隋玉蘭 馬現(xiàn)文

高血壓患者的藥物治療

隋玉蘭 馬現(xiàn)文

抗高血壓藥物;藥物治療;聯(lián)合用藥;高血壓病

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活方式的改變，高血壓的患病率呈逐年上升趨勢(shì)。高血壓病是心、腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素之一，高血壓病不僅是血液動(dòng)力學(xué)異常疾病，而且也伴隨脂肪，糖代謝紊亂和心、腦、腎等靶器官的不良重塑，影響了心、腦、腎重要器官的結(jié)構(gòu)與功能，最終可導(dǎo)致這些器官的功能衰竭，據(jù)2003年到2004年的最新調(diào)查顯示，我國(guó)高血壓發(fā)病率明顯上升，成為世界上高血壓危害最嚴(yán)重的國(guó)家。年輕人群患病率的增加趨勢(shì)比老年人更加明顯，因此高血壓病的治療已成為值得研究的重大課題。

2003年5月14日美國(guó)JNC-7、2003年6月13日歐洲高血壓指南、中國(guó)高血壓防治指南2005年修訂版均規(guī)定:正常＜140/90 mm Hg;正常高值130～139/80～89 mm Hg;高血壓1級(jí)140～159/90-99 mm Hg;高血壓2級(jí)160～179/100～109 mm Hg;高血壓3級(jí)≥180/110 mm Hg;單純收縮期高血壓≥140 mm Hg。

2006年NICE/BHS指南指出:高血壓的治療目標(biāo)是＜140/90 mm Hg或更低，最好是24 h平穩(wěn)控制血壓，使用長(zhǎng)效、一天服用一次的藥物;達(dá)到推薦的血壓目標(biāo)值，要求聯(lián)合降壓藥物治療，最大程度降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，包括血壓控制、降低膽固醇、控制血糖和抗血小板藥物等。

2007ESH/ESC高血壓指南對(duì)血壓水平(mm Hg)的閾值定義:最佳的閾值應(yīng)小于120/80 mm Hg;對(duì)于一般高血壓的患者，血壓目標(biāo)值應(yīng)為＜140/90 mm Hg;對(duì)于單純收縮期高血壓的患者，收縮壓的目標(biāo)值應(yīng)為＜140 mm Hg;對(duì)伴隨糖尿病和慢性腎病的高血壓患者，血壓目標(biāo)值也應(yīng)為＜130/80 mm Hg;對(duì)伴有冠心病、心絞痛的患者，血壓目標(biāo)值也應(yīng)為＜130/80 mm Hg。

1 藥物治療原則

1.1 初始藥物治療和藥物聯(lián)合應(yīng)用 初始藥物治療原則應(yīng)根據(jù)不同患者選擇不同藥物，應(yīng)以個(gè)體化為治療原則:WHOISH認(rèn)為任何一類均可作為初始藥物，使用順序:利尿劑、β-受體阻滯劑、ACEI、CCB、α-受體阻滯劑。美國(guó)國(guó)家聯(lián)合委員會(huì)(JNCVI)報(bào)告指出:患者的初始治療，如未用其他藥物指征，應(yīng)該選利尿劑或β-受體阻滯劑，大量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，這兩種藥物能夠顯著降低患者的發(fā)病率和病死率，不耐受或無效時(shí)，再使用ACEI、CCB、α-受體阻滯劑。

1.2 提倡使用長(zhǎng)效制劑 新的WHO-ISH高血壓治療指南在藥物劑型上提倡一天服用一次長(zhǎng)效制劑，其優(yōu)點(diǎn)為:患者易于接受，24 h平穩(wěn)控制血壓，更有利于保護(hù)靶器官，減少突發(fā)性血壓升高而導(dǎo)致心血管性猝死的事件。

1.3 提倡小劑量聯(lián)合用藥 輕中度高血壓患者，要選一種降壓藥，從小劑量開始，逐漸增大劑量，達(dá)到降壓的目的后，再逐步改為維持量。病情較重者，要聯(lián)合應(yīng)用幾種降壓藥，可提高療效，最大程度地降低血壓。將與劑量相關(guān)的副反應(yīng)減少到最小。如一種藥物的療效反應(yīng)很差，或是耐受性差，可換另一類型藥物，而非加大第一種藥物劑量或加用第2種藥物。

2 抗高血壓藥物評(píng)價(jià)(選藥原則)

2.1 利尿劑 以氫氯噻嗪為主的噻嗪類藥物，降壓曲線平坦，血鉀降低等不良反應(yīng)與劑量相關(guān)。小劑量噻嗪類利尿劑，比大劑量能更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發(fā)生和逆轉(zhuǎn)左室肥厚，因?qū)μ?、脂肪、電解質(zhì)無不良影響，所以每日劑量不宜超過25 mg。鑒于使用大劑量利尿劑存在增加尿酸、糖、脂肪、電解質(zhì)紊亂等不良影響，高血壓伴痛風(fēng)者，高血壓合并高血脂或糖尿病患者應(yīng)慎用或禁用。高血壓伴心電圖異常者也應(yīng)避免使用。吲達(dá)帕胺作為非噻嗪類利尿藥，除利尿作用外，還有鈣拮抗作用，降壓溫和，療效確切，對(duì)心臟有保護(hù)作用，對(duì)糖、脂質(zhì)代謝無不良作用，為一線長(zhǎng)效理想降壓藥。

2.2 β-受體阻滯劑 臨床上應(yīng)用最早的是普萘洛爾，它對(duì)β1及β2受體選擇性較差，藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選擇性β1受體阻滯劑有美托洛爾、阿替洛爾;兼有α1、阻滯作用的β1受體阻滯劑，有卡維地洛。β-受體阻滯劑可增加左室射血分?jǐn)?shù)(EF)，改善心率變異性(HRV)［1］，增加心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量，使急性心肌梗死后死亡率降低，適合高血壓合并缺血性心臟病如心絞痛、冠心病、心律失常、以及心肌梗死后患者。大多數(shù)β-受體阻滯劑能顯著降低日間血壓，但很少能影響夜間血壓水平，血漿腎素活性(PRA)高的患者應(yīng)用β-受體阻滯劑的效果最好。迄今為止，只有利尿劑、β-受體阻滯劑被確認(rèn)能降低高血壓患者心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率［2］。應(yīng)用β-受體阻滯劑的缺血性心臟病患者驟然停藥可使病情惡化，合并缺血性心臟病高血壓患者，如需終止給藥，應(yīng)在醫(yī)囑下謹(jǐn)慎進(jìn)行。與利尿劑，鈣拮抗劑合用有良好的降壓效果，但吸煙會(huì)降低其療效。

2.3 鈣拮抗劑(CCB) 主要有三類，其中以心血管選擇性最強(qiáng)的二氫吡啶類應(yīng)用最多，近年來對(duì)硝苯地平的大量研究，確認(rèn)二氫吡啶類鈣拮抗劑降壓效果最明顯，而且還發(fā)現(xiàn)他具有雙重作用模式:即通過阻滯平滑肌L-型鈣通道引起的直接舒張效應(yīng)，以及增加血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO引起的間接的舒張效應(yīng)［3］。

1999年，國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)(WHO-ISH)公布的高血壓治療指南，指出:對(duì)所有高血壓各亞組鈣拮抗劑均能有效降壓，且耐受性好，在上海，1632名老年人服用硝苯地平試驗(yàn)為期3年(STONE)［4］(不超過60 mg/d)。結(jié)果可使老年高血壓患者腦卒中和心血管的發(fā)病率分別降低57%，59%。1253例以尼群地平為第1線降壓藥6年，加用卡托普利及(或)氫氯噻嗪等藥物。結(jié)果顯示治療組的心血管病明顯低于對(duì)照組。

在老年高血壓患者中有預(yù)防腦卒中的益處，最好使用長(zhǎng)效鈣拮抗劑而避免使用短效制劑。

長(zhǎng)效二氫吡啶類降壓藥有控釋緩釋硝苯地平，非洛地平和氨氯地平;控釋和長(zhǎng)效性鈣拮抗劑可改善胰島素抵抗性，故可用于高血壓合并糖尿病患者［5］。鈣拮抗劑可迅速抑制入球小動(dòng)脈的收縮，長(zhǎng)效鈣拮抗劑可作為高血壓合并腎衰入球動(dòng)脈的收縮的一個(gè)很好選擇。親脂的尼莫地平容易穿過血腦屏障。對(duì)腦血管的作用尤其突出。在增加腦血流量的同時(shí)，不增加腦代謝等，是高血壓伴腦血管性頭疼等的首選藥。

2.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 此類藥物具有較強(qiáng)的降壓作用，能逆轉(zhuǎn)血管壁、心臟的不良重塑，恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能，并能改善胰島素反抗，對(duì)糖、脂等代謝無不良作用，其抗高血壓機(jī)制除減少血管緊張素Ⅱ生成，減慢緩激肽降解，增加前列腺素合成外，還與血管內(nèi)皮功能恢復(fù)、內(nèi)皮舒張因子(EDRF)生成增加有關(guān)，ACEI能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜的糖化，有效地延緩胰島素依賴型糖尿病患者。

特別是伴有蛋白尿患者，腎臟病變的進(jìn)程。改善患者的預(yù)后，CAPPP臨床試驗(yàn)提示ACEI能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率。臨床上廣泛用此類藥物治療高血壓合并心力衰竭、糖尿病以及腎功能不全等。腎動(dòng)脈狹窄患者應(yīng)禁止使用。在改善高血壓患者生活質(zhì)量方面，ACEI卡托普利優(yōu)于鈣拮抗劑硝苯地平及β-受體阻滯劑阿替洛爾［6］。

2.5 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑 近年來推出的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在血流動(dòng)學(xué)上的特性與ACEI接近，但對(duì)心臟與腎臟的遠(yuǎn)期益處，是與ACEI相似，較ACEI的優(yōu)點(diǎn)是沒有咳嗽副反應(yīng)。

2.6 α1-受體阻滯劑 α1-受體阻滯劑選擇性阻滯血管平滑肌突觸后膜α1-受體，舒張小動(dòng)脈及靜脈，降低外周阻力。但主要不良反映是首劑低血壓。鑒于α1-受體阻滯劑是唯一一類對(duì)脂代謝及胰島素敏感有正效應(yīng)的藥物，且能減輕前列腺患者的排尿困難。多沙唑嗪和特拉唑嗪已在臨床應(yīng)用。它們起效平穩(wěn)，作用時(shí)間長(zhǎng)，較少首劑低血壓，糖尿病性高血壓及有前列腺肥大的高血壓患者宜用。

3 聯(lián)合用藥

單一給藥不能很好地控制血壓，合理聯(lián)合用藥可提高療效，又可減少不良反應(yīng)。

3.1 β-受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)用 利尿劑增加交感外傳，活化RAAS作用，可增加β-受體阻滯劑效應(yīng)，β-受體阻滯劑可拮抗利尿劑增加腎素分泌、升高腎素活性，而利尿排鈉，減少血容量的作用，可抵消β-受體阻滯劑縮血管及潴鈉作用，增加降壓療效。因兩類藥對(duì)血脂和血糖代謝影響，臨床上不宜長(zhǎng)期使用。

3.2 CCB與ACEI聯(lián)用 這兩類降壓藥物作用機(jī)制不同，但均可降低心血管細(xì)胞內(nèi)的鈣水平，除具此作用外，也具有保護(hù)靶器官、逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，不影響糖和脂代謝，鈣拮抗劑引起的血管擴(kuò)張反射性地使腎素分泌增加，有助于ACEI發(fā)揮降壓作用。前者可減輕鈣拮抗劑常見的踝部水腫［7］。

3.3 CCB與β受體阻滯劑聯(lián)用 二氫吡啶類CCB有擴(kuò)血管及輕度增加心輸出量的作用，在降壓的同時(shí)可以抵消β受體的縮血管作用及降低心輸出量的影響，β-受體阻滯劑減慢心率的作用可拮抗某些CCB的心率快的副反應(yīng)。

3.4 α-受體阻滯劑與β-受體阻滯劑聯(lián)用，兩類藥合用可使擴(kuò)張血管作用加強(qiáng)，臨床上常用。

3.5 氫氯噻嗪與ACEI聯(lián)用 利尿劑激活RAAS，可增加二者對(duì)RAAS的阻斷作用并鈍化利尿的低鉀和高尿酸作用。

3.6 ARB與利尿劑聯(lián)用 這兩類藥物在降壓療效和不良反應(yīng)的減少上均顯示出良好的作用。小劑量利尿劑與ARB合用是很好的聯(lián)用方法。

3.7 CCB與ARB聯(lián)用 近年來，ARB的發(fā)展很快，新型的制劑不斷出現(xiàn)，大大增加了臨床應(yīng)用的進(jìn)展，CCB與ARB的聯(lián)合應(yīng)用也得到了更多的機(jī)會(huì)。

［1］劉衛(wèi)，劉建國(guó)，蘇定馮.評(píng)價(jià)抗高血壓藥的新觀點(diǎn)和新方法.對(duì)靶器官功能的影響.中國(guó)藥學(xué)雜志，1999，34(3):147.

［2］MRC Working Party.Medical research council trial of treatment of hy-prrtension in older adult Lprincipal.Br Medj，1992，304:405.

［3］陳冬梅.二氫吡啶類鈣拮抗劑的雙重作用模式:一氧化氮的作用.國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè)，2000，27(3):141.

［4］Cong L，Zhang W，Zhu Y，et al，Shanghai，Trail of nifediqine in the elderly(STONE).J Hypertensions，1996，14:1237.

［5］片山茂裕.糖尿病合并高血壓的治療.醫(yī)學(xué)進(jìn)展，1999，188(5):614.

［6］彭應(yīng)心，裴希正，王振遠(yuǎn)等.卡托普利、硝苯地平及氨酰心安對(duì)老年高血壓患者腦血流量與生活質(zhì)量的影響.高血壓雜志，1996，23(4):57.

［7］Epstoin M，Bakris G.Newer approaches to antihypertensive thorapy use of fixed-dose combination therapy.Arch Interm Med，1996，156:1969.

272000 山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院藥劑科(隋玉蘭);濟(jì)寧市精神病防治醫(yī)院(馬現(xiàn)文)