陳虎

隨著生命科學的發(fā)展，干細胞研究成為當今生物技術和生命科學的熱點。干細胞是一類具有高度自我更新和多向分化潛能的細胞，是構成機體所有功能細胞的種子細胞，在體外適宜的培養(yǎng)條件下可以增殖，進而分化為多種功能細胞及組織器官。干細胞治療克服了臨床常規(guī)治療的局限性，為再生醫(yī)學和其他人類疾病的治療打開了全新的思路。近年來，隨著干細胞研究的快速發(fā)展，全球在干細胞治療領域已經進行了大量探索，取得了一系列令人振奮的成果，且部分研究成果已經在臨床試驗中得到很好的應用。以干細胞自我復制與定向分化能力為基礎并有望應用于臨床的主要包括：胚胎干細胞（embryonic stem cell，ES 細胞）、誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cell，iPS 細胞）、成體干細胞[如：間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）和造血干細胞（hematopoietic stem cell，HSC）]。其中 HSC 移植技術最為成熟，無論從其安全性、有效性的評價到技術標準以及倫理學規(guī)范等方面均取得了突破性的進展。

世界各國均在干細胞的研發(fā)及應用領域加大投入，歐美等國制定了干細胞研究和新藥研發(fā)計劃，我國也制定了《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要》。根據綱要，2006 – 2020 年我國將重點研究干細胞增殖、分化和調控，生殖細胞發(fā)生、成熟與受精，人體生殖功能的衰退與退行性病變的機制，輔助生殖與干細胞技術的安全和倫理等。在“十二五”、“863 計劃指南”中也提出“加快干細胞治療技術的臨床轉化與應用”。

在我國，干細胞研究作為生命科學最熱門的研究領域之一，近年來十分活躍。據統(tǒng)計，我國每年在 SCI 期刊發(fā)表的干細胞相關論文呈逐年增多趨勢，2010 年超過 2300 篇，2011 年 1 – 9 月已經超過 1600 篇。有些研究領域在國際上處于領先地位，如血液病、肝病、心血管病、糖尿病及其相關并發(fā)癥的研究。伴隨著 ES 細胞和iPS 細胞的種種爭議以及基礎研究的相關結論，MSC 成為目前干細胞治療的最佳選擇之一。MSC 的多向分化、旁分泌效應、免疫調節(jié)的相關特性讓人們自然會想到，如果能用這些細胞取代或修復因疾病而被破壞或損耗的老弱細胞而起到治療作用，也許就不用再懼怕帕金森病、糖尿病、心臟病、脊髓損傷及退行性疾病了。在干細胞的轉化研究過程中，我國的科研工作者早在 2004 年就將間充質干細胞作為三類生物制品及新藥報批 SFDA 進行臨床試驗研究。我國作為人口眾多的發(fā)展中國家，巨大的醫(yī)療市場不容忽視，至少 2.3 億的心血管病患[1]、200 萬～400 萬的 1 型糖尿病病患[2-3]，超過 800萬的阿爾茨海默病患[4]以及 400 萬的血液腫瘤病患正等待著更積極有效的治療。

我國的干細胞醫(yī)療市場正處于早期階段，未來的發(fā)展空間和潛力非常巨大。在心臟疾病方面，我國已完成 MSC 心梗注射液的 I 期臨床試驗研究（SFDA 藥品評審中心受理號 X0408234）；南京大學第一附屬醫(yī)院研究人員已經證實自體骨髓 MSC能顯著改善急性心肌梗死患者的左心室功能，該論文已經被引 668 余次[5]。在肝病方面，中山大學第三附屬醫(yī)院研究人員長期隨訪結果表明，自體骨髓MSC 移植對由慢性乙肝病毒引起肝衰竭患者是安全的；短期內的有效性值得稱贊，但長期結果沒有得以顯著改善；對于存在肝硬化的患者而言，自體骨髓 MSC 移植能夠相對降低發(fā)生肝細胞癌的風險和死亡率[6]。在血液病方面，軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院研究人員率先在國際上開展了骨髓 MSC應用的臨床隨機對照試驗，并證實骨髓 MSC 與異基因造血干細胞共移植能顯著降低移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）的發(fā)生率[7]。在糖尿病方面，中國醫(yī)學科學院血液學研究所研究人員已經證實移植自體的 G-CSF 動員的外周血單個核細胞能改善糖尿病患者的嚴重肢體缺血[8]。在神經系統(tǒng)疾病方面，復旦大學附屬華山醫(yī)院研究人員在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上報道了利用神經干細胞治療腦外傷患者的試驗結果[9]。以上眾多領域的專家學者們都在進一步研究干細胞治療的有效性及安全性，擬行多中心臨床隨機對照研究，進一步明確其療效。目前在 ClinicalTrial.gov 中由我國學者注冊的 MSC 用于心臟疾病治療的臨床試驗有 2 項（NCT01291329 和NCT01219452），占 2/17；MSC 用于肝病治療的臨床試驗有 11 項（NCT01218464、NCT01342250、NCT01322906、NCT01233102、NCT01220492、NCT01224327、NCT00993941、NCT00976287、NCT00956891、NCT01221454 和NCT01223664），占 11/16；MSC 用于 GVHD 治療的臨床試驗有 1 項（NCT00972660），占 1/17；干細胞用于糖尿病治療的臨床試驗有 14 項（NCT01219465、NCT01341899、NCT01374854、NCT01415726、NCT01350219、NCT00807651、NCT01142050、NCT01143168、NCT00767260、NCT01157403、NCT00646724、NCT01413035、NCT01216865 和NCT00955669），占 14/56；干細胞用于神經系統(tǒng)疾病治療的臨床試驗有 4 項（NCT01393977、NCT01360164、NCT01389453 和NCT01364246），僅占 4/282；MSC 用于腎臟疾病治療的臨床試驗有 3 項（NCT00659620、NCT00658073 和NCT00659217），占 3/6；MSC 用于肺部疾病的臨床試驗有 1 項（NCT01207869），占 1/5。

我國干細胞研究者面臨著更為棘手的問題是行業(yè)中雖有相關規(guī)范和操作標準、倫理指導原則和臨床準入標準，但臨床研究規(guī)范尚未明確，是自體成體干細胞通過三類技術準入，還是所有干細胞治療均通過 SFDA 準入，目前政策尚未出臺。筆者個人認為：干細胞臨床研究準入途徑應分為兩部分：①三類技術準入（轉化醫(yī)學體系）；②按新藥研發(fā)準入。自體成體干細胞、供受者一對一的異體成體干細胞可考慮按三類技術準入，因為作為成體干細胞的一種，HSC 的臨床應用無論自體還是異體，在世界范圍內均按三類技術準入。我們要做的是建立針對重大疾病的干細胞技術和產品的質量控制標準和行業(yè)規(guī)范，完善國家干細胞轉化醫(yī)學體系。而一供體對兩個以上受者的成體干細胞治療技術建議通過 SFDA，按新藥準入。

現今干細胞臨床研究正處在一個飛速發(fā)展的階段，眾多有識之士一致認為在干細胞治療領域采用轉化醫(yī)學的模式，將臨床與科研緊密結合，能更好地促進研究成果的轉化。目前全球干細胞臨床試驗研究已有 3461 項，基礎研究相對完備的 HSC 有3129 項，MSC 有 163 項，甚至連存在倫理問題和致瘤問題的 ES 及 iPS 都各批準了 11 項（數據來源于 ClinicalTrial.gov，截止至 2011 年 8 月15 日）。FDA 批準的干細胞臨床試驗主要以成體MSC 為細胞來源，試驗方向主要是急性 GVHD、自身免疫性疾病以及急性損傷等方面。其中值得我們關注的是Osiris 公司的 Prochymal、TCA Cellular Therapy 公司和Geron 公司的 GRNOPC1。

規(guī)范化的管理是目前我國干細胞臨床研究亟待解決的問題，也是干細胞事業(yè)在我國健康發(fā)展的重要保證。完善我國的干細胞治療監(jiān)管和準入體系迫在眉睫。在這方面，我認為解放軍總后衛(wèi)生部開了一個好頭，首先在部隊醫(yī)院開展了干細胞治療的三類醫(yī)療技術評審準入，使最新成果得到轉化，使眾多受死亡威脅的患者得到了新生，并促進了醫(yī)學事業(yè)的進步，當然，準入的標準還有待進一步完善。

[1]National Center for Cardiovascular Diseases, China.Chinese cardiovascular disease report 2008-2009.Beijing: Encyclopedia of China Publishing House, 2009.(in Chinese)衛(wèi)生部心血管病防治研究中心.中國心血管病報告 2008-2009.北京: 中國大百科全書出版社, 2009.

[2]Li LR, Zhu DL.Update on the treatment of type 1 diabetes.Chin J Dlabetes Mellitus, 2010, 2(1):12-14.(in Chinese)李莉蓉, 朱大龍.1型糖尿病治療研究進展.中華糖尿病雜志, 2010,2(1):12-14.

[3]Wang YY, Zhong Y, Guo H, et al.Long-term follow-up and quality of life assessment in patients with type 2 diabetes after coronary stent implantation.Chin J Microcirc, 2009, 19(1):41-43, 45.(in Chinese)王燕燕, 鐘勇, 郭華, 等.2型糖尿病患者冠狀動脈支架植入術后長期隨訪及生活質量評價.微循環(huán)學雜志, 2009, 19(1):41-43, 45.

[4]Mou XH, Li HS, Chen ZF.Research progress in Alzheimer’s disease treated by the transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells.Chin J Gerontol, 2010, 30(24):3829-3831.(in Chinese)牟心紅, 李海生, 陳振鋒.骨髓間充質干細胞移植治療阿爾茨海默病研究進展.中國老年學雜志, 2010, 30(24):3829-3831.

[5]Chen SL, Fang WW, Ye F, et al.Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction.Am J Cardiol,2004, 94(1):92-95.

[6]Peng L, Xie DY, Lin BL, et al.Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: Short-term and long-term outcomes.Hepatology, 2011.

[7]Ning H, Yang F, Jiang M, et al.The correlation between cotransplantation of mesenchymal stem cells and higher recurrence rate in hematologic malignancy patients: outcome of a pilot clinical study.Leukemia, 2008, 22(3):593-599.

[8]Huang P, Li S, Han M, et al.Autologous transplantation of granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood mononuclear cells improves critical limb ischemia in diabetes.Diabetes Care, 2005, 28(9):2155-2160.

[9]Zhu J, Zhou L, XingWu F.Tracking neural stem cells in patients with brain trauma.N Engl J Med, 2006, 355(22):2376-2378.