鞏 超 張小霓

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，福建 福州 350005）

圍手術(shù)期發(fā)生的心血管急癥是導(dǎo)致麻醉意外的主要原因，各種因素會(huì)導(dǎo)致心臟供血，供氧，供能的平衡紊亂和影響離子通道功能以致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能紊亂。這也使得圍手術(shù)期心臟的保護(hù)作用的探尋成為研究的熱點(diǎn)。

有關(guān)磷酸肌酸鈉對(duì)心臟的保護(hù)機(jī)制與影響的研究取得一些進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟的保護(hù)機(jī)制

磷酸肌酸鈉是近幾年臨床中主要的外源性功能藥物，越來越多地被應(yīng)用在心臟保護(hù)當(dāng)中。其對(duì)心臟的保護(hù)作用機(jī)制可以從下幾個(gè)方面加以說明。

1.1 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟的供能作用

心臟是維持生命的重要器官，心肌細(xì)胞也是人體內(nèi)消耗能量最多的細(xì)胞之一，由于其自身組織特點(diǎn)對(duì)能量的儲(chǔ)備能力有限，使得心臟在缺血后短時(shí)間內(nèi)心肌能量代謝將會(huì)發(fā)生明顯改變并導(dǎo)致功能減低。

1.1.1 直接供能

心肌細(xì)胞在生命活動(dòng)過程中要消耗大量ATP，所耗ATP的補(bǔ)充要靠磷酸肌酸（PCr）轉(zhuǎn)化，其次PCr也是這些細(xì)胞的能量從產(chǎn)生部位向消耗部位轉(zhuǎn)移的載體。冠狀動(dòng)脈血流阻斷后當(dāng)缺血組織內(nèi)氧合血紅蛋白被消耗后，能量代謝即從線粒體的有氧氧化轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕴墙徒鉃橹鳎琍Cr作為一種主要的高能磷酸化合物的儲(chǔ)備會(huì)迅速減低[1]，外源性PCr的補(bǔ)充可增加缺血心肌細(xì)胞的ATP生成，為其直接供能。

1.1.2 維持心肌細(xì)胞的高能磷酸水平

高能磷酸水平的維持除了直接供能外，還是細(xì)胞維持正常生理功能的必要條件。在肌酸激酶同工酶的作用下通過“磷酸肌酸穿梭”來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的能量傳遞。外源性PCr具有對(duì)抗ADP對(duì)磷酸核糖焦磷酸合成酶抑制作用的能力，增加了腺嘌呤核苷酸的新合成[2]。故外源性磷酸肌酸鈉的使用有利于ATP的儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)及AMP和腺嘌呤核苷酸的水平的維持。

1.2 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟中離子通道的影響

心肌細(xì)胞中的離子通道是維持細(xì)胞正常生理功能的基礎(chǔ)，尤其是傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞中的離子通道是維持正常心肌電生理的基礎(chǔ)。機(jī)體在缺血，缺氧，酸中毒等病理生理狀況下，會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞的離子通道產(chǎn)生明顯影響，從而影響心臟電生理導(dǎo)致各種心律失常危及生命。

1.2.1 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟中鈣離子通道的影響

L型鈣通道（ICaL）在介導(dǎo)心肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)方面發(fā)揮重要作用。外源性PCr通過保護(hù)和維持腺嘌呤核苷酸池，保護(hù)線粒體，改善缺血以及酸中毒所帶來的肌漿網(wǎng)Ca2+泵，Na+-K+ATP酶功能的降低，抑制Na+/H+、Na+/Ca2+交換，進(jìn)而減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，酸中毒，解除其對(duì)ICaL通道的抑制，促進(jìn)了興奮收縮耦聯(lián)[3-5]。

1.2.2 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟中鈉離子通道的影響

鈉通道（INa）是心肌細(xì)胞上形成動(dòng)作電位的上升支并決定動(dòng)作電位的傳導(dǎo)速度。缺血可引起細(xì)胞外K+聚集，使細(xì)胞產(chǎn)生部分去極化，在一定程度上抑制INa通道；抑制Na+-K+ATP酶，通過Na+/H+交換，造成細(xì)胞內(nèi)鈉超載；造成細(xì)胞膜毒性產(chǎn)物L(fēng)CAC等生成增加，以上均可對(duì)INa通道產(chǎn)生抑制。外源性PCr通過多種機(jī)制促進(jìn)了ATP的合成及轉(zhuǎn)化，改善以上對(duì)INa通道開放的抑制。增加了缺血心室肌細(xì)胞0相的除極速度與幅度，抑制了折返形成，從而有效減少缺血性心臟病患者惡性心律失常的發(fā)生[6]。

1.2.3 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟中鉀離子通道的影響

瞬間外向鉀電流（Ito）是形成動(dòng)作電位1相及平臺(tái)期早期的重要離子流，外源性PCr促進(jìn)了ATP的合成及轉(zhuǎn)化，進(jìn)而恢復(fù)靜息電位水平，減輕酸中毒，改善因缺血，酸中毒，缺氧對(duì)Ito通道的抑制。PCr通過促進(jìn)心外膜心肌細(xì)胞Ito通道開放，恢復(fù)動(dòng)作電位復(fù)極1相以及初始平臺(tái)期，減低心室壁不同層面的復(fù)極離散度，抑制了2相折返[7,8]。

上述幾點(diǎn)均表明，在機(jī)體存在缺血，缺氧，酸中毒等病理生理狀況下磷酸肌酸鈉對(duì)心肌細(xì)胞的鈣離子通道，鈉離子通道，鉀離子通道的功能穩(wěn)定性起重要作用，從而維持了心臟正常的電生理活動(dòng)。

1.3 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟細(xì)胞膜系統(tǒng)的保護(hù)作用

細(xì)胞的各種膜結(jié)構(gòu)：細(xì)胞膜、核膜及膜性細(xì)胞器（線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、溶酶體等）組成了在結(jié)構(gòu)和功能上有一定關(guān)系的統(tǒng)一整體，即細(xì)胞膜系統(tǒng)。膜系統(tǒng)的穩(wěn)定是維持正常細(xì)胞功能的重要因素。在缺血缺氧對(duì)心肌細(xì)胞造成的方方面面的損傷中，膜的損傷是先導(dǎo)性的。磷酸肌酸鈉對(duì)心臟的保護(hù)作用還在于其對(duì)細(xì)胞系統(tǒng)中最重要的細(xì)胞膜、線粒體膜、肌漿網(wǎng)膜的影響。

1.3.1 磷酸肌酸鈉對(duì)心肌細(xì)胞膜的保護(hù)作用

細(xì)胞膜是防止細(xì)胞外物質(zhì)自由進(jìn)入細(xì)胞的屏障，它保證了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定，使各種生化反應(yīng)能夠有序運(yùn)行。PCr能夠抑制細(xì)胞膜中磷脂酶A2活性，從而抑制膜磷脂中導(dǎo)致心律失常的磷脂代謝中間產(chǎn)物溶血性磷酸甘油的升高，保護(hù)了肌纖膜結(jié)構(gòu)的完整性，增加了缺血心肌電位變化的穩(wěn)定性，可抗心律失常[9-11]。

1.3.2 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟線粒體膜的保護(hù)作用

線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場(chǎng)所。PCr能部分減低氧化應(yīng)激狀態(tài)下心肌線粒體膜電位的下降，維持線粒體膜結(jié)構(gòu)完整及正常氧化磷酸化功能，并且抑制膜通透改變所引起線粒體膜電位崩解、呼吸鏈斷裂，能量代謝障礙，減少細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子等有害因子的生成，從而減少了心肌細(xì)胞凋亡[12,13]。

1.3.3 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟肌漿網(wǎng)的作用

PCr使肌漿網(wǎng)上的鈣ATP酶活性恢復(fù)，鈣離子可順利進(jìn)入肌漿網(wǎng)，避免鈣負(fù)荷所致收縮蛋白間牢固結(jié)合引起的心肌僵直攣縮，從而促進(jìn)心肌收縮力的恢復(fù)。同時(shí)避免了過多的鈣離子激活黃嘌呤去氫酶為黃氧化酶，使氧自由基的產(chǎn)生減少，心肌過氧化損害減輕。

總之，磷酸肌酸鈉通過對(duì)穩(wěn)定各種生物膜（包括細(xì)胞膜、線粒體膜、肌漿網(wǎng)膜）的作用，穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜系統(tǒng)性，從而維持心肌細(xì)胞正常生理功能。

2 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟的影響

磷酸肌酸鈉不但對(duì)心肌細(xì)胞的生化供能、離子通道、細(xì)胞膜系統(tǒng)等微觀方面產(chǎn)生影響而對(duì)心臟起到保護(hù)作用，更能從對(duì)心肌電生理、心臟功能及心臟微循環(huán)等方面的影響實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟的保護(hù)作用。

2.1 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟的電生理影響

心臟有節(jié)律性的收縮-舒張是維持機(jī)體血液循環(huán)的基礎(chǔ)，其原因是心臟正常電生理的活動(dòng)。PCr 對(duì)正常心肌組織有類III類抗心律失常藥物的作用，使缺血區(qū)周圍的正常心肌也出現(xiàn)單向傳導(dǎo)阻滯，消除缺血區(qū)與正常心肌之間的折返。PCr對(duì)缺血心肌則通過減輕鈣超載所引起的后除極，發(fā)揮抗心律失常作用。PCr能夠抑制快鈉離子及慢鈣離子內(nèi)流，具有類Ⅰ類和Ⅳ類抗心律失常藥物的作用。PCr的抗心律失常作用還與其對(duì)細(xì)胞膜的穩(wěn)定有關(guān)，其可以抑制磷脂酶和5’-核苷酸酶的活性，使LPG濃度下降，磷脂膜穩(wěn)定，增加自主心律，減少細(xì)胞內(nèi)酶的漏出[13]。這些均說明磷酸肌酸鈉通過維持機(jī)體正常心電活動(dòng)，減少心律失常的發(fā)生。

2.2 磷酸肌酸鈉對(duì)心功能的影響

心臟是人體內(nèi)的泵血器官，它的功能在于通過收縮-舒張運(yùn)動(dòng)維持機(jī)體穩(wěn)定、正常的血液運(yùn)輸，為組織、器官提供源源不斷的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)運(yùn)送產(chǎn)生的廢料。心臟收縮-舒張運(yùn)動(dòng)的維持主要是通過心肌興奮-收縮耦聯(lián)實(shí)現(xiàn)的。心肌細(xì)胞內(nèi)充足的ATP合成是心肌興奮-收縮耦聯(lián)的基礎(chǔ)，PCr是ATP的儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)形式，在肌酸激酶同工酶的作用下通過“磷酸肌酸穿梭”來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的能量傳遞。心肌細(xì)胞內(nèi)一定濃度的PCr是維持正常心功能的必要條件。

2.3 磷酸肌酸鈉對(duì)心臟微循環(huán)的影響

心臟的微循環(huán)主要是指冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)，心臟是維持生命的重要器官，其營(yíng)養(yǎng)依靠冠狀動(dòng)脈循環(huán)供應(yīng)。PCr通過改善血管上皮細(xì)胞的生理狀況，使血小板從凝聚狀態(tài)變成松散狀態(tài)，增加缺氧紅血球的可塑性及在血液中的流動(dòng)性，提高血紅細(xì)胞的滲透阻力[14]。通過這些方面，磷酸肌酸鈉改善心臟的微循環(huán)系統(tǒng)，保證正常的血流灌注。

綜上所述，作者綜合國(guó)內(nèi)外近年來對(duì)磷酸肌酸鈉的研究文獻(xiàn)資料，分別通過微觀方面，諸如心肌細(xì)胞的生化供能、離子通道、細(xì)胞膜系統(tǒng)等；宏觀方面，又如電生理、心功能、心臟微循環(huán)等角度，闡述PCr對(duì)心臟的保護(hù)作用及其機(jī)制，也揭示磷酸肌酸鈉作為一種外源能量物質(zhì)直接施用于人體可對(duì)心臟起到保護(hù)作用。

[1]Okita K,Yonezawak,Nishijiana H,et al.Muscle high-energy metabolites and metabolic capacity in patients with heart failure[J].Med Sei Sports Exerc,2001,33(3): 442-448.

[2]石佳,袁素,薛慶華,等.冠心病患者圍術(shù)期應(yīng)用磷酸肌酸的心肌保護(hù)作用研究[J].中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志,2010,10(1):44-47.

[3]Saks V,Bobkov Y,Strumia E,et al.Mechanism of creatine phosphate: cardioprotective effects [J].In press,1992,12: 238.

[4]Weiss R,Bottomley P,Hardy C,et al.Regional myocardial metabolism of high energyphosphate during isometric exercise in patients with coronary artery disease [J].N Engl J Med,1990,323(23): 1593-1600.

[5]Perepech N,Nedoshivin A,Nesterova 1,et al.Neoton and thrombolytic therapy of myocardial infarction[J].TerArkh,2001,73(9):50-55.

[6]楊麗,何振山,齊書英,等.兔心室肌各層細(xì)胞缺血后瞬間外向鉀電流的變化[J].華北國(guó)防醫(yī)藥,2003,16 (15): 153-155.

[7]Drowin E,Charpentier F,Gauthier C,et al.Electrophysiologic characteristics of cells spanning the left ventricular wall of human heart: evidence for presence of M cells [J].J Am Coll Cardiol,1995,26(l): 185.

[8]Perepech N,Nedoshivim A,Nesterova J,et al.Neoton and thrombo 2lytic therapy ofmyocardial infarction[J].TerA ikh,2001,73(1):50-55.

[9]RudaMY,SemarenkoMB,AlfonakaysN I,et al.Reduction of ventric2ular arrhythmia by phosphoereatine ( neoton) in patients with acutemyocardial infarction[J].J Am Heart,1988,116(1): 93.

[10]Mac Gowan SM,Regan MC,Malone C,et al.Superoxide radicaland xanthine oxidoreductase activity in the human heart during cardiac operations[J].Ann Thorac Surg,1995,60(5): 1289-1293.

[11]劉瑛琪,任藝虹,李天德,等.磷酸肌酸保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體功能機(jī)制初[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2004,25(1):15-17.

[12]劉瑛琪,李天德,任藝虹,等.磷酸肌酸對(duì)心肌細(xì)胞線粒體的保護(hù)作用[J].心臟雜志,2004,16 (1):14-16.

[13]anti-arrhythmic mechanism of action of phosphocreatine in acute myocardial ischemia and repesion [J].Kardiologna,1991,31(11):66-69.

[14]侯立向.一種心肌保護(hù)劑:磷酸肌酸[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2003,30 (2):324-324.