張川蕘， 李樹清

(昆明醫(yī)學院病理生理教研室，云南 昆明 650500)

腦缺血后適應腦保護的研究進展*

張川蕘， 李樹清△

(昆明醫(yī)學院病理生理教研室，云南 昆明 650500)

腦缺血; 后適應; 腦保護

近年的研究發(fā)現(xiàn)，心梗病人血運重建后的頭幾分鐘多次阻塞、再灌注，便可獲得與缺血預適應(ischemic preconditioning，IP)相同的效果，即缺血后適應(ischemic postconditioning，PC)，類似于動物心臟研究所見。由此斷定，缺血PC是一種在方法上與IP完全不同，但效果基本一致的細胞保護措施。缺血PC的發(fā)現(xiàn)提示：機體缺血狀態(tài)下，內(nèi)部天然內(nèi)源性保護機制的激活對機體的抗損傷反應具有特殊的生物學意義[1]。近年的資料證實PC在大鼠、小鼠、兔、豬心肌缺血中也存在相似的心肌保護作用。國內(nèi)外相繼報道后適應對腦缺血神經(jīng)元具有保護作用[2,3]。隨著研究的深入與擴展，發(fā)現(xiàn)藥物后適應、缺氧后適應、亞低溫后適應等均對腦缺血損傷有一定抵抗作用，但其機制尚未闡明，目前后適應大腦保護涉及的主要信號轉導通路有絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶 (serine/threonine kinase， Akt)、磷脂酰肌醇-3激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、ATP敏感性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)等。

1 后適應的概念

上世紀80年代，由Murry等在開胸的實驗犬模型中發(fā)現(xiàn)短暫地、間歇地阻斷冠狀動脈，可以減輕隨后長時間缺血所帶來的組織損傷[4]，減少隨后發(fā)生心肌梗死的范圍，并且首次提出缺血預適應的概念。但是缺血常常是不可知、不確定的因素，從而限制了缺血預適應用于臨床。2003年，Zhao等[2]利用犬的心肌缺血模型，將犬的左冠狀動脈前降支結扎，發(fā)現(xiàn)同缺血預適應一樣，可以減輕再灌注損傷，減小心肌梗死面積(較對照組減小44％)，出現(xiàn)與缺血預適應相似的心臟保護作用，他們把這種現(xiàn)象稱之為缺血后適應。隨后，多個實驗室證實后適應在大鼠、小鼠、兔、豬心肌缺血中也存在相似的心肌保護作用。國內(nèi)外相繼報道后適應對腦缺血神經(jīng)元具有保護作用[1-3]。而且Ren等[5]將血管再通后即刻至30 min內(nèi)進行后適應操作定義為快速后適應(rapid postconditioning)，而將在通后數(shù)小時至數(shù)天進行后適應操作稱為延遲后適應(delayed postconditioning)。隨著研究領域的拓展，出現(xiàn)了低溫后適應、缺氧后適應、藥物后適應等新領域。

2 腦缺血后適應的實施方法

2.1大腦中動脈永久性閉塞且雙側頸總動脈臨時夾閉/大腦中動脈臨時閉塞 此模型目前應用于多個實驗，Zhao等[2]、Pignataro等[3]應用大鼠大腦中動脈永久性閉塞+雙側頸總動脈臨時夾閉制作腦梗死模型，在雙側頸總動脈夾閉不同時間后放開，之后進行后適應操作，結果發(fā)現(xiàn)夾閉頸總動脈30 min，缺血面積減少50％[5]，而阻斷頸總動脈60 min后，腦缺血更加嚴重而保護作用卻減弱[2]。當循環(huán)次數(shù)為10次時，腦缺血面積減少達56％[6]，而只有閉塞和再灌注的循環(huán)，腦梗塞面積減少也可達54.9％[5]。Pignataro等[3]通過從頸外動脈向頸內(nèi)動脈中插入尼龍線臨時阻塞大腦中動脈，建立局灶腦缺血后適應模式，當阻塞100 min、放開10 min、阻塞10 min僅循環(huán)1次，腦梗塞面積減少了65％。我們新近的研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)所致的腦缺血為一種機械性、完全性的血管阻塞，既不利于后適應介導的機械信號的轉導，開夾時自頸總動脈進入顱內(nèi)的血流無法到達缺血區(qū)，后適應對局部腦血流(regional cerebral blood flow，rCBF)的改善不甚明顯(待發(fā)表資料)。可見，用MCAO模型不利于研究后適應的保護作用。

2.2永久性閉塞雙側椎動脈+臨時夾閉雙側頸總動脈 該方法又稱4根血管阻塞法，既永久性閉塞雙側椎動脈+臨時夾閉雙側頸總動脈，由于阻斷和再灌注的時間不同，即使循環(huán)次數(shù)相同，仍然出現(xiàn)了明顯不同的保護作用[7]。由于快速后適應的時間窗非常短暫，僅僅是再灌注后數(shù)秒到數(shù)分鐘的時間，對后適應的臨床研究限制很大，因此一些學者將目光轉向再通時間較長的延遲后適應。在4根血管法制作Wistar大鼠腦缺血模型中，2 d后海馬神經(jīng)元死亡減少了89.9％[8]，但由于實施后適應的時機與臨床腦缺血治療的“時間窗”有較大差距，使得延遲后適應對全腦缺血的保護效果有待明確。

2.3遠程缺血后適應 遠距離后適應概念是指在缺血后再灌注損傷時給予不同器官短暫的非致死性缺血和再灌注損傷，稱為遠程缺血后適應(remote ischemic postconditioning)。由Kerendi等[9]于2005年首次提出，證明阻斷腎動脈5 min、再灌注1 min之后進行大鼠左冠狀動脈再灌注，相對于對照組可以減少50％梗死面積。反復阻斷豬的四肢血流實施后適應，在豬的冠狀動脈模型中也得到相似結論[10]。李樹清等[1]用光化學誘導樹鼩(一種低等靈長類)局灶性腦缺血后4 h夾閉缺血側頸總動脈(5 min循環(huán)3次)可使腦缺血72h時海馬CA1區(qū)rCBF明顯增多，達到正常值的56％，且梗塞面積明顯縮小[1,8]，從而證明夾閉遠離缺血部位的頸總動脈有助于改善海馬CA1區(qū)的血液供應；同時提出多次短暫閉塞動物的頸總動脈可延長腦缺血治療“時間窗”的觀點。隨后，Ren等[11]將大鼠左側大腦中動脈永久閉塞同時夾閉雙側頸總動脈30 min后放開，開始快速遠程后適應，發(fā)現(xiàn)梗塞面積減少了67％；在3 h開始的延遲遠程后適應，梗塞面積也減少了43％。從而證實遠程缺血后適應能夠減輕局灶腦缺血的損傷。目前，遠程缺血后適應的腦保護作用研究很少，由于遠程缺血后適應可以通過對肢體等不重要部位進行干預，從而達到對重要器官的保護，具有較好的臨床應用前景。

2.4低溫后適應 1995年Colbourne等[12]研究發(fā)現(xiàn)腦缺血后低溫處理具有長期的保護作用，這種保護作用依賴于延遲低溫后處理開始的時間及低溫的程度。近年研究認為于腦缺血前、缺血過程中或缺血后早期開始亞低溫治療,可明顯減輕因缺血所致的腦損傷，28-33 ℃的亞低溫具有確切的神經(jīng)保護作用。最近，我室采用樹鼩腦缺血模型,于缺血6 h時實施局部恒溫控溫裝置使腦溫降低并維持亞低溫(31-32 ℃)狀態(tài)1 h，結果發(fā)現(xiàn)亞低溫后適應組海馬CA1區(qū)24 h時神經(jīng)元壞死減少,與超微結構觀察結果一致,認為低溫后適應具有腦保護作用，并首次提出亞低溫后適應的概念[13]。

2.5缺氧后適應 體外細胞研究主要是將分離出來的動物大腦皮質用木瓜蛋白酶分解、研磨弄碎后放在供細胞生存的培養(yǎng)皿上，當用磷酸鹽緩沖鹽溶液添加0.5％ CaCl2和1.0 mmol/L MgCl2洗滌后，將裝有洗滌細胞的培養(yǎng)皿放入缺氧室(85％N2,5％H2,10％CO2,35 ℃)內(nèi)一段時間，引起氧、葡萄糖缺失(oxygen glucose deprivation,OGD)。OGD恢復則是將細胞從缺氧室中移到氧含量正常的培養(yǎng)皿中。當使用OGD作為后適應體外模型的一個起點，使皮層細胞遭受120 min的OGD后，恢復10 min，接著10 min OGD，結果顯著減少了細胞死亡[3]。而薄片培養(yǎng)30 min OGD后，發(fā)現(xiàn)可以減少細胞損傷接近40％[14]。由此我們知道后適應開始時間不同及持續(xù)時間不同，神經(jīng)元保護作用也所不同。

2.6藥物后適應 藥物后適應(pharmacologic postconditioning)[15]是在心肌缺血預適應基礎上發(fā)展起來的，是指通過藥物激發(fā)或模擬機體自身內(nèi)源性保護物質而呈現(xiàn)心臟保護作用。現(xiàn)已有多種藥物后適應可對心臟產(chǎn)生保護作用，而對腦的保護作用卻研究甚少。Lee等[16]于2008年使用揮發(fā)性麻醉劑異氟醚，研究了藥物后適應對腦的保護作用。研究者將腦缺血SD大鼠的大腦切片制成離體模型，以體外OGD 15 min為后適應起點，當異氟醚濃度為2％時，神經(jīng)元損傷減輕；當異氟醚濃度為2.5％時，保護作用消失。異氟醚作用開始時間及濃度影響了對腦的保護作用。最近的研究表明使用七氟烷進行后適應操作，可以減小腦梗塞體積，提高大鼠的學習及記憶能力[17]。

3 腦缺血后適應的信號轉導機制

研究顯示，腦缺血時由于自由基大量產(chǎn)生，興奮性氨基酸積聚以及Ca2+超載均可出現(xiàn)細胞信號通路所介導的細胞損傷，包括細胞外MAPK、細胞膜KATP、細胞內(nèi)Akt及PKC通路，當PI3K/Akt通路受到抑制將直接導致糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)及β-catenin降解，caspases激活，凋亡形成。由于后適應的基本原理在于改善局部腦血流，同時通過機械信號轉導與生物信號轉導的相互作用，調節(jié)細胞局部微環(huán)境而發(fā)揮保護作用，但有關后適應的更詳盡的調節(jié)機制仍有待進一步探索。下文簡要總結近年來缺血后適應腦保護的Akt、PI3K、MAPK、PKC、KATP等可能信號轉導機制。

3.1Akt信號通路 PI3K/Akt信號轉導途徑是體內(nèi)最為重要的細胞生存激酶途徑之一。研究表明，后適應的神經(jīng)保護作用是因為PI3K/Akt通路的活化[17,18]。Akt是PI3K最重要的下游底物，Akt磷酸化是PI3K活化的直接結果[19]，當使用渥曼青霉素，一種選擇性PI3K抑制劑，可以抑制PI3K增加，可以使后適應的保護作用減弱[17,18]。Pignataro等[3]發(fā)現(xiàn)缺血后適應的神經(jīng)保護效應至少部分與Akt活性有關。之后，用Western blotting證實后適應增強了Akt磷酸化水平，并使用體外激酶含量測定了Akt的活性，發(fā)現(xiàn)后適應能使Akt的活性增強[20,21]。當使用PI3K的抑制劑LY294002，后適應保護作用消失[21]，且LY294002抑制了后適應大鼠腦Akt活性得到證實[20]。Akt活性由Akt通路上的許多分子進行調控，其中包括GSK3β。當GSK3β去磷酸化時，其活性會增強并導致β-catenin磷酸化，引起β-catenin降解，最終凋亡形成[2]。后適應限制磷酸化GSK3β增加，而且對神經(jīng)元的保護而言，高磷酸化的GSK3β并沒有起到作用[20]。腦梗死時，有活性的β-catenin減少，但后適應沒有減輕這種不利因素，可以說在后適應保護作用中起關鍵作用的是Akt通路。我室湯諹等[22]的研究證實:PI3K/Akt信號轉導途徑的活化在缺血后適應保護海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的機制中可能起著重要作用。由于Akt的活化需Ser-473與Thr-308位點的雙磷酸化,Akt-Thr-308活化決定了PI3K/Akt途徑的激活。并首次觀察到缺血后適應組Akt- Thr-308的活化呈現(xiàn)持續(xù)、逐漸增強狀態(tài)。

3.2MAPK通路 MAPK通路與缺血損傷以及神經(jīng)元存活關系緊密[23]，它包括細胞外信號調節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)、p38、Jun氨基末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)通路。當JNK活化時腦缺血損傷加重[24]，再灌注后p-JNK短暫增加，JNK通過增加凋亡觸發(fā)因子的活性，加速凋亡形成。Bcl-2相關死亡蛋白(Bcl-2-associated death protein，BAD)是Akt的重要下游靶點，JNK途徑與BAD的活化有關。BAD是PI3K/Akt介導的生存信號途徑與JNK死亡信號途徑的一個整合檢查點，在腦缺血后的缺血中心周圍區(qū)域BAD決定了細胞的命運。后適應抑制了JNK磷酸化，JNK和P38受到抑制時，可以阻止凋亡形成[23]。通常，腦缺血后細胞外信號調節(jié)激酶1/2磷酸化作用(ERK1/2 phosphorylation ，p-ERK1/2)水平上升，但增加的p-ERK1/2是否具有保護作用，仍然是目前爭論的焦點。有活性的ERK1/2有利于細胞因子、氧自由基及其它炎癥因子產(chǎn)生，這會加重缺血損傷；而且有利于外源性生長因子和雌激素產(chǎn)生，則對神經(jīng)元起保護作用。有學者認為腦卒中損傷與p-ERK1/2增加有關[25]，后適應增強p-ERK1/2[3],Gao等[20]證實p-ERK1/2在腦卒中1-24 h增加，后適應降低了半暗區(qū)中p-ERK1/2的水平，抑制ERK1/2的活性從而起到保護作用。

3.3PKC通路 PKC通路是另一個與腦卒中引起凋亡有關的通路。PKC通路包括δ蛋白激酶C(δ protein kinase C，δPKC)和ε蛋白激酶C(ε protein kinase C，εPKC)。δPKC和εPKC都是PKC家族的同工酶。當δPKC分裂或膜轉位時，δPKC活性增加，加快了神經(jīng)元死亡[26]。δPKC有助于凋亡形成而εPKC抑制凋亡形成[27]，εPKC促進了神經(jīng)元存活[26]。后適應阻止了腦缺血1h后缺血半暗區(qū)內(nèi)δPKC分裂水平上升(δPKC分裂水平代表δPKC活性)，減少了有害效應；后適應還增加磷酸化δ蛋白激酶C(phosphorylated δPKC，Thr 505；p-δPKC)蛋白水平，加強了εPKC的有益作用[20]。

3.4KATP通道 εPKC可以激活KATP通道，引起神經(jīng)保護。細胞內(nèi)有2種ATP敏感性鉀離子通道，1種位于肌漿，1種位于線粒體。有學者利用非選擇性KATP通道阻滯劑格列本脲可以使后適應保護作用消失[28],也有用5-羥基癸酸(5- hydroxydecanoic acid，5HD)使二氮嗪的后適應保護作用消失[29]，從而認為 KATP通道與后適應保護機制有關[16]，后適應對線粒體ATP敏感性鉀離子通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel，mitoKATP)的開放有益[28]。

3.5機械信號轉導通路 通過后適應對血栓形成腦缺血與MCAO腦缺血實施效果的比較，證明夾閉遠離缺血部位的頸總動脈有助于改善腦血栓形成動物海馬CA1區(qū)的血液供應，其PC的機制可能包括“機械信號轉導”和體內(nèi)血液重新分布兩方面。前者可能與夾閉血管及開夾時血流沖擊所產(chǎn)生的機械信號轉導有關；后者則由于腹腔內(nèi)臟與腦血管α-受體分布不同，以及夾閉頸動脈引起減壓反射的加壓效應的結果[1]。

4 結語

腦缺血后適應的實驗研究方法各有特點，無論夾閉雙側還是單側頸總動脈，最后都得到了腦保護作用[5]。循環(huán)次數(shù)、阻斷持續(xù)時間不同，對腦的保護作用也不同，而且，快速后適應的腦保護作用與循環(huán)次數(shù)、每個循環(huán)中缺血與再通持續(xù)的時間以及后適應開始的時間息息相關[6]。值得一提的是，我室首創(chuàng)的光化學誘導局灶腦缺血模型，由于不需開顱，避免了開顱手術閉塞腦血管后對腦組織的機械損傷，梗死部位及范圍可以通過光照強度和光敏劑濃度控制，重復性好，能較好地模擬人類缺血性腦卒中的發(fā)生及發(fā)展過程，是一個較為理想的腦缺血后適應模型。腦缺血后適應的機制目前尚不清楚，其保護機制與Akt信號通路、MAPK通路、PKC通路、KATP通道、機械信號轉導通路的作用有關，最終減少凋亡形成，保護缺血腦組織。

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Progressinbrainprotectionwithischemicpostconditioning

ZHANG Chuan-rao,LI Shu-qing
(DepartmentofPathophysiology,KunmingMedicalCollege,Kunimng650500,China.E-mail:shuqing591@hotmail.com)

Cerebrocardiovascular diseases and stroke are serious threat to human health.More attentions focus on cerebral ischemia and the publications suggest that ischemic preconditioning prevents ischemic myocardium from ischemia/reperfusion injury,soon followed by preconditioning against cerebral ischemic injury.However,in clinical management,ischemia is often unpredictable.In recent years,researchers found that ischemic postconditioning and ischemic preconditioning obtained the similar effects on brain protection after cerebral ischemia.The endogenous protective mechanisms play a key role in protecting against brain ischemic injury.As a novel manner to protect against brain injury,postconditioning attenuates the infarct volume following brain ischemia/reperfusion and prompts the neurological recovery by prolonging the therapeutic time window.This article reviews the processes of ischemic,hypoxia,hypothermia and pharmacologic postconditioning,and the possible brain protection mechanisms activated by the signal transduction of serine/threonine kinase (Akt),phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K),mitogen-activated protein kinase (MAPK),protein kinase C (PKC),and ATP-sensitive potassium channel (KATP) pathways.

Brain ischemia; Postconditioning; Brain protection

1000-4718(2011)05-1025-05

R743.1； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.05.038

2010-11-01

2011-03-09

國家自然科學基金資助項目(No.30660056;No.30971171);教育部博士點專項科研基金資助項目(No.20050678008)

△通訊作者 Tel:0871-6670817; E-mail: shuqing591@hotmail.com