楊文明 李 靜

1)安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 合肥 230031 2)安徽中醫(yī)學(xué)院 合肥 230038

腦梗死分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

楊文明1)李 靜1,2)

1)安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 合肥 230031 2)安徽中醫(yī)學(xué)院 合肥 230038

腦梗死是臨床常見病、多發(fā)病,大量研究表明,腦梗死是一種多基因遺傳病,隨著分子生物學(xué)技術(shù)研究方法和手段的不斷進(jìn)展,在分子水平上探討腦梗死的發(fā)生和發(fā)展及診斷和治療受到極大關(guān)注。本文論述了腦梗死與相關(guān)基因的研究進(jìn)展,在此基礎(chǔ)上對腦梗死的基因診斷及治療進(jìn)行展望,為該病的分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的病因?qū)W研究及診治提供借鑒。

腦梗死;遺傳學(xué);基因

隨著分子生物學(xué)和大量流行病學(xué)的深入研究,已經(jīng)提示腦梗死與多基因的遺傳相關(guān),即具有遺傳傾向。近年來,在腦梗死病因?qū)W研究方面,國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界已經(jīng)開展了大量的研究工作,水平不斷提高,深度不斷加強(qiáng)。研究的焦點(diǎn)主要集中在以分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的腦梗死相關(guān)基因及其多態(tài)性上。研究較多的有載脂蛋白、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、纖維蛋白原、E-選擇素、一氧化氮合酶等,以此為基礎(chǔ),開展了腦梗死的基因診斷及臨床治療的初步研究。本文從腦梗死分子遺傳學(xué)入手,探討近幾年來國內(nèi)外與腦梗死病因、診斷及治療相關(guān)的研究進(jìn)展,以期獲得對腦梗死更為全面的認(rèn)識。

1 腦梗死與相關(guān)基因

1.1 脂代謝相關(guān)基因 脂代謝相關(guān)基因是腦梗死遺傳學(xué)研究重要的候選基因[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)某些載脂蛋白及血漿脂蛋白的基因多態(tài)性與腦梗死的發(fā)生有關(guān)。

1.1.1 載脂蛋白E基因：載脂蛋白E(ApoE)位于19號染色體上,含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子,其結(jié)構(gòu)基因上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有ε2、ε3、ε4 3 種等位基因。 近期很多研究表明,ε4 是Alzheimer病的易感基因,但與腦梗死的關(guān)系不十分明確。雖然國內(nèi)外已經(jīng)對ApoE基因多態(tài)性與腦梗死關(guān)系進(jìn)行了大量研究,ApoE基因通過影響血脂、脂蛋白水平從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成,進(jìn)而影響腦梗死發(fā)病。普遍認(rèn)為,ε4等位基因是腦梗死的遺傳易感因子。Schneider等[2]認(rèn)為,ε4是腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素。Pezzini等[3]研究表明,攜帶ε4且同時(shí)吸煙是青年人缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王景華等[4]研究結(jié)果表明,腦梗死組ε4等位基因頻率(10%)明顯高于正常對照組(4.6%),ε2和ε4對血脂代謝的調(diào)控有拮抗作用,ε2對人類預(yù)防腦梗死具有保護(hù)作用,而ε4為腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

1.1.2 脂蛋白脂酶基因：脂蛋白脂酶(LPL)在脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮重要作用,LPL基因突變會造成血漿乳糜微粒(chylom icron,CM)和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)降解障礙,導(dǎo)致血漿甘油三酯(triacy lglycerol,TG)水平增高、高密度脂蛋白(high density lipop rotein,HDL)水平降低,引起脂質(zhì)代謝紊亂,與動(dòng)脈硬化、高血壓及肥胖的發(fā)生相關(guān)[5],因此與缺血性腦卒中的關(guān)系廣受關(guān)注。LPL基因位于8q22,含有10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子。LPL Ser447stop突變頻率較高,Shimo-Nakanishi等[6]結(jié)果表明,合并頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的腦卒中患者,G+等位基因頻率較低,比不合并頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄的腦卒中患者G+等位基因攜帶率還要低,提示LPL Ser447stop對腦梗死的保護(hù)作用部分源于它對頸動(dòng)脈粥樣硬化的阻抑作用。滕亞娟等[7]認(rèn)為Ser447stop多態(tài)性可能在動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用,與腦梗死存在一定的相關(guān)性,可能是缺血性腦血管疾病的一種保護(hù)性因素。楊玉梅等[8]首次選取LPL基因上的rs326位點(diǎn)檢測,發(fā)現(xiàn)G等位基因攜帶者患大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的危險(xiǎn)高于非攜帶者。

1.2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)基因

1.2.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的限速酶,在血管張力的調(diào)節(jié)和血管平滑肌細(xì)胞的增生中起重要作用,通過動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、血管破裂、血栓形成等諸多因素相互作用發(fā)生腦血管病。ACE基因位于第17號染色體上,包括25個(gè)內(nèi)含子和26個(gè)外顯子。關(guān)于ACE基因多態(tài)性與腦梗死的關(guān)系存在截然不同的觀點(diǎn)。Gorm ley等[9]研究認(rèn)為ACE基因插入缺失多態(tài)性與卒中的發(fā)生機(jī)制無關(guān)。Karagiannis[10]等認(rèn)為 ACE基因多態(tài)性與腦梗死無關(guān)聯(lián)性。然而 Tao等[11]報(bào)道ACE DD基因型可能是漢族人群腦梗死的危險(xiǎn)因素。ACE基因被認(rèn)為是心腦血管疾病遺傳易感性的主要候選基因,通過不同的遺傳機(jī)制在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起作用,ACE通過增加血管緊張素Ⅱ的形成及失活緩激肽,導(dǎo)致血管收縮、平滑肌細(xì)胞增生,血管壁增厚,參與心腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。

1.2.2 血管緊張素原基因：血管緊張素原(angiotensinogen,AGT)是血管緊張素前體,在高血壓和腦卒中的發(fā)生、發(fā)展中可能起著相當(dāng)重要的作用。AGT基因位于1q42-43,包含5個(gè)外顯子和 4個(gè)內(nèi)含子。牛小媛等[12]認(rèn)為 AGT基因T704C多態(tài)性與中國山西漢族的中青年人群無并發(fā)癥的腦梗死發(fā)病無關(guān)。劉艷等[13]采用多重SNaPshot反應(yīng)研究提示,AGT基因可能與漢族人群腦梗死的發(fā)病相關(guān)。Brenner等[14]研究發(fā)現(xiàn),AGT基因C521T對腦梗死有輕微保護(hù)作用。

1.3 血漿纖維蛋白原因子 血漿纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)是一種肝細(xì)胞合成和分泌的血漿糖蛋白,參與凝血、血小板聚集和纖溶等過程,其濃度和分子聚合活性異常是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素,多種環(huán)境及遺傳因素共同作用決定人群中個(gè)體間的Fg差異,從而影響CI的發(fā)病。Tataru等[15]研究結(jié)果顯示伴動(dòng)脈粥樣硬化的患者纖維蛋白原水平明顯高于不伴動(dòng)脈粥樣硬化的患者,而且纖維蛋白原水平與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Blake等[16]的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn),β-148T突變型在心肌梗死、卒中、靜脈血栓形成患者及對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。β-148C/T基因多態(tài)性影響血漿Fg水平的機(jī)制尚未完全清楚,目前考慮是通過白介素-6的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。β-148C/T多態(tài)性位點(diǎn)非常接近白介素-6反應(yīng)元件,因而β-148C/T的堿基突變可能增加了核轉(zhuǎn)錄因子與白介素-6反應(yīng)元件的親和力,從而提高Fgβ基因的轉(zhuǎn)錄效率。馬學(xué)玲等[17]研究表明 FgBβ-249C/T等位基因?qū)?FgBβ鏈的轉(zhuǎn)錄無明顯影響,且其生理性變異不影響Fg的水平及CI有相關(guān)性。

1.4 E-選擇素基因 E-選擇素(E-selec tin)是體內(nèi)一種促炎細(xì)胞因子,它可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞、樹突狀淋巴細(xì)胞及前T細(xì)胞等結(jié)合,共同參與致炎作用。分子生物學(xué)研究表明,E-selectin第4外顯子基因中存在A 561C堿基突變,該突變與動(dòng)脈粥樣硬化的形成、高血壓等多種疾病相關(guān),E-selectin基因位于第1號染色體長臂上,含14個(gè)外顯子和13個(gè)內(nèi)含子。E-selec tin參與多種白細(xì)胞(包括粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等)及C記憶性T細(xì)胞亞群的黏附與聚集作用,同時(shí)減慢血流中的白細(xì)胞流動(dòng),使其滾動(dòng)到血管內(nèi)皮表面,在整合素的參與下使白細(xì)胞緊密黏附于內(nèi)皮表面,并介導(dǎo)白細(xì)胞的滲出,參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成[18]。

1.5 一氧化氮合酶基因 內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因編碼的eNOS所產(chǎn)生的一氧化氮(NO)具有神經(jīng)保護(hù)作用[19]。eNOS基因4號內(nèi)含子處27個(gè)堿基(base pairing,bp)數(shù)目可變的串聯(lián)重復(fù)序列(variab le number of tandem repeat,VNTR)重復(fù)4次者為a等位基因,表示為eNOS4a,重復(fù)5次者為b等位基因,H ou等[20]提出eNOS基因4號內(nèi)含子27 bp VNTR多態(tài)性是中國人缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尤其對無常見危險(xiǎn)因素的人群影響更大。

1.6 血漿谷胱甘肽過氧化酶 血漿谷胱甘肽過氧化酶(GPX-3)作為含硒谷胱甘肽過氧化酶家族成員之一,是血漿中主要的抗氧化酶。研究證明谷胱甘肽過氧化酶啟動(dòng)子基因的插入將明顯增加腦梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)[21]。GPX-3的主要作用是清除血管內(nèi)新陳代謝和氧化應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生過多的氧自由基,維護(hù)NO的生物利用度,從而維持正常的血管內(nèi)皮功能;同時(shí)通過減輕細(xì)胞外的抗氧化壓力,維持血漿中纖維蛋白原的功能,小組人群研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)家庭細(xì)胞外抗氧化酶GPX-3的缺乏增加兒童卒中的危險(xiǎn)。

2 腦梗死的基因診斷

臨床上,腦梗死的診斷按照WHO腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)及指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,詳細(xì)詢問病史,根據(jù)發(fā)病、臨床特點(diǎn)、神經(jīng)系統(tǒng)體檢及影像學(xué)資料可明確診斷。尋找與腦梗死發(fā)病相關(guān)的候選基因是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程,Gretarsdottir等[22]對冰島有卒中家族史的家族進(jìn)行的基因組篩查,發(fā)現(xiàn)在染色體5q12、遺傳標(biāo)記為D5S2080的區(qū)位所得的優(yōu)勢對數(shù)記分為4186,提示這一位點(diǎn)可能存在導(dǎo)致腦梗死發(fā)病的相關(guān)基因。他們運(yùn)用了單核苷酸多態(tài)性標(biāo)志的方法,發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase 4D,PDE4D)基因與卒中顯著相關(guān),尤其是與粥樣硬化有關(guān)的頸動(dòng)脈性和心源性腦梗死有關(guān),他們推測PDE4D可能通過動(dòng)脈粥樣硬化引起卒中。但由于該研究僅僅是對冰島人群的研究,故仍需大樣本是否在不同人種中都起作用。Bak等[23]對丹麥孿生子的長期隨訪表明,同卵雙生中因卒中而死亡的一致性為10%,而異卵雙生者則為5%,分析得出遺傳因素可增加卒中的危險(xiǎn)。正在進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、多中心的臨床研究(sib lings w ith ischem ic stroke study,SWISS)已成功地對幾百對患缺血性卒中的同胞進(jìn)行基因組掃描,該研究將為缺血性卒中的患病基因的篩選提供寶貴的資料。許虹等研究發(fā)現(xiàn)在白族人群中腦梗死患者的ACE基因DD型基因及D型等位基因的頻率顯著高于正常對照組(P＜0.05)。故將ACE基因多態(tài)性檢測應(yīng)用于臨床,預(yù)測腦梗死發(fā)病的可能概率,對早期發(fā)現(xiàn)腦梗死易患人群及一級預(yù)防具有重要意義。

3 腦梗死的基因治療

基因治療是采用有效的載體,如質(zhì)粒、病毒等將目的基因cDNA導(dǎo)入腦血管、腦室或周圍組織,并表達(dá)有利于血管成長或抗細(xì)胞凋亡或抗腦損傷的物質(zhì),從而起到保護(hù)作用。缺血性腦血管病的治療主要是保護(hù)缺血半暗帶以防止其進(jìn)一步損傷,缺血半暗帶的細(xì)胞死亡方式主要是凋亡,所以抗凋亡成為治療主要方向之一。在腦缺血發(fā)生后60 m in內(nèi)注射L-精氨酸,可增加 eNOS,催化合成內(nèi)源性的NO,舒張腦血管,減少腦損傷,從而對缺血半暗帶起到神經(jīng)保護(hù)作用;但在60 m in后注射L-精氨酸則引起經(jīng)毒作用,是否給予神經(jīng)元型NOS(neuronal NOS,nNOS)抑制劑,從而減少缺血腦NO的大量合成,間接起到神經(jīng)保護(hù)作用,仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。腦梗死后的腦水腫是臨床上常見的難題之一,也是臨床病情加重的主要原因,COX-2作為催化花生四烯酸生成前列腺素(PGs)和血栓素(TXA 2)的關(guān)鍵酶,在急性腦梗死后繼發(fā)神經(jīng)元損傷和腦水腫形成過程中可能起著重要作用。腦梗死后COX-2的表達(dá)與腦含水量的變化具有時(shí)間上的相關(guān)性,提示COX-2參與了腦梗死后腦水腫的形成。COX-2表達(dá)上調(diào),提示其代謝產(chǎn)物PGs和TXA2產(chǎn)生增加,使血管收縮,引起血管通透性變化,造成繼發(fā)性神經(jīng)元損傷,加重腦水腫。對于COX-2及其選擇性抑制劑的深入研究,可能為臨床提供新的治療途徑。周正艷等現(xiàn)以海南黎族為研究對象,采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)檢測,結(jié)果顯示黎族腦梗死組和健康對照組Apo E基因型以ε3/3為多,腦梗死組ε3/4基因型、ε4等位基因頻率均明顯高于健康對照組,提示ε4是黎族腦梗死的一種遺傳易感因子 。因此,干預(yù)ε4表達(dá)或有效降血脂治療可明顯減少黎族高脂血癥患者腦梗死不良事件的發(fā)生。

腦血管病的基因治療仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段,研究的主要方向是通過將目的基因?qū)氲侥X缺血區(qū),促進(jìn)局部腦功能恢復(fù)。缺血所致的梗死和神經(jīng)細(xì)胞凋亡密切相關(guān),凋亡神經(jīng)細(xì)胞的多少?zèng)Q定著梗死面積的大小。Hayashi等研究表明,用外源性血管內(nèi)皮生長因子(vascu lar endothelia l grow th factor,VEGF)治療大鼠腦梗死,神經(jīng)細(xì)胞死亡減少,腦梗死體積縮小。劉艷秋等用VEGF121基因治療大鼠腦梗死,發(fā)現(xiàn)VEGF生成增多,且神經(jīng)細(xì)胞死亡減少,腦梗死體積明顯縮小。胡明均等[24]用VEGF基因治療大鼠腦梗死,結(jié)果顯示外源性VEGF基因可被缺血腦組織攝取并表達(dá),而且可以明顯縮小腦梗死體積。外源性VEGF基因通過表達(dá)VEGF起保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、縮小腦梗死體積的作用。另外,Tanaka等[25]將改良后的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體注入沙土鼠海馬齒狀回,然后誘導(dǎo)短暫性腦缺血,形態(tài)學(xué)和免疫組化檢測表明,缺血區(qū)可見神經(jīng)元增殖和分化。B細(xì)胞淋巴瘤基因(B-cell lymphoma gene2,Bcl-2)對于脂質(zhì)體的毒性引起的神經(jīng)干細(xì)胞的凋亡有很好的保護(hù)作用[26]。Nakamura等報(bào)道Bcl-2基因可延長細(xì)胞存活時(shí)間,防止培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Bcl-2基因的腦內(nèi)高表達(dá)可防止或明顯降低各種損傷引起的細(xì)胞凋亡。Linnik等將Bcl-2基因?qū)肴毕菪詥渭儼捳畈《?1再注入大鼠腦皮質(zhì)使其閉塞該大鼠右側(cè)大腦中動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈24 h后檢測發(fā)現(xiàn),病毒轉(zhuǎn)染處Bcl-2蛋白表達(dá)明顯增多,梗死灶縮小。但使用病毒作為載體容易使其基因插入突變,且有致癌和致畸的危險(xiǎn),因此限制了其臨床應(yīng)用。另外,有學(xué)者應(yīng)用Bcl-2及COX-2轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行腦缺血的研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2轉(zhuǎn)基因小鼠具有腦保護(hù)作用而COX-2轉(zhuǎn)基因小鼠無此作用[27]。Bcl-xl在缺血所導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷中起重要作用。肖文伍等[28]研究表明Bcl-x l蛋白在體外實(shí)驗(yàn)中能夠抑制神經(jīng)元的凋亡。Kmi等[29]應(yīng)用Bcl-xl基因與脂質(zhì)體共同轉(zhuǎn)染神經(jīng)干細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bcl-xl對于脂質(zhì)體的毒性引起的神經(jīng)干細(xì)胞凋亡有很好的保護(hù)作用。

4 結(jié)語

腦梗死的發(fā)病與多種因素有關(guān),是多因素復(fù)雜作用的結(jié)果?；蛲蛔兗捌涠鄳B(tài)性與腦梗死的相關(guān)性認(rèn)識已得到實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí),這次研究成果為腦梗死的基因診斷和治療提供了科學(xué)詳實(shí)的依據(jù)。但縱觀目前的研究成果還處于早期階段,隨著分子生物學(xué)研究手段和方法的推陳出新,與腦梗死相關(guān)的新的致病基因會不斷被發(fā)現(xiàn),不斷被認(rèn)識,以至于逐漸改變我們對缺血性腦血管病防治的傳統(tǒng)思路和防治策略,最大限度地降低腦梗死的發(fā)病率和病死率。從而在更大的范圍內(nèi)、更大的程度上提高缺血性腦血管病防治水平。

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R743.33

A

1673-5110(2011)09-0088-04

安徽省高校學(xué)科拔尖人才基金(No.教人〔2002〕023號);安徽省人才開發(fā)基金資助(No.2003Z026)

(收稿2011-04-01)

?誤診誤治分析?