張昦昉 戴 岳

中國(guó)藥科大學(xué)中藥藥理教研室，江蘇 南京 210009

肺纖維化 (polmonary fibrosis，PF)是多種間質(zhì)性肺疾病的共同結(jié)局，以細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積為特征，臨床主要表現(xiàn)為肺功能損害和呼吸衰竭。隨著人們對(duì)PF發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，抗PF藥物的研究也逐步增多，目前主要有糖皮質(zhì)激素、抗氧化劑、N－乙酰半胱氨酸、免疫抑制劑硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺以及細(xì)胞因子等。但臨床研究表明，上述藥物的治療效果大多不夠理想，且不良反應(yīng)較多、易誘發(fā)耐受［1］。中藥長(zhǎng)期服用較為安全，并具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，本文針對(duì)近年來中藥有效成分抑制PF的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 黃酮類

1.1 鳶尾黃素

鳶尾黃素 (tectorigenin)主要來源于鳶尾科植物鳶尾(Iris tectorum Maxim)的根莖，具有抗炎、抑制前列腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞凋亡等活性。鳶尾黃素對(duì)博萊霉素造模的PF大鼠的作用如下:(1)顯著抑制模型大鼠肺成纖維細(xì)胞的增殖，但對(duì)正常大鼠肺成纖維細(xì)胞沒有影響;(2)提高模型大鼠肺成纖維細(xì)胞miRNA－338*的表達(dá)，下調(diào)溶血磷脂酸受體－1(LPA1)的表達(dá)，可能對(duì)PF的形成具有抑制作用［2］。

1.2 槲皮素

槲皮素 (quercetin)來源于金絲桃科植物紅旱蓮 (Hypericum ascyron L.)的全草以及夾竹桃科植物紅麻 (Apocynum lancifolium Rus.)的葉等，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化等作用。在博萊霉素誘導(dǎo)的PF豚鼠，槲皮素可顯著提高其生存率，通過抗炎和抗氧化作用等抑制PF［3］。在博萊霉素誘導(dǎo)的PF大鼠，槲皮素可抑制其肺組織炎細(xì)胞浸潤(rùn)以及細(xì)胞因子 (TNF－α，IL－1β，IL－6，TGF－β1)表達(dá)，降低膠原沉積，減輕PF的程度［4］。

1.3 黃芩苷

黃芩苷 (baicalin)主要來源于唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的根，可以減輕博萊霉素致大鼠PF程度，其機(jī)制可能是下調(diào)肺結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的高表達(dá)［5］，抑制I型膠原異常合成以及肺間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞的過度增殖［6］。

1.4 燈盞花素

燈盞花素 (breviscapine)是菊科植物短葶飛蓬 (Erigron breliscapus(Vant.)Hand.－Mazz.)的主要成分。燈盞花素可以抑制博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠PF，降低肺組織中羥脯氨酸、I型膠原和粘連蛋白的含量，其作用機(jī)制可能是:(1)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng);(2)降低肺組織細(xì)胞的凋亡率，并下調(diào) Fas/Fasl表達(dá);(3)降低 TGF － β1 的表達(dá)［7－9］。

1.5 葛根素

葛根素 (puerarin)主要來源于豆科植物野葛 (Pueraria lobata(Willd.)Ohwi)的根。在博萊霉素誘導(dǎo)大鼠PF模型中，葛根素可以抑制肺組織炎癥，降低TGF－β1 mRNA和I型膠原蛋白表達(dá)，呈現(xiàn)抗纖維化作用［10］。

2 酚類

2.1 姜黃素

姜黃素 (curcumin)主要來源于姜科植物郁金 (Curcuma aromatica Salisb.)的塊根和姜黃 (C.longa L.)的根莖，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、延緩或阻止肝、腎、肺纖維化等作用。姜黃素可以減輕博萊霉素誘導(dǎo)的PF大鼠肺組織炎癥和纖維化程度，其作用機(jī)制可能是:(1)減輕自由基對(duì)肺組織的氧化損傷;(2)抑制肺組織中細(xì)胞因子(TNF－α、IL－1β)的表達(dá)，減少炎細(xì)胞浸潤(rùn);(3)抑制肺成纖維細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡;(4)抑制肺組織中TGF－β1表達(dá)，降低PF大鼠血清中III、IV型膠原、層粘連蛋白及透明質(zhì)酸含量，降低細(xì)胞外基質(zhì)沉積［11］。

2.2 表沒食子兒茶素沒食子酸酯

表沒食子兒茶素沒食子酸酯 ((－)－epigallocatechin－3－gallate，EGCG)是綠茶提取物茶多酚的主要成分，具有抗氧化、抗菌、抗血栓等活性。在博萊霉素致大鼠PF模型中，EGCG可以抗氧化，抑制大鼠肺組織中的膠原沉積、降低肺系數(shù)，減輕肺部病理損害［12，13］。

2.3 阿魏酸

阿魏酸 (ferulic acid)來源于傘形科植物阿魏 (Ferula assafoetida L.)、當(dāng)歸 (Angelica sinensis(Oliv.)Diels)和川芎 (Ligusticum chuanxiong Hort.)的根和根莖等。阿魏酸鈉可有效減輕博萊霉素致PF大鼠肺組織的炎癥和纖維化程度，其機(jī)制可能是通過抑制 TGF－β1、TGF－βR II和Smad4 mRNA的表達(dá)，干擾TGF－β1/Smad4信號(hào)通路對(duì)靶基因的激活，降低細(xì)胞外基質(zhì)沉積［14，15］。

2.4 白藜蘆醇

白藜蘆醇 (resveratrol)主要來源于蓼科植物虎杖 (Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)的根莖，廣泛存在于活血化瘀類中藥中，具有抗腫瘤及抗增生性疾病等多種作用。白藜蘆醇可明顯改善博萊霉素致PF小鼠肺泡炎癥和纖維化程度，顯著降低肺組織中羥脯氨酸和MDA含量，提高肺組織 SOD 活力［16］。

3 生物堿

3.1 甲基蓮心堿

甲基蓮心堿 (neferine)來源于睡蓮科植物蓮 (Nelumbo nucifera Gaertn)成熟種子的胚芽，屬于異喹啉類生物堿，具有擴(kuò)血管、抗心律失常、抗血小板聚集、抗氧化等作用。甲基蓮心堿可以抑制博萊霉素引起的小鼠PF，其機(jī)制可能是:(1)抑制肺組織中氧化應(yīng)激反應(yīng);(2)抑制血漿和肺組織中TNF－α、IL－6、內(nèi)皮縮血管肽等促炎因子表達(dá);(3)抑制巨噬細(xì)胞高表達(dá)核因子κB(NF－κB)和TGF － β1［17］。

3.2 川芎嗪

川芎嗪 (tetramethylpyrazine)主要來源于傘形科植物川芎 (L.chuanxiong Hort.)的根莖。川芎嗪可抑制博萊霉素所致大鼠PF，降低肺組織中I、III型膠原表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積，其機(jī)制可能是降低肺組織中CTGF的表達(dá)［18，19］。

4 其他

4.1 甘草甜素

甘草甜素主要來源于豆科植物甘草 (Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、脹果甘草 (G.inflata Bat.)和光果甘草 (G.glabra L.)的根及根莖，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化等作用。在博萊霉素致大鼠PF模型中，甘草甜素可以減輕肺組織炎癥和纖維化程度，降低肺組織羥脯氨酸含量，抑制MCP－1 mRNA表達(dá)［20］。甘草酸二銨可以下調(diào)肺組織TGF－β1、IL－4表達(dá)，上調(diào)IFN－γ表達(dá)，減輕PF程度［21］。

4.2 大黃素

大黃素 (emodin)來源于蓼科植物掌葉大黃 (Rheum palmatum L.)、唐古特大黃 (R.tanguticum Maxim.ex Balf.)及藥用大黃 (R.officinale Baill.)的根及根莖，具有抑制細(xì)胞增殖、抗炎、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)等活性。在博萊霉素致大鼠PF模型中，大黃素可以降低肺組織羥脯氨酸含量［22］，其機(jī)制可能是抑制 TGF－β1、Smad3的表達(dá)，同時(shí)增加 Smad7 表達(dá)［23］。

4.3 二丙烯基一硫化物

二丙烯基一硫化物 (diallylsul?de，DAS)來源于百合科植物生蒜 (Allium sativum L.)的鱗莖，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌等作用。DAS對(duì)博萊霉素致PF大鼠具有治療作用，其作用機(jī)制可能是1)降低肺組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)炎癥因子 (TNF－α、IL－1β)水平;2)抑制肺組織iNOS和 NF－κB 蛋白表達(dá)［24］。

結(jié)語

PF的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，是一種多因素、多環(huán)節(jié)、多途徑相互作用的緩慢漸進(jìn)過程。中藥治療PF，具有多靶點(diǎn)、長(zhǎng)期用藥較為安全的優(yōu)勢(shì)。但有關(guān)中藥治療PF的實(shí)驗(yàn)研究還不夠深入，采用的動(dòng)物模型較為單一，大多數(shù)以博萊霉素造模，說明的問題比較局限。此外，對(duì)中藥及其有效成分作用機(jī)制的了解還較為膚淺。在今后的研究中，應(yīng)依據(jù)PF的病因病機(jī)，在多種模型評(píng)價(jià)中藥對(duì)PF的改善作用，并在細(xì)胞和分子水平深入探究其作用靶點(diǎn)和信號(hào)傳導(dǎo)通路。

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