其它持續(xù)暴露在環(huán)境中的組織如皮膚、肺、消化道等，普遍表達于各種細胞［1］。

人類Nrf2與雞、鼠Nrf2具有同源性，均含有6個高度保守的環(huán)氧氯丙烷(epichlorohydrin，ECH)相關蛋白同源結構域(Nrf2－ECH homology，Neh)［1－3］。分別如下:(1)Neh1 區(qū):含 1 個 CNC 類型的堿性亮氨酸拉鏈結構(basic leucine zipper，bZ-ip)，必須與其它轉錄因子形成異二聚體后才能識別并結合ARE，啟動目標基因轉錄。此外，該區(qū)還含有功能性核定位信號(nuclear localization signal，NLS)和富含亮氨酸的核輸出信號(nuclear export signal，NES)，參與調控Nrf2的核轉位和降解;(2)Neh2區(qū):與胞漿蛋白Keap1的Kelch區(qū)相結合;(3)Neh3:是活化轉錄所必需的，通過招募共激動劑－染色質解螺旋酶DNA結合蛋白6(chromodomain helicase DNA－binding protein 6，CHD6)活化轉錄，不過目前還不知道CHD6的特定功能;(4)Neh4和Neh5:富含酸性氨基酸殘基，是2個獨立的激活區(qū)，二者協(xié)同激活環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白(cyclic AMP response element－binding protein，CREB)結合蛋白(CREB－binding protein，CBP);(5)Neh6區(qū):富含絲氨酸殘基，與Nrf2氧化－還原非依賴的負性調節(jié)有關，但目前尚不清楚其作用或重要性。

1.2 Keap1的基本結構 Keap1是Kelch家族多區(qū)域阻遏蛋白。正常情況下錨定于胞漿、栓在肌動蛋白細胞骨架上［2，3］。人類Keap1蛋白一級結構包含5個區(qū)，分別是:(1)N末端區(qū)域;(2)BTB(bric－abrac/tramtrack/broad complex):是在肌動蛋白結合蛋白和鋅指轉錄因子中發(fā)現(xiàn)的一個蛋白－蛋白相互作用的進化保守基序，通常和其它BTB區(qū)形成二聚體，是Keap1與Nrf2解離、阻止II相基因轉錄所必需的;(3)干預區(qū)(intervening region，IVR):該區(qū)域不僅富含半胱氨酸，而且含有Keap1活性最強的半胱氨酸殘基，是整個蛋白的功能調節(jié)區(qū)，不僅參與親電化合物及氧化劑的反應，同時還參與形成泛素化連接酶、穩(wěn)定Nrf2;(4)雙甘氨酸或Kelch重復區(qū)(double glycine or Kelch repeat，DGR區(qū)):含有6個雙甘氨酸重復序列或6個Kelch模序，重復的Kelch模序形成6片經典的β螺旋，含有多個潛在的蛋白質結合位點，是Keap1與Neh2區(qū)結合的位點，也是Keap1與胞漿肌動蛋白結合的位點［2，3］;(5)C 末端。

2 Nrf2－Keap1系統(tǒng)活化的機制

目前認為，Nrf2的活性主要由Keap1負性調節(jié)。在基礎條件下，細胞氧化－還原內環(huán)境維持穩(wěn)定，絕大部分 Nrf2以非活性狀態(tài)儲存于細胞質中，與Keap1相偶聯(lián)，后者與胞漿肌動蛋白結合而被錨定在胞漿，通過泛素介導的蛋白降解系統(tǒng)維持Nrf2的基礎水平;另一部分Nrf2以活性狀態(tài)存在于細胞核中介導基因的基本轉錄。當受到親電子物質或氧化劑作用時，通過細胞內信號通道途徑，如蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K)和(或)絲裂酶原激活蛋白激酶(mitogen－activated protein kinases，MAPKs)途徑，Keap1感受到氧化－還原狀態(tài)失衡，其半胱氨酸殘基被修飾，導致E3泛素連接酶構象改變、不利于Nrf2泛素化，從而導致Nrf2發(fā)生磷酸化，與Keap1解耦聯(lián)、轉移入核，與其專性伴侶－肌腱膜纖維肉瘤蛋白(musculoaponeurotic fibrosarcoma protein，Maf)結合成異二聚體，識別并結合ARE，啟動II相解毒酶及細胞內氧化－還原平衡蛋白基因等多種不同類型基因轉錄［2］。氧化－還原平衡一恢復，Nrf2與ARE序列解離，輸出到胞漿，通過Cullin3依賴的E3泛素連接酶機制進行泛素化后降解，關閉Nrf2通路，重新維持低水平的Nrf2。

2.1 Nrf2與Keap1相互作用的位點 Nrf2的Neh2區(qū)存在2個不同親和力的Kelch重復區(qū)域結合位點－ETGE模序和DLG模序。反向雙雜交篩選實驗顯示鼠Neh2區(qū)的ETGE模序能夠參與Keap1 Kelch重復區(qū)的高親和力反應［4］。Kelch重復區(qū)和含有ETGE的Neh2合作結晶學顯示Nrf2酸性肽77DEETGE82形成緊湊的β－轉角結構，參與多個堿性氨基酸(第380、415和483個精氨酸，第436個組氨酸)和位于鼠及人類Keap1 Kelch重復區(qū)底部的極性氨基酸(第334、525和572個酪氨酸，第363、508和555個絲氨酸，第382個天冬酰氨酸)之間的高親和力反應。

Neh2區(qū)與Keap1第二親和力的位點，稱為DLG模序［5］。Kelch重復區(qū)的晶體學發(fā)現(xiàn)其包圍環(huán)繞著DLG模序，揭露了Nrf2的27DIDLGV32與Keap1 Kelch重復區(qū)的反應方式和ETGE模序相似，第26個谷氨酰氨酸、第27和29個天氨酸被結合的方式與第79個谷氨酸、第80個蘇氨酸和第82個谷氨酸相似。然而，DLG肽與Kelch重復序列產生的相互靜電作用比ETGE肽產生的少。

2.2 Nrf2－Keap1系統(tǒng)活化的機制 Keap1蛋白富含活性半胱氨酸，由于位于堿性氨基酸旁邊，大約一半具有高度活性，其巰基pKa減小易于形成硫離子，與親電子劑形成復合物或者易于被氧化。在體外烷化反應和體內定點突變實驗均鑒定出只有保守的第151、273和 288個半胱氨酸(cysteine 151，273 and 288，C151、C273和C288)殘基是Keap1的功能亞基，缺乏這3個半胱氨酸殘基的Keap1突變體無法負性調節(jié) Nrf2［6，7］。C151 點突變?yōu)榻z氨酸的 Keap1 突變體抑制Nrf2的能力與野生型Keap1相當，但是前者不可逆地抑制了Nrf2的活化，使ARE下游基因表達減低、氧化－還原應激無法誘導，所以C151很可能是Nrf2誘導劑直接烷化的主要位點［6］。C273或C288點突變?yōu)榻z氨酸的Keap1突變體可以結合Nrf2，但是無法抑制Nrf2［7］。這些數(shù)據(jù)表明C151是Nrf2通路活化所必須，而C273、C288是抑制Nrf2所必須的。我們推論這3個半胱氨酸殘基可能是keap1－Nrf2感受氧化－還原狀態(tài)的中心，但具體機制有待進一步研究。

2.3 Keap1抑制Nrf2的模型

①模型1:胞漿錨定模型 該模型認為在正常內環(huán)境穩(wěn)態(tài)下，Nrf2與Keap1相互作用而停留在胞漿里。氧化應激時，二者解偶聯(lián)，Nrf2從胞漿轉移到核內。Keap1通過結合肌動蛋白而與細胞支架聯(lián)合在一起支持了這個模型［3］;另一種可能是Keap1通過結合磷酸變位酶家族成員5(PGAM5)與線粒體聯(lián)合［8］。因此，當親電子試劑或氧化劑攻擊時，Nrf2可能從細胞支架或者線粒體結合部位解離。

②模型2:核－漿穿梭模型 這個模型通過氧化－還原應激調節(jié)Nrf2。在正常內環(huán)境穩(wěn)態(tài)下，Keap1將Nrf2保留在1個亞核隔離區(qū)，限制Nrf2的核含量，阻止與其下游基因啟動子ARE序列結合;應激狀態(tài)下，核蛋白前胸腺素結合Keap1的Kelch重復區(qū)域，從而釋放Nrf2，激活其下游基因［9］。Nrf2的核定位信號(NLS)和核輸出信號(NES)之間的平衡調節(jié)Nrf2在細胞中的穿梭運動以及Nrf2的降解。輸出蛋白Crm－1可與Nrf2的NES結合，調控Nrf2進行核輸出和降解。位于Neh5區(qū)內的NES有一個內源性半胱氨酸，由氧化劑或親電子試劑修飾后，可阻止識別輸出蛋白Crm－1的模序，導致Nrf2核堆積;bZIP區(qū)內的NES緊鄰第568個酪氨酸，在氧化應激期間，該酪氨酸發(fā)生磷酸化，可能阻止輸出蛋白Crm－1介導的Nrf2核輸出［2］。也有研究認為糖原合成酶激酶－3(glycogen synthase kinase 3，GSK －3)參與Nrf2的穿梭運動。GSK－3屬于保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，包括GSK－3α(51 kD)和 GSK －3β(47 kD)2種亞型，目前研究主要集中在GSK－3β。GSK－3β具有廣泛的細胞功能，參與細胞凋亡、新陳代謝、蛋白質翻譯及基因表達;還介導Nrf2磷酸化、抑制其核轉位［10］。

③模型3:泛素化降解模型 這個模型說明在正常內環(huán)境穩(wěn)態(tài)下，在Keap1依賴的形式下，Nrf2不斷被26S蛋白酶體降解。2004年，已證明Keap1是負責Nrf2降解的Keap1－Cullin3－Rbx1 E3泛素連接酶復合體的底物銜接蛋白［11］。在基礎條件下，Keap1通過其 BTB區(qū)結合 Cullin3、Kelch區(qū)結合 Nrf2，將Nrf2連接到E3復合體，使泛素從E3轉移到Nrf2的賴氨酸殘基;同時，Cullin3結合ring－box1(Rbx1，也稱為Roc1)，形成一個核心E3泛素連接酶復合體。從而，泛素化的Nrf2很快由26S蛋白酶體降解而保持Nrf2通路關閉。

④模型4:Nrf2基因誘導模型 Nrf2基因啟動子包含ARE序列和異源物質反應元件(xenobiotic responsive element，XREs)。ARE序列對一些具有抗氧化能力的外來物反應，XRE則由轉錄因子芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)激活，主要調節(jié) I相代謝酶表達。3H－1，2－二硫雜環(huán)戊二烯－3－硫酮和萊菔硫烷處理后，鼠角質化細胞的Nrf2 mRNA水平增高［12］，表明Nrf2基因啟動子中含有ARE序列;2，3，7，8－四氯二苯二氧芑處理后，肝癌1c1c7細胞的Nrf2蛋白和mRNA含量均增加，這與Nrf2基因啟動子存在 XREs相一致［2］。

由于這些機制可能在不同的生理狀態(tài)下執(zhí)行，所以這4個模型不相互排斥，可以獨立存在，亦可相互補充。

3 Nrf2的功能

Nrf2介導的抗氧化反應是一種主要的細胞防御機制。Nrf2缺失或激活障礙，可加重氧化應激源的細胞毒性，導致細胞功能障礙、凋亡甚至死亡。在過去20年里，有關Nrf2、氧化應激與人類不同疾病發(fā)病機理關系的研究增多，這些疾病包括:腫瘤、哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病、動脈粥樣硬化、神經退行性疾病和老化過程。

3.1 Nrf2活化預防和促進腫瘤

①Nrf2活化預防腫瘤作用 50多年的研究鑒定出許多來源于植物的化合物－植物化學物質，具有化學預防功能;同時也已鑒定出許多化學預防化合物是Nrf2的誘導劑。植物來源的強Nrf2誘導劑包括:萊菔硫烷(十字花科蔬菜)、姜黃素(香料)、表兒茶素酸酯(綠茶)、白藜蘆醇(葡萄)、咖啡酸苯乙酯(松樹)、咖啡醇和咖啡白(咖啡)、番茄紅素(番茄)。除了植物化學物質外，有些合成的化學藥品如奧替普拉也是強Nrf2誘導劑。這些化學預防復合物通過誘導Nrf2依賴的適應性反應，包括II相解毒酶、抗氧化劑和防止細胞隨后發(fā)展成腫瘤的運載體，發(fā)揮其化學預防功能。因此，認為Nrf是一個“好”蛋白，保護人類免受致癌物質所致的遺傳損傷。

許多使用Nrf2敲除小鼠的體內研究進一步證明了Nrf2在腫瘤預防中的關鍵作用。Nrf2敲除小鼠的II相基因如谷胱甘肽S轉移酶(glutathione S－transferase，GST)、還原型輔酶Ⅰ醌類氧化還原酶［NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1，NQO1］和谷氨酰半胱氨酸連接酶(glutamate－cysteine ligase，GCL)的基礎和誘導水平均減少。Nrf2敲除小鼠對化學毒物和致癌物質的敏感性增高，對腫瘤預防復合物的保護作用產生抵抗。

②Nrf2促進腫瘤 令大家驚奇的是，新的研究揭示出Nrf2也有“陰暗面”，它不僅能阻止正常細胞轉化成腫瘤細胞，但在有害環(huán)境中也能促進腫瘤細胞的生長。腫瘤細胞系或者腫瘤組織通過Keap1突變或基因雜合性丟失，上調Nrf2蛋白水平及其下游基因的轉錄，從而促進腫瘤的生長。人體研究也表明，肺腺癌患者有高Keap1體細胞突變發(fā)生率;在乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)Keap1第23個半胱氨酸點突變損害了Keap1抑制Nrf2轉錄的功能，雖然其仍能與Nrf2和Cullin3相互作用，但無法有效地促進 Nrf2泛素化［13］。綜上所見，Keap1功能喪失可能會導致Nrf2長期活化，上調Nrf2下游基因從而給癌細胞提供生長幫助。

另外，Nrf2誘導化學耐藥也可能是促進腫瘤生長的機制。Nrf2穩(wěn)定過表達能增強腫瘤細胞對順鉑、阿霉素和足葉乙甙等化療藥的耐藥性，相反，使用小干擾 RNA(small interfering RNA，siRNA)干擾Nrf2后，能增加腫瘤細胞對這些化療藥物的敏感性。同樣，應用小分子化學藥物－特丁基對苯二酚(tertiary butylhydroquinone，tBHQ)激活Nrf2也能增強腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性［14］。

3.2 Nrf2在氣道疾病中的保護作用 整個支氣管氣道上皮細胞襯液和組織中含有豐富的胞內、胞外抗氧化劑。由于氣道首先與吸入性氧化劑接觸，其氧化－還原平衡可被增強的氧化負擔反復打亂。已知許多急、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機理與氧化應激有關，包括肺氣腫/慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、哮喘、急性肺損傷(acute lung injury，ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、肺惡性腫瘤、特發(fā)性肺纖維化和囊性纖維化。

①肺氣腫/慢性阻塞性肺疾病(COPD) 多個人類研究表明，老年吸煙者和COPD患者中肺組織和肺泡巨噬細胞中Nrf2－Keap1－Bach1平衡低下，Bach1和Keap1水平增高。相比Nrf2+/+小鼠，長期暴露于香煙煙霧(4或6個月)的Nrf2－/－小鼠，將導致更嚴重的肺氣腫癥狀、氧化DNA加合物形成增多、細胞凋亡并抑制肺抗氧化酶［15］。

②哮喘和過敏性氣道疾病 動物實驗研究表明，Nrf2缺陷使卵白蛋白誘發(fā)的氣道炎癥和高反應性增強;Nrf2－/－小鼠還同時伴隨顯著的肺黏液細胞過度增生、嗜酸性細胞浸潤、Th2細胞因子IL－4和IL－13增多以及體內多種抗氧化劑功能受抑制。暴露于環(huán)境中各種氧化劑，例如臭氧或汽車尾氣顆粒(diesel exhaust particle，DEP)等顆粒物質，能引起哮喘樣癥狀或者加重原有氣道變應性疾病。DEP包含許多前氧化劑和醌、多環(huán)芳烴等致癌物質，能夠誘導肺泡巨噬細胞和支氣管上皮細胞1型血紅素氧化酶(heme oxygenase 1，HO－1)、GST和其它 II相酶表達。研究已經闡述了Nrf2－ARE信號通路在DEP誘導的肺氧化應激和損傷中的重要性。他們發(fā)現(xiàn)暴露于大劑量 DEP(3 mg/m3)后，Nrf2－/－小鼠形成的DNA加合物比Nrf2+/+小鼠明顯增多;暴露于低劑量DEP(100 μg/m3)后，Nrf2－/－小鼠氣道高反應性以及淋巴細胞和嗜酸性細胞的炎癥顯著增強［16］。總的來說，Nrf2介導的抗氧化通路可決定對不同過敏原引起肺部疾病的敏感性。

③ ALI/ARDS Cho 等［17］通過對比 Nrf2+/+和Nrf2－/－小鼠對組織高氧的不同反應來證明Nrf2是ALI模型中一個候選易感基因。相比野生型小鼠，Nrf2－/－小鼠肺高通透性、炎癥浸潤和上皮損傷增強;與Nrf2－ARE通路在高氧引起的肺毒性中的保護作用一致，Nrf2－DNA結合活性和多種抗氧化酶(如GST、NQO1、GCL、HO － 1)的表達在 Nrf2－/－小鼠中明顯減弱。在高潮氣量機械通氣引起的呼吸機相關性肺損傷(ventilator－induced lung injury，VILI)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，與Nrf2+/+小鼠相比，Nrf2－/－小鼠肺泡和血管通透性以及VILI相關的前炎癥因子水平升高，ARE反應性谷胱甘肽合成酶水平減少，氧化－還原平衡破壞［18］。調查人員還發(fā)現(xiàn)小鼠Nrf2在實驗性顱腦損傷所致的ALI中發(fā)揮調節(jié)作用。通過中度體重下降誘發(fā)小鼠腦損傷，與 Nrf2+/+小鼠相比，Nrf2－/－小鼠肺毛細血管通透性、濕/干重比和肺泡細胞凋亡加劇;肺損傷加重與炎癥因子(TNF－α、IL－1β、IL－6)表達增多和肺抗氧化和解毒酶(NQO1、GST)減少有關［19］。

④彌漫間質性肺纖維化 Nrf2介導的抗氧化通路是限制博來霉素誘導的肺纖維化所必須的。已經闡明了ARE下游的抗氧化酶在實驗性纖維化中的保護作用。通過給予多酚表兒茶素酸酯活化Nrf2－ARE反應可以減輕博來霉素誘導的大鼠肺損傷和炎癥［20］。盡管沒有明確的證據(jù)證明Nrf2在人纖維化患者中的作用，但是觀察到IPF患者肺中Nrf2表達伴隨著氧化劑標記增多，這說明二者是有關聯(lián)的。

3.3 Nrf2參與動脈粥樣硬化 氧化應激和炎癥是促進動脈粥樣硬化斑塊形成的2個關鍵因素。Dai等［21］使用siRNA技術抑制血管內皮細胞Nrf2表達，同時聯(lián)合全基因組轉錄譜，確定Nrf2是改變血管內皮細胞氧化－還原平衡的一個關鍵性決定因素。在2種標準動脈切應力下培養(yǎng)人血管內皮細胞，并從經典的動脈粥樣硬化模型2個不同血管區(qū)域－“易感”區(qū)和“耐受”區(qū)中分離出動脈粥樣硬化保護劑－氯貝丁酯，從而證明“動脈粥樣硬化保護”流通過磷酸酰肌醇激酶(PI3K)/Akt通路差異激活小鼠主動脈粥樣硬化“耐受”區(qū)和“易感”區(qū)的Nrf2及其下游轉錄因子，來維持血管內皮細胞內氧化－還原平衡、減輕氧化應激所致的損傷。

但是，Sussan 等［22］將 Nrf2－/－小鼠與載脂蛋白 E缺陷 (ApoE－/－)小鼠雜交，同時予 ApoE－/－和ApoE－/－Nrf2－/－小鼠致動脈粥樣硬化的飲食 20周，最終在主動脈形成粥樣硬化斑塊。與ApoE－/－小鼠相比，ApoE－/－Nrf2－/－小鼠形成的斑塊面積明顯減小(29.5% 比 11.5%)，而且，斑塊面積減少與ApoE－/－Nrf2－/－小鼠巨噬細胞攝取修飾后低密度脂蛋白的量顯著減少有關;后來，從 ApoE－/－Nrf2－/－小鼠分離的巨噬細胞和動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)清道夫受體－分化抗原簇36(cluster of differentiation 36，CD36)表達減少。以上表明，盡管Nrf2有抗氧化功能，但其在小鼠體內是一個促動脈粥樣硬化劑，這個促進作用可能通過陽性調節(jié)CD36分子介導?？傊?，Nrf2在動脈粥樣硬化中的作用仍需進一步研究，以幫助制定有利于預防動脈粥樣硬化斑塊形成的治療策略。

再者，活化的Nrf2也可抑制血管平滑肌細胞增殖;保護缺血－再灌注損傷對心肌細胞的損害。

3.4 Nrf2對急性神經損傷、神經退行性變、大腦缺血等有保護作用 體內外模型均顯示Nrf2－ARE通路能有效阻斷由于谷胱甘肽消耗、脂質過氧化、胞內鈣超載、神經興奮性毒素和線粒體電子傳遞鏈斷裂而致的神經毒性，而且還能增加神經元能量和氧化－還原電位、抑制性神經遞質信號和代謝過程。星形膠質細胞－運動神經元共培養(yǎng)實驗數(shù)據(jù)表明星形膠質細胞分泌的谷胱甘肽是Nrf2活化后產生神經保護作用的一個主要組成部分，它由谷氨酸－半胱氨酸連接酶(GCL)和谷胱甘肽合成酶(GSH)連續(xù)作用合成，GCL催化亞基(glutamate cysteine ligase catalytic subunits，GCLC)和修飾亞基(glutamate cysteine ligase modulatory subunits，GCLM)組成了 GSH合成的限速酶復合物，Nrf2活化后GCLC和GCLM的表達均增多。與神經元相比，星形膠質細胞中優(yōu)先活化的Nrf2使GSH合成更有效、含量更高，其分泌的GSH通過作為細胞外抗氧化劑和/或通過增加GSH合成前體利用率提高神經元GSH水平來保護神經元［23］。

此外，轉錄因子Nrf2還與炎癥、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性腎功能衰竭等其它人類疾病的發(fā)病、預防有關。

總之，普遍表達于各種細胞的轉錄因子Nrf2介導的細胞防御機制在對抗各種環(huán)境應激和內源性應激的反應中發(fā)揮重要作用，是參與腫瘤預防、腫瘤耐藥、哮喘、COPD、神經和血管保護的重要效應分子。因此，我們應深入研究 Nrf2，闡明 Nrf2－Keap1－ARE通路對不同氧化應激反應的確切調控機制，闡明功能受損的Nrf2－Keap1系統(tǒng)與人類不同疾病之間的相關性，利用該通路作為疾病預防控制以及治療策略的靶點，為人類健康造福。

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