胡慧穎，潘 慧， 程 欣

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1內(nèi)分泌科 2核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

·垂體下丘腦疾病的診治論壇綜述·

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)在垂體下丘腦疾病診治中的應(yīng)用

胡慧穎1，潘 慧1， 程 欣2

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科2核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

目前正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描 (PET)及PET/CT在臨床腫瘤的診斷和治療中發(fā)揮越來越重要的作用。垂體下丘腦作為神經(jīng)內(nèi)分泌組織具有一定的特殊性，而PET作為功能影像方法在垂體下丘腦疾病中的應(yīng)用具有重要意義。本文主要綜述PET技術(shù)在垂體下丘腦疾病診治中的應(yīng)用。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描；垂體下丘腦疾病

下丘腦與垂體腺共同構(gòu)成一個形態(tài)和功能密切聯(lián)系的神經(jīng)內(nèi)分泌單位，并對多個內(nèi)分泌腺(甲狀腺、腎上腺及性腺)的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。下丘腦垂體疾病可表現(xiàn)為各種激素分泌過多的功能亢進(jìn)和分泌減少的垂體功能低減，病因包括先天發(fā)育異常、腫瘤、炎癥、血管病變、外傷等。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描 (positron emission tomography ，PET)作為功能影像在下丘腦垂體疾病的診斷和治療中發(fā)揮重要作用。

垂體下丘腦疾病

垂體下丘腦疾病可表現(xiàn)為各項(xiàng)激素分泌過多的功能亢進(jìn)和分泌減少的垂體功能低減，病因包括先天發(fā)育異常、腫瘤、炎癥、血管病變、外傷等。臨床上最常見的是垂體腺瘤、腫瘤細(xì)胞本身分泌激素、并可因占位效應(yīng)波及其他激素及下丘腦，導(dǎo)致激素分泌失常及嗜睡、體溫調(diào)節(jié)紊亂等下丘腦功能紊亂。垂體腺瘤按體積分為微腺瘤和大腺瘤，按照組織來源分為無功能腺瘤、泌乳素瘤、生長激素(growth hormone,GH)瘤、促腎上腺皮質(zhì)素瘤和促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)瘤。內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞吸收激素前體、細(xì)胞表面表達(dá)有相應(yīng)的受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體，能合成儲存和釋放激素，因此功能性腫瘤在體積尚小的時候，就因?yàn)榉置诘募に囟a(chǎn)生明顯的臨床效果[1]。影像學(xué)方法反映的是形態(tài)學(xué)改變，而垂體病變通常較小，所以往往不能清楚顯示病灶的位置、形態(tài)，也不能揭示它的特殊內(nèi)分泌本質(zhì)。為了更好地進(jìn)行疾病診斷和治療，需要發(fā)展新的影像技術(shù)，通過利用內(nèi)分泌細(xì)胞的特點(diǎn)，從影像中獲取功能性信息，幫助確定或預(yù)測組織學(xué)的特征，辨認(rèn)病灶、轉(zhuǎn)移灶或指導(dǎo)治療。

PET顯像

PET顯像所用的示蹤劑是發(fā)射正電子的核素，正電子從核內(nèi)發(fā)射后，在周圍物質(zhì)(人體組織)中不斷被散射而減慢速度，一旦靜止下來就和物質(zhì)中的一個電子結(jié)合，發(fā)生湮滅反應(yīng)，正、負(fù)電子消失，它的物質(zhì)能量轉(zhuǎn)變?yōu)閮蓚€能量相等(511 keV)方向相反的光子，而PET則通過體外的掃描儀探測到這兩個方向相反的光子，再利用數(shù)學(xué)重建技術(shù)、修正不同密度器官對光子的衰減作用和利用示蹤劑本身的物理衰變，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為圖像，可定量描述人體內(nèi)這種放射性示蹤劑的分布[2]。

運(yùn)用PET顯像診治垂體下丘腦疾病

在下丘腦垂體腫瘤的診治中，PET作為功能影像，利用不同的示蹤劑可將腫瘤與纖維化、壞死、出血、囊性變區(qū)分開，將術(shù)后改變和復(fù)發(fā)區(qū)分，鑒別無功能鞍區(qū)和鞍旁腫瘤，評估治療反應(yīng)。

血流顯像13NH3 是腦血流顯像劑，正常垂體在圖像上表現(xiàn)為高代謝，而垂體功能低下的患者在13NH3 PET圖像中表現(xiàn)為代謝減低，有文獻(xiàn)報(bào)道席漢氏綜合征的病例在13NH3 PET圖像中垂體的代謝活性明顯減低[3]。

代謝顯像代謝顯像利用人體新陳代謝過程，將放射性核素與某種代謝必需的物質(zhì)連接起來，獲得人體內(nèi)該種物質(zhì)的分布情況。18F-脫氧葡萄糖([18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose,18FDG)是目前臨床應(yīng)用最廣泛的顯像劑，18FDG被葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)，后被磷酸化但不能繼續(xù)參與代謝，所以被固定在細(xì)胞內(nèi)。惡性腫瘤的糖酵解能力增強(qiáng)，在18FDG-PET可見腫瘤病灶處出現(xiàn)異常增高，其攝取增高程度與腫瘤的病理類型、大小和所處腫瘤增殖周期的不同階段密切相關(guān)。在診斷中，由于正常垂體對18FDG不攝取，在PET圖像上接近于本底，所以垂體出現(xiàn)病變，代謝增高，在PET上就可以清晰地顯示，北京協(xié)和醫(yī)院2003年報(bào)道18FDG可以檢測到無功能腺瘤和包括泌乳素瘤、TSH瘤、促腎上腺皮質(zhì)素瘤和GH瘤在內(nèi)的有功能腺瘤[4]。

11C-甲硫氨酸是標(biāo)志細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成代謝的放射性藥物，能發(fā)現(xiàn)異常高代謝的組織。在血清激素正常時，鞍區(qū)的占位需要鑒別無功能垂體腺瘤及腦膜瘤、顱咽管瘤、神經(jīng)鞘瘤、脊索瘤等。通過腫瘤-腦組織放射性比值，11C-甲硫氨酸-PET能清楚區(qū)分垂體腺瘤和神經(jīng)鞘瘤。結(jié)合18FDG-PET，比較葡萄糖代謝和蛋白質(zhì)代謝率的強(qiáng)弱，可以區(qū)分脊索瘤和垂體腺瘤，為鑒別診斷提供更多信息，提高診斷準(zhǔn)確度[5]。治療起效后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的11C-甲硫氨酸攝取迅速下降、且先于血清激素水平的下降，而持續(xù)用藥數(shù)周至數(shù)月后出現(xiàn)腫瘤體積縮小和/或壞死和囊性變，才能通過CT和磁共振成像檢測療效；因此11C-甲硫氨酸-PET能更及時的反映治療效果。由于細(xì)胞水腫、纖維化等細(xì)胞學(xué)作用，治療起效后腫瘤體積不一定縮小、甚至可能增大，通過代謝顯像分析腫瘤細(xì)胞的代謝率，能分辨治療失敗、腫瘤生長的假象；因此代謝顯像能更準(zhǔn)確地反映藥物作用、監(jiān)測療效、幫助確立可行而有效的治療方案。

受體顯像受體顯像將放射性核素與特定的配體連接，藥劑更特異地結(jié)合相應(yīng)的受體，顯示人體內(nèi)表達(dá)這種受體的細(xì)胞。在垂體腺瘤中，運(yùn)用較多的是多巴胺D2受體及生長抑素受體顯像。

泌乳素瘤和部分GH瘤、促腎上腺皮質(zhì)素瘤、TSH瘤的腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)D2型多巴胺受體[6]。在診斷中，11C-雷氯必利、11C-甲基螺哌隆/氟代乙脂螺哌隆能特異的與D2受體結(jié)合，從而特異的使腫瘤顯像[7]。多巴胺拮抗劑是泌乳素瘤治療的首選藥物，能抑制泌乳素分泌、誘導(dǎo)腫瘤體積收縮，且其療效與泌乳素瘤細(xì)胞表達(dá)的D2受體數(shù)量成正比。在分泌生長激素的腺瘤中，只有大約30%大量表達(dá)D2受體，治療前通過PET評估D2受體量可以避免不必要的治療和預(yù)測療效。

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)生長抑素受體，生長抑素受體類似物顯像(奧曲肽顯像)能顯示生長抑素受體過度表達(dá)的大多數(shù)垂體GH瘤、TSH瘤和部分無功能腺瘤。有研究提示，相比于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描和平面閃爍技術(shù)，111銦-二乙烯三胺五乙酸-奧曲肽的PET顯像檢測體積較小的腫瘤有更高準(zhǔn)確度[8]。臨床中，生長抑素和生長抑素類似物以及長效生長抑素類似物對GH瘤的治療有重要價值：在術(shù)前使用能降低血清生長激素水平、控制癥狀并減小腫瘤體積、利于進(jìn)行手術(shù)；術(shù)后也可行輔助治療、控制癥狀。有研究指出對手術(shù)和放療治療無效的TSH瘤、使用生長抑素類似物治療能較好地控制激素分泌和臨床癥狀[9]。由于腫瘤細(xì)胞表達(dá)生長抑素受體的數(shù)量與療效成正比，在治療之前，可行PET評估生長抑素受體作為預(yù)備步驟，決定是否治療和預(yù)測預(yù)后。近幾年，基于生長抑素受體的68鎵-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-N,N′,N″,N?-四乙酸-多肽-PET技術(shù)及多肽受體核素治療在研究中顯示出較高的靈敏性和準(zhǔn)確度，尤其是意外原發(fā)腫瘤和未意料到的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，有研究提示使用68鎵-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-N,N′,N″,N?-四乙酸-1-萘丙氨酸-奧曲肽PET/CT能改善神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的治療效果[10]。

葉酸受體在無功能垂體腺瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)[11]，有研究使用99mTc標(biāo)記的葉酸靶位成像藥劑99m锝-二乙烯三胺五乙酸-葉酸。它能與葉酸受體的配體結(jié)合，作為標(biāo)記物篩選出葉酸受體陽性的腫瘤。在體積較小、血清激素均正常但由于病灶位置影響視交叉而出現(xiàn)視力減退的無功能腺瘤，葉酸顯像有診斷價值，并可能使患者受益于葉酸介導(dǎo)的藥物靶向治療[12]。

綜上，由于其神經(jīng)內(nèi)分泌組織的特殊屬性，垂體下丘腦疾病的診治需要綜合考慮疾病的解剖學(xué)、生理學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)。與傳統(tǒng)影像方法僅顯示解剖學(xué)定位不同，PET技術(shù)能多方面、更敏感、更特異的展示病灶的特點(diǎn)。隨著靶向性正電子放射藥物的研究進(jìn)展，PET技術(shù)在垂體下丘腦疾病的診治中發(fā)揮越來越重要的作用，但針對不同類型垂體腺瘤的診斷和治療價值尚需更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。由于費(fèi)用較高，尚需進(jìn)行對比PET與其他影像技術(shù)的前瞻性對照臨床試驗(yàn)，以進(jìn)行PET檢查的成本效益分析，才能推廣運(yùn)用，使患者更易接受。PET技術(shù)為分子影像學(xué)和治療法提供了新的途徑，PET技術(shù)運(yùn)用于特定的轉(zhuǎn)運(yùn)體、細(xì)胞膜和核膜受體、酶甚至基因表達(dá)等研究中，能幫助深入研究疾病機(jī)制，實(shí)現(xiàn)早期診斷和靶向性治療[2]，以獲得更好的臨床診治效果。

[1] Karel P, Graeme E, David SG.Functional imaging of endocrine tumors: role of positron emission tomography [J]. Endocr Rev,2004, 25(4):568-580.

[2] Phelps ME. PET: the merging of biology and imaging into molecular imaging[J].J Nucl Med, 2000, 41(4):661-681.

[3] 張祥松，陳紅梅，楊華章，等.應(yīng)用13N-NH3 PET動態(tài)顯像診斷垂體疾病[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志，2002，22(4)：209-210.

[4] 程欣，周前，黨永紅，等.18F-FDG 和18F-FET PET腦顯像診斷垂體腺瘤[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志，2003, 23(5)：263-265.

[5] Bergstrom M, Muhr C, Lundberg PO,et al. PET as a tool in the clinical evaluation of pituitary adenomas[J]. J Nucl Med, 1991, 32(4):610-615.

[6] Missale C, Nash SR,Robinson SW,et al.Dopamine receptors: from structure to function[J].Physiological Reviews,1998, 78(1):189-212.

[7] de Herder WW,Reijs AE,Feelders RA,et al. Diagnostic imaging of dopamine receptors in pituitary adenomas[J]. Eur J Endocrinol,2007, 157(4):S53-S56.

[8] Lubberink M, Tolmachev V,Widstr?m C,et al.110mIn-DTPA-D-Phe1-octreotide for imaging of neuroendocrine tumors with PET[J].J Nucl Med,2002, 43(10):1391-1397.

[9] Socin HV,Chanson P,Delemer B,et al.The changing spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas:diagnosis and management in 43 patients[J].Eur J Endocrinol,2003, 148(4):433-442.

[10] Ambrosini V,Campana D,Bodei L,et al.68Ga-DOTANOC PET/CT clinical impact in patients with neuroendocrine tumors[J].J Nucl Med, 2010, 51(5):669-673.

[11] Evans CO,Reddy P,Brat DJ,et al.Differential expression of folate receptor in pituitary adenomas1[J].Cancer Research, 2003, 63(14):4218-4224.

[12] Galt JR,Halkar RK,Evans CO, et al.Invivoassay of folate receptors in nonfunctional pituitary adenomas with99mTc-Folate SPECT/CT[J]. J Nucl Med,2010, 51(11):1716-1723.

ApplicationofPositronEmissionTomographyintheClinicalEvaluationandTreatmentofHypothalamic-pituitaryDiseases

HU Hui-ying1，PAN Hui1，CHENG Xin2

1Department of Endocrinology，2Department of Nuclear Medicine,PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730,China

PAN Hui Tel: 010-65295815, E-mail: ph3610@gmail.com;

Positron emission tomography (PET) and PET/CT are playing increasingly important roles in the clinical evaluation and treatment of tumors. As neuroendocrine tissues, the hypothalamus and pituitary gland have their unique features, and PET can be valuable in evaluating hypothalamic-pituitary diseases lesions. This article reviews the application of PET in the clinical evaluation and treatment of hypothalamic-pituitary diseases.

positron emission tomography; hypothalamic-pituitary disease

ActaAcadMedSin，2011,33(2)：120-122

潘 慧 電話 ：010-65295815，電子郵件：ph3610@gmail.com；
程 欣 電話：010-65295513， 電子郵件：chengxin72@sohu.com

R817.44；R817.5

A

1000-503X(2011)02-0120-03

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.02.004

CHENG Xin Tel: 010-65295513, E-mail: chengxin72@sohu.com

2011-02-21)