周海強 戴 岳

中國藥科大學中藥藥理教研室，江蘇 南京 210009

急性肺損傷 (acute lung injury，ALI)是一種因肺微血管通透性增加，而引起的呼吸功能障礙，對人類的健康危害極大，主要表現為血氧不足、呼吸衰竭、最終甚至威脅生命。許多因素如感染、炎癥、化學損傷均能誘發(fā)ALI，即ALI可由許多疾病或外界刺激如膿毒癥、肺炎、胃酸誤吸或有毒氣體吸入等演變而來。流行病學調查顯示，美國每年大約有190 000人患該病，死亡人數為74 500［1］。盡管針對ALI的實驗和臨床研究很多，但目前尚無特效治療藥物。臨床使用的一些藥物如糖皮質激素、表面活性劑、利索茶堿、N－乙酰半胱氨酸和魚油等有一定治療作用，但同時存在各種副作用，達不到滿意的效果［2］。近年來中藥在治療ALI方面取得了長足的進步，多種復方、單味藥和有效成分針對不同的ALI動物模型呈現出治療效果［3］。本文針對近年來中藥有效成分治療ALI的研究進展進行綜述。

1 皂苷類

1.1 積雪草苷

積雪草苷 (asiaticoside)主要來源于傘形科植物積雪草(Centella asiatica L.Urban.)的全草，具有治療創(chuàng)傷、抗炎和抗胃潰瘍等活性。在膿毒性肺損傷模型造模前1 h給予積雪草苷，可降低小鼠死亡率，改善肺組織病理變化，減少肺支氣管灌洗液中白細胞數量，降低血清中炎癥因子TNF－α和IL－6水平，減少肺組織中COX－2、iNOS和過氧物酶增殖激活受體γ(peroxisome proliferator－activated receptor－γ)表達。其機制可能與抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子 κB(NF－κB)信號通路的活化有關［4］。

1.2 七葉皂苷

七葉皂苷 (aescin)是七葉樹科植物七葉樹 (Aesculus chinensis Bunge.)的果實娑羅子的有效組分，多以鹽的形式存在，具有抗?jié)B出消水腫和保護缺血損傷等作用。七葉皂苷鈉可以改善油酸引起的ALI大鼠血漿和肺組織中氧化應激水平，升高大鼠動脈血氧分壓，從而起到治療作用［5］。

1.3 甘草甜素

甘草甜素 (glycyrrhizin)是豆科植物甘草 (Glycyrrhiza uralensis Fisch.)的主要活性成分，具有抗炎、抑制自由基產生等作用。研究發(fā)現［6］，甘草甜素對膿毒癥引起ALI大鼠具有保護作用，顯著減輕炎癥細胞浸潤、水腫及肺泡毛細血管屏障的損傷，降低大鼠死亡率。

2 黃酮類

2.1 淫羊藿苷

淫羊藿苷 (icariin)是小檗科植物淫羊藿 (Epimedium brevicornum Maxim)干燥莖葉中主要的活性成分，具有增強心血管功能，誘導腫瘤細胞分化和增加骨的形成，濃度依賴性保護自由基引起的DNA損傷而起到預防腫瘤的作用，還能夠抗骨質疏松。淫羊藿苷能夠抑制LPS引起的小鼠肺部炎細胞浸潤，在基因和蛋白水平減少肺組織中炎癥因子TNF－α、iNOS和COX－2表達。其機制可能是通過抑制NF－κB活性和激活PI3K/Akt通路，抑制炎癥因子產生，繼而保護肺組織［7］。

2.2 葛根素

葛根素 (puerarin)主要來源于豆科植物葛 (Pueraria lobata Ohwi.)和野葛 (P.thunbergiana Benth.)的根，具有保護心肌細胞、降低血壓、改善微循環(huán)、消除體內過多自由基的作用。葛根素可明顯減輕LPS引起的大鼠肺組織損傷，并對肺組織中水通道蛋白表達減少有對抗作用［8］。

2.3 黃芩素

黃芩素 (baicalein)主要來源于唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的根。黃芩素可抑制LPS引起的ALI小鼠肺組織中MDA升高和谷胱甘肽降低，同時降低肺組織中c－Fos、iNOS和IκBα的蛋白水平，抑制TNF－α、IFN－γ、FasL和 iNOS mRNA 表達［9］。即黃芩素對LPS引起的肺部損傷具有一定改善作用，其可能的機制是通過抑制炎癥因子表達和IκBα降解。

2.4 羥基紅花黃色素A

羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A，HSYA)是主要來源于菊科植物紅花 (Carthamus tincorius L.)干燥花的一種查耳酮苷，是一種新的血小板活化因子受體激動劑，具有抗氧化、抗心肌細胞缺氧損傷等作用。HSYA對油酸和LPS聯用引起的小鼠ALI具有一定保護作用，可降低肺濕干比、肺臟器系數及肺組織中ICAM－1和TNF－α mRNA水平和血清中IL－1β和IL－6水平。肺組織病理檢查和超微結構觀察表明，HSYA能減輕肺淤血，保護內皮細胞，對肺損傷有一定改善作用［10］。

3 多酚類

3.1 姜黃素

姜黃素 (curcumin)主要來源于姜科植物姜黃 (Curcuma longa L.)的根莖，具有抗炎、抗氧化、抗菌和延緩或阻止肝、腎、肺纖維化等多種作用。缺血再灌注誘導的ALI模型中，造模前2 h給予姜黃素，顯著減輕大鼠肺部損傷，其可能的機制包括:(1)抑制炎癥因子產生:姜黃素可以抑制NF－κB活化，減少P65與DNA結合，從而降低肺組織和血清中TNF－α和IL－1β水平;(2)姜黃素可改善肺組織中氧化應激［11］。此外，在膿毒癥致小鼠ALI中，姜黃素在基因和蛋白水平降低ICAM－1和TNF－α在肺組織中表達，減輕肺病理損傷［12］。

3.2 白藜蘆醇

白藜蘆醇 (resveratrol)主要來源于蓼科植物虎杖 (Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)的根莖，具有抗腫瘤、抗氧化和抗炎等作用。有文獻報道［13］，在LPS誘導的小鼠ALI模型中，白藜蘆醇能夠恢復肺功能和肺順應性，減低LPS引起高呼吸阻力，減少肺支氣管灌洗液中炎癥因子含量，降低肺通透性，減輕肺組織病理損傷。

3.3 表沒食子兒茶素沒食子酸酯

表沒食子兒茶素沒食子酸酯 (epigallocatechin 3 gallate，EGCG)是茶多酚中最有效的活性成分，具有抗菌、抗氧化、抗動脈硬化、抗血管增生及抗炎等作用。EGCG在體外能夠抑制LPS引起的巨噬細胞RAW264.7釋放TNF－α和MIP－2，降低ERK1/2和JNK活化，體內能夠降低LPS引起ALI小鼠肺組織濕干比，減輕組織損傷和嗜中性粒細胞在肺組織中浸潤［14］。表明EGCG可能通過調節(jié)MAPK通路影響炎癥因子釋放，發(fā)揮抗炎作用。

4 生物堿類

4.1 川芎嗪

川芎嗪 (tetramethylpyrazin)主要來源于傘形科植物川芎 (Ligusticum chuanxiong Hort.)和姜科植物溫莪術 (Curcuma aromatica Salisb.)的根莖，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等作用。川芎嗪能夠減輕膿毒癥相關ALI小鼠的肺組織病理變化，降低血漿中VEGF水平、升高組織中VEGF水平，從而調節(jié)血管對水和蛋白的通透性［15］。

4.2 胡椒堿

胡椒堿 (piperine)是茄科辣椒屬植物黑辣椒 (Piper longum Linn.)和長辣椒 (P.nigrum Linn.)的主要成分。胡椒堿能夠提高LPS誘導ALI小鼠的生存率，減少LPS引起的白細胞積聚，抑制TNF－α高表達，但對IL－1β和IL－6表達無影響。其可能的機制是:(1)胡椒堿可降低IRF－1和IRF－7含量，從而抑制LPS誘導的I型IFN高表達，最終減少炎癥因子產生;(2)胡椒堿可以抑制LPS誘導的STAT －1 活化［16］。

4.3 山莨菪堿

山莨菪堿 (anisodamine)是從茄科植物唐古特山莨菪(Scopolia tangutica Maxim)根中提取的一種生物堿，具有解痙、改善微循環(huán)、抑制鈣超載和生物膜脂質過氧化等作用。油酸引起的大鼠ALI經山莨菪堿治療后，肺組織病理改變減輕，肺濕干比降低，其可能機制是山莨菪堿提高肺組織中水通道蛋白1和5表達，促進水份回流入脈管系統［17］。另有文獻報道，山莨菪堿對大鼠腦損傷后的ALI亦有保護作用［18］。

5 其他

5.1 芍藥苷

芍藥苷 (paeoniflorin)主要來源于毛茛科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall.)和牡丹 (P.suffruticosa Andr.)的根，具有抗過敏、抗類風濕關節(jié)炎、保肝和鎮(zhèn)痛等作用。本室研究發(fā)現［19］，芍藥苷能夠改善LPS引起的小鼠ALI，減少肺組織中炎細胞浸潤，降低肺血管通透性，下調肺組織中炎癥因子TNF－α、IL－1β表達以及NO產生。

5.2 銀杏苦內酯B

銀杏苦內酯B(ginkgolide B)主要來源于銀杏科植物銀杏 (Ginkgo biloba L.)的干燥葉，具有抗炎、抗休克、抗血栓等多種藥理作用。文獻報道［20］，銀杏苦內酯B能夠減輕LPS引起的小鼠ALI，其可能機制是降低組織內NF－κB p65高表達和炎癥因子TNF－α水平，但對IL－10變化無明顯影響。

此外，角黃素［21］、柴胡總多糖［22］等中藥有效組分/成分亦具有抗ALI作用，其機制可能與調節(jié)炎癥因子表達和T淋巴細胞亞群等有關。

小結

近年來，對ALI病因病機的認識及治療均取得了明顯的進展，但其發(fā)病率及死亡率仍較高。中藥治療ALI具有毒副作用小、多靶點的優(yōu)勢，但目前對其作用機制的研究還非常有限，大多停留在對炎癥因子、氧化應激和炎細胞浸潤水平，深層次的研究和探索仍然較少。ALI是一個病理復雜的疾病，可能并非某個促炎因子或氧化物質所能解釋。今后需從抑制炎癥細胞的過度活化，減少細胞因子過度產生，阻斷細胞信號轉導通路等多個方面認識中藥改善ALI的機制，從而實現ALI的標本兼治，早日解決ALI的高死亡率這一難題。

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