張艷華整理(北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院、北京腫瘤醫(yī)院，北京 100036)

孫 燕審閱(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京腫瘤醫(yī)院，北京 100021)

1 石遠(yuǎn)凱:生物標(biāo)志物在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的預(yù)后和療效預(yù)測中的作用

1.1 靶向治療的療效預(yù)測指標(biāo)

1.1.1 表皮生長因子受體(EGFR):為最成熟、最有代表性的標(biāo)志物。目前一線使用EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌的一系列臨床研究，都支持個(gè)體化治療。近期研究顯示，EGFR突變患者應(yīng)用EGFR-TKI如吉非替尼治療能將PFS延長1倍;OPTIMAL研究更顯示，與化療作比較，使用厄洛替尼的 EGFR突變患者的PFS從4.6月延長到13.1月。因此，EGFR是晚期肺腺癌患者選擇一線治療藥物的一項(xiàng)非常重要的指標(biāo)。甚至可以認(rèn)為，EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌是特殊的疾病類型，各項(xiàng)研究尤其是近期的OPTIMAL研究結(jié)果表明該類患者PFS延長，明顯傾向于靶向藥物治療。最近的部分研究進(jìn)一步分析了其他影響EGFR-TKI療效的分子生物標(biāo)記物，EURTAC研究發(fā)現(xiàn)，對于EGFR突變患者如果伴有 T790突變和 BRCA1高表達(dá)，則使用厄洛替尼治療預(yù)后差，所以建議在治療前也檢測T790的突變情況和BRCA1的表達(dá)水平，以預(yù)測療效和指導(dǎo)治療決策的選擇。OPTIMAL研究分析了許多分子標(biāo)志物，得出了不同的結(jié)果:除了EGFR活化突變(19，21)，目前還沒有其他生物標(biāo)志物可以預(yù)測厄洛替尼的療效，但其研究對象不包括T790M和BRCA1。其他可能影響EGFR-TKI療效的分子生物標(biāo)記物包括各種不同的原因引起B(yǎng)RCA1下調(diào)和可能影響厄洛替尼效果的指標(biāo)，包括 HERC2-、p130、EZH2等，相關(guān)研究還在進(jìn)行中。

1.1.2 c-MET:為EGFR傳導(dǎo)通路上重要節(jié)點(diǎn)。EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼會產(chǎn)生獲得性耐藥，其中50%和 EGFR T790突變相關(guān)，可以使用第2代EGFR-TKI即不可逆的TKI進(jìn)行治療;其余50%患者無T790突變，20%為 c-MET擴(kuò)增，這部分患者不能再使用EGFR-TKI單獨(dú)治療，而必須使用c-MET抑制劑，或者換用其他藥物如IGFR抑制劑。但目前c-MET基因擴(kuò)增與EGFR-TKI耐藥發(fā)生是否相關(guān)尚無定論。

1.1.3 KRAS:研究者對KRAS基因作為西妥昔單抗治療非小細(xì)胞肺癌的療效預(yù)測因子做了許多研究，因?yàn)樵诮Y(jié)直腸患者中KRAS和西妥昔單抗療效有明確的相關(guān)性，野生型患者療效好，突變型患者療效差。但在肺癌患者中KRAS對使用西妥昔單抗的總生存期沒有影響，因此目前不建議使用KRAS作為療效預(yù)測指標(biāo)。2010年12月9日FLEX試驗(yàn)公布了亞組分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)免疫組化EGFR(+++)與療效有明顯相關(guān)性，EGFR高表達(dá)患者可能能夠從西妥昔單抗治療中獲益。2010年的ESMO會議上有關(guān)于KRAS突變在完全手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌中的預(yù)后與預(yù)測價(jià)值的報(bào)告，結(jié)果顯示KRAS突變是一個(gè)較弱的預(yù)后因素，且不能用于選擇或排除輔助化療的患者。

1.1.4 EML4-ALK融合基因:韓國學(xué)者最初發(fā)現(xiàn)ALK融合基因陽性的非小細(xì)胞肺癌患者使用克里唑替尼(crizotinib，輝瑞制藥公司研制)的療效很好。ALK是調(diào)控通路上的一個(gè)重要基因，它能調(diào)控PI3K、STAT3/5、RAS和PLC-gamma。非小細(xì)胞肺癌中ALK突變的患者約占5%，ALK融合基因陽性患者使用EGFR-TKI治療無效，克里唑替尼是ALK和c-MET抑制劑，它的療效和劑量有強(qiáng)烈的相關(guān)性。2010年ASCO年會的一篇報(bào)告公布的數(shù)據(jù)顯示，EML4-ALK融合基因陽性患者使用克里唑替尼的客觀總緩解率達(dá)到57%，8周達(dá)到CR+PR+SD的患者占87%，6個(gè)月無進(jìn)展生存患者占72%，總體療效佳。

1.2 抗血管新生治療的療效預(yù)測指標(biāo)

從貝伐珠單抗上市后，已有許多相關(guān)研究，比較重要的生物標(biāo)志物有 VEGF、ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、bFGF，但未發(fā)現(xiàn)它們對用藥能起到指導(dǎo)作用。對于抗VEGF治療，目前缺乏明確生物標(biāo)志物。

1.3 化療的療效預(yù)測指標(biāo)

目前缺乏足夠證據(jù)推薦常規(guī)檢測 ERCC1、BRCA1、RRM1和TS等分子標(biāo)志物。既往回顧性研究結(jié)果顯示:ERCC1高表達(dá)患者，鉑類藥物客觀緩解率下降;RRM1高表達(dá)患者，吉西他濱療效下降;BRCA1高表達(dá)患者，鉑類客觀緩解率下降，紫杉醇和長春瑞濱緩解率上升;β-tubulin高表達(dá)患者，紫杉類緩解率下降;TS高表達(dá)患者，抗葉酸類藥物療效也下降。S0720是歐洲開展的一項(xiàng)以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌輔助化療研究，認(rèn)為 RRM1≥40.5和 ERCC1＞66.0的患者預(yù)后較好，化療獲益較少，因此不進(jìn)行輔助化療;而RRM1＜40.5和ERCC1＜66.0的患者預(yù)后較差，化療獲益較多，用順鉑聯(lián)合吉西他濱的方案進(jìn)行輔助化療。另一項(xiàng)ITACA研究是以ERCC1和TS表達(dá)為導(dǎo)向的輔助化療研究。International BREC研究對腫瘤T分期不同、BRCA1、RAP80表達(dá)不同的患者分組治療，研究療效差異。

1.4 在多種生物標(biāo)志物的指導(dǎo)下，進(jìn)行同時(shí)含有靶向治療和化療的前瞻性臨床試驗(yàn)

Rosell等對Ⅳ期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行研究，以EGFR和BRCA1 mRNA表達(dá)進(jìn)行分組治療，可以提高患者的療效。另一項(xiàng)TX研究以EGFR突變和TS酶的表達(dá)來對患者進(jìn)行分組，分別使用卡培他濱和厄洛替尼治療，結(jié)果有待發(fā)布。

1.5 結(jié)論

目前，只有 EGFR用于非鱗癌患者常規(guī)檢測，EML4-ALK融合基因有望在將來得到應(yīng)用，其他生物標(biāo)志物均缺乏有力證據(jù)，不推薦常規(guī)檢測?，F(xiàn)在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療策略通常是先檢測EGFR突變，突變陽性患者選擇吉非替尼或厄洛替尼，陰性或未知患者再進(jìn)行分組。如果為鱗癌選擇一線化療如順鉑聯(lián)合吉西他濱，非鱗癌可以選擇順鉑聯(lián)合培美曲塞等，或檢測ALK融合基因以選擇化療策略。一線治療失敗后多西他賽，進(jìn)一步三線選擇還有索拉非尼。

2 孫燕:臨床腫瘤學(xué)的進(jìn)展和思考

2.1 美國ASCO年會2010年重大進(jìn)展

ABC News和MedPage Today評出了本世紀(jì)最初10年醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域10項(xiàng)重大進(jìn)展，其中很重要的一項(xiàng)就是腫瘤靶向治療新藥的出現(xiàn)。ASCO年會盤點(diǎn)了2010年的重大進(jìn)展:既往卵巢癌化療效果差，美國婦科腫瘤組(GOG)0218試驗(yàn)在化療基礎(chǔ)上加上貝伐珠單抗維持治療，明顯延長了 PFS;紫杉醇+卡鉑提高老年NSCLC患者的OS改變了傳統(tǒng)的認(rèn)為老年患者無法耐受化療的觀念;克里唑替尼對ALK陽性NSCLC患者有效，Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果可喜，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其直接進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，提示研究者們在Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段就應(yīng)該選擇有效人群，近期歐洲研究顯示，EML4-ALK陽性患者既往經(jīng)過0-7線治療，有效率仍高達(dá)57%;伊匹利單抗(ipilimumab)對黑色素瘤安全有效，該藥抗細(xì)胞毒T8淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)單抗，MDX010-20試驗(yàn)顯示用藥患者2年生存率達(dá)20%以上。但同時(shí)也不要忽視陰性結(jié)果的存在。晚期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療后:吉西他濱維持治療似未能改善總生存;吉非替尼輔助應(yīng)用未能改善NSCLC的OS;西妥昔單抗輔助應(yīng)用未能改善大腸癌OS;補(bǔ)硒不能預(yù)防第二原發(fā)肺癌。

抗腫瘤治療提倡個(gè)體化，但個(gè)體化面臨的最大挑戰(zhàn)是:還沒有可信的方法預(yù)測療效篩選適宜某種治療的患者?，F(xiàn)在提倡4P醫(yī)學(xué)，為預(yù)測醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、個(gè)性化醫(yī)學(xué)和參與醫(yī)學(xué)。ASCO還提出Ⅰ期臨床研究設(shè)計(jì)的新思路——“最后的12周”變得更長，即尋找優(yōu)勢適合人群，讓患者在Ⅰ期研究中獲益，并提出加速臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。另外，2010年BJ Kennedy獎得主Cohen教授提出了老年腫瘤學(xué)，提出老年群體的綜合評估體系(CGA)。2010年我國學(xué)者在世界醫(yī)學(xué)舞臺上對肝癌治療做出了新貢獻(xiàn)，EACH試驗(yàn)將FOLFOX4和多柔比星(阿霉素)聯(lián)合應(yīng)用于肝癌患者，顯著提高了 PFS和 OS。利妥昔單抗(美羅華)明顯提高NHL生存率，曲妥珠單抗(赫賽汀)輔助應(yīng)用明顯提高Her-2陽性乳腺癌生存率，厄洛替尼(特羅凱)、吉非替尼(易瑞沙)維持治療提高 NSCLC生存率。2010年末 ASCO盤點(diǎn)全年主要研究53項(xiàng)和重大成果12項(xiàng)，值得注意的是，其中多了一些人文關(guān)懷，如化療加姑息治療改善肺癌患者的生存和睡眠問題影響多數(shù)肺癌化療者。

2.2 我國過去50年臨床腫瘤學(xué)的成就

過去50年，我國腫瘤防治工作取得重大成就，我國是食管癌、肝癌、鼻咽癌等的高發(fā)區(qū)。在河南林縣進(jìn)行的食管癌病因研究，發(fā)現(xiàn)可能的病因有:亞硝胺、真菌感染、缺少微量元素和口腔衛(wèi)生。通過化學(xué)干預(yù)試驗(yàn)，當(dāng)?shù)厥彻馨┌l(fā)病率和死亡率下降，胃癌發(fā)病率下降，白內(nèi)障發(fā)病率也下降?，F(xiàn)在，云南個(gè)舊的肺癌發(fā)病率下降，但宣威地區(qū)發(fā)病率居高不下，與當(dāng)?shù)厣罘绞较嚓P(guān)，目前正在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行干預(yù)，相信未來會見效。我國學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，上海地區(qū)女性肺腺癌發(fā)病率高與炒菜油煙相關(guān)，高危因素有炒菜 ＞30份/周、炒菜 ＞30年、油炸 ＞5次/周等。從1960年起不同學(xué)科的綜合治療小組開始形成，起初只有乳腺癌、淋巴瘤、胸部腫瘤和頭頸部腫瘤;我國重視綜合治療的臨床研究和規(guī)范，并推動全國性協(xié)作。內(nèi)科治療近50年來我國能改善臨床實(shí)踐的研究有許多，最重要的兩項(xiàng)成果是ATRA治療急性M3粒細(xì)胞白血病和AFP用于和HBV相關(guān)肝癌的早期發(fā)現(xiàn)。

2.3 我國臨床腫瘤學(xué)進(jìn)入創(chuàng)新的時(shí)代

改革開放以來我國腫瘤學(xué)發(fā)展迅速，先后成立了CSCO、中國老年腫瘤專業(yè)委員會，舉辦內(nèi)科腫瘤學(xué)大會。從2006年引進(jìn)美國NCCN診療規(guī)范，并使之本土化制定中國版，約40個(gè)腫瘤醫(yī)院或綜合醫(yī)院，共200多位專家參加這一工作。目前完成了10多個(gè)腫瘤規(guī)范指南。我國開展了隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對照、多中心評價(jià)?？颂婺岷图翘婺嶂委熂韧邮苓^一個(gè)或兩個(gè)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性3期臨床試驗(yàn)，?？颂婺崾俏覈灾鲃?chuàng)新的靶向治療藥，有待上市。

2.4 中西醫(yī)融合——民族的貢獻(xiàn)

20世紀(jì)80年代以來，中西醫(yī)結(jié)合治療在國外也呈現(xiàn)熱門。辨證論治-診療個(gè)體化是現(xiàn)臨床腫瘤的出路。IPASS試驗(yàn)和OPTIMAL試驗(yàn)是亞洲辨證論治的杰出代表。目前，還嘗試通過基因檢測找出對化療敏感的SCLC患者。把中醫(yī)理念融入分子靶向治療要做到同病異治和異病同治，同病異治表現(xiàn)在:EGFR基因突變預(yù)測吉非替尼的療效，K-ras基因突變患者對吉非替尼、厄羅替尼、西妥昔單抗無效;異病同治表現(xiàn)為:伊馬替尼治療CML和GIST均有效，曲妥珠單抗對Her-2過度表達(dá)的乳腺癌、胃癌均有效，多靶點(diǎn) TKIs-索拉芬尼、舒尼替尼對腎癌、NSCLC、GIST有效。

2.5 展望

50年來臨床腫瘤學(xué)發(fā)生了巨大變革，治愈了某些常見腫瘤;伴隨對腫瘤認(rèn)識的深入，分子生物學(xué)基礎(chǔ)上的靶向治療發(fā)展形勢大好;慢性病的概念轉(zhuǎn)變，更加重視控制和 QOL;綜合應(yīng)用各種手段診治腫瘤，治療趨向個(gè)體化;中西融和，強(qiáng)調(diào)調(diào)控(扶正祛邪，同病異治、異病同治)。

3 林洪生:中醫(yī)藥防治腫瘤的進(jìn)展

3.1 治療理念的發(fā)展

20世紀(jì)70年代研究顯示，中醫(yī)中藥對腫瘤有作用，但與化療相比處于弱勢?，F(xiàn)在多學(xué)科聯(lián)合成為熱點(diǎn)，中醫(yī)中藥是不可缺少的一部分。中醫(yī)、西醫(yī)治療腫瘤理念不斷互通、融合，不再單純以腫瘤縮小或消失作為唯一目標(biāo)，必須重視生存質(zhì)量的提高和生存期的延長，安全、有效兼顧。惡性腫瘤是3大慢性疾病之一，病因復(fù)雜，應(yīng)重視三級預(yù)防，采用多學(xué)科綜合治療。

3.2 治療方法的發(fā)展

中醫(yī)藥在治療腫瘤的作用主要有:預(yù)防腫瘤的發(fā)生;手術(shù)后的康復(fù);放化療的減毒增效;術(shù)后、放化療結(jié)束后的鞏固;晚期腫瘤減輕癥狀，提高生存質(zhì)量，控制腫瘤生長，延長生存時(shí)間。中醫(yī)藥治療腫瘤講求策略，比如患者放化療期間不宜給攻下的中藥，而以減毒增效為主;當(dāng)患者不能接受手術(shù)或放化療，中醫(yī)中藥還可以作為維持治療延長患者生存時(shí)間。治療腫瘤的中藥品種不斷增多，根據(jù)SFDA批準(zhǔn)已上市的抗腫瘤中藥新藥，總計(jì)有107種。其中有不少流傳已久的經(jīng)典中成藥仍在臨床應(yīng)用，如小金丸、西黃丸等;部分抗腫瘤藥主要以腫瘤縮小為主要指標(biāo)，癥狀改善、生存質(zhì)量和免疫功能提高等作為次要指標(biāo);一些輔助用藥主要是對放射治療和化學(xué)治療的增效減毒的藥物，以及抗晚期腫瘤藥(改善癥狀，提高生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間)及免疫治療藥物等;另外有針對腫瘤并發(fā)癥的藥物，如晚期癌痛、癌性胸、腹水等。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的方法也不止停留在口服中藥，現(xiàn)在發(fā)展出了中藥注射劑、外用中藥和非藥物療法。

用中醫(yī)藥治療腫瘤，必須把中醫(yī)學(xué)與腫瘤學(xué)相結(jié)合，才能為患者服務(wù)。經(jīng)典中成藥根據(jù)藥效也分為治療腫瘤、改善癥狀和減輕手術(shù)、放化療反應(yīng)幾個(gè)類別。手術(shù)前后常用中成藥主要以扶正藥為主，以提高抵抗力，促進(jìn)機(jī)體功能恢復(fù)，預(yù)防術(shù)后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，代表藥物有參一膠囊;放療前后的中成藥主要以滋陰涼血為主，以減毒增效，提高放療完成率，增加療效，如參芪扶正注射液;化療時(shí)常用中成藥側(cè)重補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾和胃、滋補(bǔ)肝腎，以減毒增效，提高化療完成率，增加化療療效，如康萊特注射液、生血丸等;緩解期或穩(wěn)定期則使用補(bǔ)氣養(yǎng)血、清熱解毒、活血散結(jié)藥，起到提高機(jī)體免疫力，抑制腫瘤發(fā)展，減少/預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的作用。

中醫(yī)藥治療途徑也在不斷擴(kuò)展，除傳統(tǒng)丸、散、膏、丹的劑型之外，目前有40多種劑型，給藥途徑不斷擴(kuò)展，從口服給藥到透皮吸收、靶向給藥都有涉及。與此同時(shí)，非藥物療法也在發(fā)展，中醫(yī)針灸、氣功、太極、冥想、推拿等都得到了一定程度的應(yīng)用。中西醫(yī)治療的相互作用研究得到了越來越多的重視，西方尤其關(guān)注中藥的不良反應(yīng)以及中西藥相互作用，比如一些中藥具有調(diào)節(jié)肝藥代謝酶(CYP)或影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)P-糖蛋白等作用，從而與化療等抗腫瘤化學(xué)藥在藥動學(xué)上具有相互作用。相互作用的研究，對規(guī)避配伍應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)(減效或失效、不良反應(yīng)增多)具有重要意義。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，如今中醫(yī)藥領(lǐng)域更加注重開展上市后的再評價(jià)，主要包括中藥注射劑的安全性研究和擴(kuò)大適應(yīng)癥研究等。

3.3 中醫(yī)藥防治腫瘤所取得的成績

近年，中醫(yī)藥治療腫瘤的作用機(jī)制逐漸明確，多篇文章發(fā)表在國際著名的高SCI影響因子雜志上，說明中醫(yī)藥逐漸得到了國際醫(yī)學(xué)界的重視。同時(shí)，我國中醫(yī)學(xué)者們建立了綜合療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。療效指標(biāo)的選擇能最大限度體現(xiàn)患者從治療中的最大獲益，即在滿意的生活質(zhì)量和較長生存時(shí)間基礎(chǔ)上取得最大限度的腫瘤緩解率。抗腫瘤中藥和放化療增效藥的評價(jià)建立以瘤體變化為主要療效指標(biāo)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，放化療減毒藥建立以放化療對人體造成的損傷為主要療效指標(biāo)評價(jià)，晚期腫瘤患者用藥強(qiáng)調(diào)綜合評價(jià)，主要依靠結(jié)局性指標(biāo)，如生存質(zhì)量、生存期等。我國中醫(yī)藥界也重視開展循證醫(yī)學(xué)研究，制定中醫(yī)腫瘤診療規(guī)范，用科學(xué)方法證實(shí)中醫(yī)藥的抗腫瘤作用。在以上工作的基礎(chǔ)上，我們嘗試科學(xué)地將腫瘤的中醫(yī)治療還原到辨證論治，從辨證論治到規(guī)范化治療，再從規(guī)范化治療到個(gè)體化治療，最終將中醫(yī)治療腫瘤推向國際。我們積極開展國際交流，國際社會也日益重視中醫(yī)藥的腫瘤治療，國外患者來華或在其國內(nèi)接受中醫(yī)藥治療增多，更多國外專家學(xué)者來國內(nèi)進(jìn)行觀摩學(xué)習(xí)，國際科研合作項(xiàng)目逐漸增多。

3.4 社會需求與發(fā)展趨勢

中醫(yī)藥防治腫瘤進(jìn)入了機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的時(shí)代，雖然在降低腫瘤發(fā)病率、死亡率，延長生存期方面取得了進(jìn)步，但在85歲以下人群中，癌癥致死率依然高于心血管疾病。國家近年出臺了多項(xiàng)政策大力扶持中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，國內(nèi)市場需求在增加，國際需求和關(guān)注度也在增加。但是，目前的現(xiàn)狀還存在不足，主要是缺乏高級別的證據(jù)，迫切需要注意開展高證據(jù)級別的臨床研究以進(jìn)一步驗(yàn)證中醫(yī)藥的治療作用。但該領(lǐng)域的潛力很大，未來的發(fā)展趨勢在于，注重國際合作、多學(xué)科合作，進(jìn)行創(chuàng)新方法學(xué)研究;基于中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢，合理運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)等技術(shù)進(jìn)行中醫(yī)藥物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制、療效水平的研究;集中力量和資源，開展高水平的循證研究;與企業(yè)聯(lián)合，加大投入，進(jìn)行具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中醫(yī)抗腫瘤新藥研發(fā)，提升科技含量，樹立品牌;完善中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化建設(shè);注重健康宣教和醫(yī)師隊(duì)伍專業(yè)培養(yǎng)。

4 王潔:晚期非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科規(guī)范治療

4.1 晚期非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)程

肺癌在全球范圍內(nèi)是發(fā)病率和死亡率很高的腫瘤，其中80%為非小細(xì)胞肺癌，約14%為小細(xì)胞肺癌，分布具有地區(qū)差異。在20世紀(jì)70年代，當(dāng)時(shí)沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，最好的支持治療只能使中位生存期達(dá)到2～5個(gè)月;到了80年代，鉑類單藥治療的出現(xiàn)使得中位生存期延長至6～8個(gè)月;90年代的后半期，第3代化療藥的應(yīng)用，延長中位生存期至8～10個(gè)月;進(jìn)入21世紀(jì)以后，靶向藥如貝伐單抗與化療的聯(lián)合第一次使晚期非小細(xì)胞肺癌的中位生存期超過1年，達(dá)到12.3個(gè)月;后來，EGFR突變的患者選擇 TKI藥物，更使得中位生存期提高到原來的3倍以上。盡管結(jié)果可喜，但晚期非小細(xì)胞肺癌仍然有很長的路要走。

4.2 晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療選擇

IPASS是非常著名的個(gè)體化一線靶向治療研究，從臨床角度篩選出了吉非替尼的獲益人群是亞洲女性、腺癌、不吸煙，將患者隨機(jī)分為吉非替尼組和卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療組，試驗(yàn)結(jié)束后通過回顧性分析篩選出了EGFR突變這一重要的生物標(biāo)志物。通過EGFR是否突變將患者分為幾組，結(jié)果顯示EGFR突變患者接受吉非替尼治療的PFS長于化療組，也長于EGFR沒有突變的患者;EGFR突變患者接受化療的PFS也長于沒有突變的患者;而EGFR沒有突變的患者，接受靶向治療的有效率非常低，遠(yuǎn)低于化療。因此該研究有非常重要的意義，但局限于EGFR分組結(jié)果是回顧性的。

SLCG是一個(gè)西班牙的2期臨床研究，它的亮點(diǎn)在于患者首先要經(jīng)過EGFR突變篩選，陽性患者才能入組，使用厄洛替尼進(jìn)行治療。結(jié)果顯示中位 PFS達(dá)到14個(gè)月，中位 OS達(dá)到了27個(gè)月。但該研究的局限性在于它是2期臨床研究。

在日本有2項(xiàng)研究克服了以上的局限性，一項(xiàng)是NEJGSG002研究，首先篩選EGFR突變患者入組，再將其分為吉非替尼治療組和紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療組，結(jié)果吉非替尼組的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低70%左右，PFS大于10個(gè)月，CR+PR率達(dá)到73.7%，如加上SD的患者可達(dá)90%以上。另一項(xiàng)同樣來自日本的研究WJTOG3405與之相似，也篩選突變患者，但化療組方案改為更常見的多西他賽聯(lián)合順鉑方案，延續(xù)了前一個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果，中位PFS從6.3個(gè)月顯著延長至9.2個(gè)月，但OS延長沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量限制有關(guān)。

吳一龍、周彩存教授牽頭的 OPTIMAL研究被ESMO評為十大研究之一，該研究設(shè)計(jì)與日本學(xué)者的設(shè)計(jì)相似，不同的是靶向藥物為厄洛替尼而非吉非替尼，結(jié)果顯示厄洛替尼使PFS從4.6個(gè)月提高到13.1個(gè)月，統(tǒng)計(jì)有顯著性差異，OS統(tǒng)計(jì)結(jié)果未出。亞組分析結(jié)果顯示無論患者性別、是否吸煙等，只要突變均能從靶向治療中獲益。

TORCH研究是一個(gè)國際多中心隨機(jī)3期臨床研究，它將未經(jīng)EGFR突變篩選的患者隨機(jī)分為2組，一組先用厄洛替尼，治療失敗后再化療;另一組先化療，失敗后再用厄洛替尼治療。結(jié)果顯示，無論比較中期評估時(shí)的OS還是PFS，先化療組的指標(biāo)都優(yōu)于先用厄洛替尼組。因此，該試驗(yàn)結(jié)果告訴我們，對于未檢測EGFR的患者，或者EGFR突變陰性的患者，一線治療都傾向于選擇化療而非靶向治療。

培美曲賽的出現(xiàn)開啟了以病理類型決定化療方案的大門，它作用于非鱗癌更有效，與傳統(tǒng)的化療藥甲氨蝶呤單一作用靶點(diǎn)不同，它的作用靶點(diǎn)多，包括 TS、GARFT和 DHFR。以培美曲賽為基礎(chǔ)的3項(xiàng)多中心臨床研究(JMEI研究對比培美曲賽和多西他賽二線治療、JMEN研究對比培美曲賽和安慰劑維持治療、JMDB研究對比培美曲賽順鉑方案和吉西他濱順鉑方案作為一線治療)的結(jié)果顯示，對于非鱗癌患者，培美曲賽組的OS延長具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在鱗癌組中結(jié)果正好相反。

一些化療聯(lián)合大分子靶向藥物的研究，這類藥物包括貝伐單抗和重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)等。E4599研究證實(shí)了貝伐單抗聯(lián)合化療延長生存期約2月，AVAiL研究顯示貝伐單抗聯(lián)合化療，無論高劑量還是低劑量組，中位 OS都沒有顯著延長。這類抗血管生成的大分子藥物的相關(guān)研究顯示能延長生存期，但延長有限，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析沒有明顯優(yōu)勢，提示需要尋找有效的生物標(biāo)記物篩選其適用人群。

另外，F(xiàn)LEX針對西妥昔單抗，一組患者接受西妥昔單抗聯(lián)合化療，之后用西妥昔單抗至進(jìn)展，另一組患者只接受單純化療。結(jié)果卻顯示，聯(lián)合組只將中位OS延長1.2個(gè)月，但是經(jīng)濟(jì)代價(jià)是非常昂貴的。但是后來的亞組分析顯示，EGFR強(qiáng)表達(dá)(+++，100%)的患者西妥昔單抗聯(lián)合化療生存期顯著延長，但在中國肺癌人群中尚需數(shù)據(jù)證實(shí)。

4.3 晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療選擇

在中國二線甚至三線治療主要的選擇有多西他賽、培美曲賽和吉非替尼、厄洛替尼。多西他賽與最佳支持治療的對比研究中，多西他賽能顯著延長中位生存期，因此對于PS評分在2以下的患者，只要能耐受，一定優(yōu)選化療或者靶向治療。另外，培美曲賽與多西他賽二線治療對比的研究顯示，兩者的OS并無顯著差異，但培美曲賽的血液學(xué)毒性顯著低于多西他賽。JMEI研究在之前的基礎(chǔ)上進(jìn)行了亞組分析，將培美曲賽與多西他賽二線治療比較，其中非鱗癌患者明顯傾向于選擇培美曲賽，而鱗癌患者選擇兩種藥物差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多西他賽與吉非替尼二線治療NSCLC臨床研究的薈萃分析的基線特征顯示入組患者沒有經(jīng)過臨床選擇，結(jié)果顯示OS和PFS都沒有差異，但經(jīng)過調(diào)整選擇優(yōu)勢人群后顯示，吉非替尼組仍然有生存優(yōu)勢。對于亞裔患者的分析顯示，二者 OS無差異，但吉非替尼組的PFS、緩解率優(yōu)于多西他賽組。而吉非替尼的生活質(zhì)量改善也是優(yōu)于多西他賽的。因此，我們認(rèn)為培美曲賽二線治療療效接近多西他賽，但耐受性更佳。非鱗非小細(xì)胞肺癌培美曲賽二線治療優(yōu)于多西他賽。亞洲患者EGFR-TKI二線治療療效、PFS和生活質(zhì)量優(yōu)于二線多西他賽。