姚 勇，代從新，王任直

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院神經外科，北京100730

·垂體下丘腦疾病的診治論壇綜述·

垂體腺瘤發(fā)生機制研究進展

姚 勇，代從新，王任直

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院神經外科，北京100730

隨著分子生物學、細胞生物學、遺傳學和免疫學的迅速發(fā)展， 對垂體腺瘤的發(fā)生機制有了新的認識。目前認為垂體腺瘤的發(fā)生與基因突變、生長因子、細胞受體、轉錄因子和細胞信號通路等有關。

垂體腺瘤； 基因突變； 生長因子；細胞受體；轉錄因子； 細胞信號通路

垂體腺瘤是發(fā)生在腺垂體的良性腫瘤，約占顱內腫瘤的10%～25%，通過系統(tǒng)的放射學檢查和尸檢，結果顯示垂體腺瘤占普通人群的17%左右[1]，且隨著年齡的增加發(fā)病率逐漸上升，男女發(fā)病率基本相等。垂體腺瘤雖然是良性腫瘤，但由于垂體的特殊位置和重要的內分泌功能，給垂體腺瘤患者造成嚴重的影響。由于垂體腺瘤的發(fā)生機制尚不完全清楚，垂體腺瘤的診斷、治療和預后尚不盡如人意。隨著分子生物學、細胞生物學、遺傳學、免疫學等學科和新技術的飛速發(fā)展，垂體腺瘤發(fā)生機制研究也取得了較大進展。目前認為，包括無功能垂體腺瘤(nonfunctioning pituitary adenomas, NFPA)在內的大部分垂體腺瘤都是單克隆腫瘤[2]，由一系列基因突變導致原癌基因的激活、抑癌基因的滅活，加上激素、生長因子、轉錄因子的刺激、細胞受體和信號通路異常等各種因素共同作用，通過復雜機制導致單個細胞轉化為腫瘤細胞，腫瘤細胞的過度增殖和分泌功能失常，最終發(fā)生垂體腺瘤。

基因突變

癌基因

鳥嘌呤核苷酸結合蛋白G蛋白α亞型[guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms,GNAS]基因：GNAS是復雜的印記基因，產生若干基因產物，其中包括G蛋白。G蛋白由α、β、γ 3個亞型組成，G蛋白α-亞型(Gsα)與GTP結合，在跨膜信號傳導中發(fā)揮重要作用。GNAS基因突變引起McCune-Albright綜合征，主要表現(xiàn)為多發(fā)性骨纖維結構不良、卵巢功能性早熟、咖啡巧克力色斑、甲狀腺或腎上腺結節(jié)等，且易患垂體生長激素(growth hormone, GH)腺瘤。Gsα基因突變可抑制GTP 酶的活性，使 G蛋白持續(xù)處于激活狀態(tài)，促進細胞中環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)增高，進而通過cAMP/蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)信號通路途徑使腫瘤細胞大量分泌GH，分泌GH的細胞增生。GNAS基因突變在散發(fā)的垂體腺瘤里占一定的比例，30%～40%的垂體GH腺瘤發(fā)生了GNAS基因突變。但尚無直接的證據證明GNAS基因突變在垂體腺瘤發(fā)生、腫瘤生長和復發(fā)中發(fā)揮決定性作用[3-4]。

Ras基因：Ras是原癌基因家族，包括H-ras、K-ras和N-ras，編碼的蛋白具有GTP酶活性。Ras的突變一般發(fā)生在侵襲性垂體腺瘤中，Lin等[5]在7%的侵襲性垂體腺瘤中檢測出Ras的突變，而在非侵襲性垂體腺瘤中未檢測出Ras的突變。Ras的突變可能和垂體腺瘤的發(fā)生和侵襲有關。

垂體腫瘤轉化基因(pituitary tumor-transforming gene,PTTG)：1997年Pei等[6]首先報道了PTTG基因。PTTG是securin家族的一員，能抑制早期的姐妹染色單體分離，在細胞有絲分裂中發(fā)揮重要作用。PTTG是一種腫瘤轉化基因，能誘發(fā)內分泌腫瘤形成[7]。Sp1是參與調節(jié)細胞生長和分化中重要的轉錄因子，PTTG和Sp1互相作用，調節(jié)細胞分裂的G1/S期，PTTG通過Sp1結合P21的啟動子區(qū)，從而抑制P21的活性[8]。敲除PTTG可以使降低細胞增殖和促進細胞提早衰老[9]。以PTTG為中心的程序網絡控制著細胞的增殖和分裂。PTTG表達異常和垂體腺瘤的發(fā)生和侵襲性關系密切[10]，PTTG在約90%垂體腺瘤中高表達，而在正常的垂體組織不表達或低表達。構建PTTG轉基因小鼠，可以產生促黃體生成激素/生長激素/促甲狀腺激素細胞增生和發(fā)展為垂體促黃體生成激素/生長激素/促甲狀腺激素腺瘤[11]。目前認為PTTG在垂體腺瘤生成和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

垂體腫瘤易感基因少數垂體腺瘤具有家族傾向，而且已經發(fā)現(xiàn)了一些和家族性垂體腺瘤相關的基因，這些垂體腫瘤易感基因可能在垂體腫瘤生成機制中發(fā)揮重要作用。

1型多發(fā)性內分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasia-1,MEN1 )基因：MEN1基因是一種常染色體主導的不完全外顯的基因，編碼610個氨基酸的蛋白。MEN1基因的突變或缺失常導致MEN1，主要表現(xiàn)為同時發(fā)生甲狀旁腺增生或腺瘤、胰腺內分泌細胞增生、發(fā)育不良或腫瘤、甲狀腺腺瘤、垂體腺瘤等。Chandrasekharappa等[12]發(fā)現(xiàn)10%～30%散發(fā)的內分泌腺瘤人染色體11q13位點上MEN1發(fā)生了雜合性丟失(loss of heterozygosity, LOH)。種系MEN1基因LOH顯示出較高的垂體前葉腫瘤外顯率，多數為垂體泌乳素腺，在老鼠動物模型里也得到驗證[13]。提示MEN1的突變或LOH可能與遺傳性和散發(fā)性內分泌腫瘤發(fā)生有關。

相互作用蛋白(interacting protein，AIP)基因：芳香烴受體AIP在人染色體11q13位點上，但和MEN1不同。AIP又稱碳氫化合物受體相關蛋白9，是一種可誘導的配體轉錄因子，介導細胞對外來各種化合物的反應，可能通過cAMP途徑調節(jié)細胞增殖。AIP基因突變和LOH已經在腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。AIP基因突變可導致AIP蛋白截短，具有蛋白質相互作用的C端序列丟失，Cazabat 等[14]發(fā)現(xiàn)所有AIP基因突變的病例中，碳氫化合物受體結合功能所必需的最后5個氨基酸均已丟失。Leontiou等[15]研究顯示約66%的垂體腺瘤(包括散發(fā)的和家族型垂體腺瘤)發(fā)生AIP基因突變。在少數散發(fā)的肢端肥大癥患者、15%的家族性垂體腺瘤、50%的家族性肢端肥大癥、少數家族性PRL腺瘤和家族性GH腺瘤患者發(fā)生了AIP基因突變[14,16]。

環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶調節(jié)子1-α亞型(cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit,PRKAR1A)基因：PRKAR1A，編碼蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)，PRKAR1A基因丟失可以增強PKA的信號作用，從而導致垂體腫瘤的形成。目前尚未在散發(fā)的垂體腫瘤中發(fā)現(xiàn)PRKAR1A基因突變，小鼠雜交后的PRKAR1A基因突變也未發(fā)生垂體腫瘤[17]。Yin等[18]通過組織特異性敲除PRKAR1A基因，小鼠發(fā)展為生長激素腺瘤、泌乳素腺瘤和促甲狀腺激素腺瘤，且敲除基因后的小鼠血清中GH比對照組顯著增高。推斷PRKAR1A基因完全丟失可以誘發(fā)垂體腫瘤和生長激素軸的異常，引起和人類黏液瘤綜合征患者相似的癥狀。

細胞周期蛋白依賴激酶1B(cyclin-dependent kinase inhibitor 1B,CDKN1B)基因：CDKN1B基因又稱p27 或Kip1，編碼198個氨基酸的CDK1B蛋白，是細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，通過抑制細胞周期調節(jié)蛋白和細胞周期蛋白依賴激酶復合物下調細胞周期進程。CDKN1B敲除小鼠發(fā)生多器官的腫瘤，垂體細胞增殖加快，垂體腺瘤生成[19]。CDKN1B基因突變導致的一個新型多發(fā)性內分泌腫瘤(MEN)被鑒定出來，稱為MEN4[20]，目前已經發(fā)現(xiàn)6個種系的CDKN1B突變，具有類似多發(fā)性內分泌腫瘤1型的表型，但是未發(fā)現(xiàn)MEN1突變，由于被鑒定出來的患者數量有限，MEN4的表型特征尚未被清楚地定義。

抑癌基因

視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,Rb)基因：Rb基因是典型的腫瘤抑制基因，編碼928氨基酸的核磷蛋白，在C末端有核定位信號。在細胞增殖的G1-S期，磷酸化的Rb通過細胞周期蛋白依賴激酶復合物促進DNA合成。Rb在細胞凋亡中發(fā)揮重要作用。Rb幾乎在所有垂體腺瘤亞型的細胞中都有改變，但無Rb突變在人的垂體腺瘤中被發(fā)現(xiàn)，也未發(fā)現(xiàn)Rb啟動子的失活突變，可能是Rb甲基化導致基因沉默，未甲基化的Rb發(fā)生LOH也可能是垂體腺瘤發(fā)生的機制。最常發(fā)生在促腎上腺皮質激素腺瘤中。Rb缺失的小鼠會自發(fā)產生包括垂體腺瘤的多器官同時發(fā)生腫瘤，表現(xiàn)出MEN癥狀[21]。

P21:P21是P53的轉錄靶點，被誘導后對細胞內不同壓力做出反應，抑制細胞周期。DNA損傷和癌基因的表達也能誘導P21，導致細胞不可逆的細胞周期停滯，抑制腫瘤生長。P21通過細胞內蛋白抑制和促進細胞增殖，細胞核內的P21可以使不穩(wěn)定和非整數倍的細胞停止增殖。Chesnokova等[22]提示，P21缺失可以提高Rb+/-Pttg-/-小鼠垂體細胞增殖率，促進垂體腺瘤生成。PTTG的過度表達可促使垂體細胞非整數分裂，誘導P21，促進P53/P21依賴的衰老，抑制垂體腺瘤生長。

生長停滯和DNA損傷誘導基因(growth arrest and DNA damage-inducible gene,GADD) 45γ:GADD45γ屬于GADD家族，GADD45γ又稱CR6，是一個P53調節(jié)的人類基因。GADD45γ和P21WAF1/CIP1、增殖細胞核抗原相互作用，參與損傷DNA的修復。GADD45γ可能通過阻滯細胞的G1/S期下調細胞生長。GADD45γ還有促進細胞凋亡的功能。Zhang等[23]報道NFPA中GADD45γ的mRNA表達水平顯著低于正常垂體組織，而且在大多數垂體GH腺瘤和PRL腺瘤中不表達，人垂體腺瘤來源的細胞系轉染GADD45γ后，可以顯著抑制腫瘤細胞生長。從而推斷GADD45γ可能是垂體腺瘤抑制基因，GADD45γ的丟失可能是垂體腫瘤發(fā)生的原因之一。

母本印記基因3(maternal expressed gene 3,MEG3):MEG3的亞型MEG3α有抑制細胞生長的功能。MEG3在正常垂體組織較高表達，而在NFPA中不表達。Zhao 等[24]研究表明MEG3啟動子兩個重要的功能區(qū)甲基化，造成MEG3沉默，可能是NFPA中MEG3不表達的重要原因。認為MEG3的甲基化可能和NFPA的生成有關。

另外還有p16(INK4a)、p15(INK4b)、RB1、死亡相關蛋白激酶、垂體腫瘤凋亡基因、 鋅指蛋白多行性腺瘤樣基因等腫瘤抑制基因在垂體腺瘤中異常表達，也與甲基化相關，造成基因的后天沉默，可能在散發(fā)性垂體腺瘤的生成和發(fā)展中發(fā)揮一定作用[25]。

腫瘤抑制基因P53也在垂體腺瘤中表達，但尚無證據顯示P53發(fā)生了基因內突變或LOH，P53能否指導預后，和侵襲性及復發(fā)是否有關尚無一致的觀點[26]。

生長因子和受體

生長因子和受體的失調在垂體腫瘤生成中發(fā)揮重要作用。包括表皮生長因子和表皮生長因子受體、神經生長因子和神經生長因子受體、轉化生長因子β、成纖維細胞生長因子和其受體、血管內皮細胞生長因子及其受體等。其中垂體腫瘤來源的成纖維細胞生長因子受體4在體內和體外都具有轉化的性質，可能參與了垂體腫瘤的形成[27]。

轉錄因子

垂體轉錄因子、鋅指蛋白轉錄因子、致癌基因蛋白C-MYC、致癌基因Elk1、原癌基因c-Fos和細胞周期蛋白D1等轉錄因子都可能與垂體腺瘤有關。轉錄因子鋅指蛋白轉錄因子可能通過脫乙酰基作用、組蛋白去乙?；?、非組蛋白去乙?；负图谆饔谜{節(jié)多個啟動子，介導染色體重建，間接促進促生長激素細胞數量增加，選擇性地調節(jié)GH 和PRL激素基因的表達[28-29]。

細胞信號通路異常

磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K) /絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶(Akt)和促分裂原活化蛋白激酶Ras/細胞外信號調節(jié)激酶信號通路，Ras/ERK信號通路在大多數垂體腺瘤中都過度表達或過度激活[30]。PI3K/Akt 或Ras/ERK的持續(xù)激活，能使敏感的細胞轉化為腫瘤細胞。Dworakowska等[31]通過34例垂體腺瘤(包括NFPA、GH腺瘤、PRL腺瘤、ACTH腺瘤)和正常垂體組織比較發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤細胞中PI3K/Akt信號通路在最初的級聯(lián)中被上調。PI3K/Akt 和Ras/ERK信號通路在腫瘤形成中有許多共同之處，包括通過酪氨酸激酶受體激活信號通路，導致細胞周期抑制蛋白的失活，從而導致細胞過度增殖。信號通路的異常和通路之間的相互作用可能在垂體腺瘤發(fā)生的初始階段發(fā)揮重要作用。

綜上，垂體腺瘤的發(fā)生和發(fā)展是由多因子參與，互相作用的復雜過程，包括原癌基因的激活、抑癌基因的失活、激素的刺激、生長因子的增多、細胞信號通路的異常、細胞增殖的失調等。目前認為已發(fā)現(xiàn)的癌基因和抑癌基因的突變未在大多數垂體腺瘤生成中發(fā)揮重要作用，而眾多的腫瘤抑制基因的甲基化及其他相關的基因沉默可能促進了垂體腺瘤的生成，細胞信號通路的異常在垂體腺瘤中的作用也逐漸受到重視。但垂體腺瘤發(fā)生機制尚未完全清楚，為了更好地指導垂體腺瘤的診斷、治療和預后，垂體腺瘤的發(fā)生機制尚需進一步研究。

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AdvancesinPathogenesisofPituitaryAdenomas

YAO Yong, DAI Cong-xin, WANG Ren-zhi

Department of Neurosurgery, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730,China

WANG Ren-zhi Tel：010-65296071, E-mail: wangrz@126.com

Along with the rapid development of molecular biology, cell biology, genetics, and immunology, there is a new understanding on the pathogenesis of pituitary adenomas. The pathogenesis of pituitary adenomas is considered to be related with gene mutation, growth factors, cell receptors, transcription factors, and cellular signaling pathways.

pituitary adenomas; gene mutation; growth factors; cell receptors; transcription factors; cellular signaling pathways

ActaAcadMedSin，2011,33(2)：127-131

王任直 電話：010-65296071，電子郵件：wangrz@126.com

R739.4

A

1000-503X(2011)02-0127-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.02.006

2011-02-21)