羅大先,龍建林,丘金鳳,余 敏,鄒炳文,周 麟,盧 鈾,黃媚娟

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤科,成都 610041）

吉非替尼是第一個(gè)用于晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治療的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。吉非替尼一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal grow th factor recep tor,EGFR)突變的NSCLC較傳統(tǒng)三代含鉑化療顯著提高治療有效率及生存時(shí)間[1-2]。臨床研究證明即使針對(duì)非選擇人群,厄洛替尼仍帶來(lái)生存獲益,對(duì)組織學(xué)類(lèi)型為鱗癌、吸煙及男性患者也顯示出一定的療效[3]。中國(guó)版NCCN已經(jīng)推薦吉非替尼或厄洛替尼一線用于EGFR突變的或二、三線治療化療失敗的晚期NSCLC。EGFR-TK I一線治療NSCLC患者客觀有效率(response rate,RR)43%、疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)5.7月、總生存時(shí)間(overall-survival,OS)18.6月[2],二、三線治療 RR為8%～37.5%、PFS為 2.2～3個(gè)月、OS為 5.6～8.3個(gè)月[1,3,18]。獲得性耐藥已成為EGFR-TK I治療NSCLC的主要障礙。吉非替尼和厄洛替尼兩者間存在類(lèi)似(并非相同)的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制,有交叉耐藥可能,但二者在藥代動(dòng)力學(xué)方面有差異,厄洛替尼在體內(nèi)的代謝過(guò)程中更緩慢[4-5],此外,實(shí)驗(yàn)證明吉非替尼最大耐受劑量遠(yuǎn)高于厄洛替尼[6-7]。因此,口服厄洛替尼150mg/d可能比吉非替尼250 mg/d在人體中的生物學(xué)劑量更大,吉非替尼進(jìn)展后口服厄洛替尼挽救治療可能有效?，F(xiàn)回顧性分析本院自2005年以來(lái),厄洛替尼挽救治療吉非替尼治療失敗的晚期NSCLC患者,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2005年12月至2009年11月間,吉非替尼治療失敗后給予厄洛替尼治療的晚期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者,共22例均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)。其中男性8例,女性14例,ECOG PS 0/1分14例,2分5例,3分3例,吉非替尼一線治療7例,二線及以上15例。吉非替尼治療療效部分緩解(partial response,PR)7例,穩(wěn)定(stab le disease,SD)10例,進(jìn)展(progression diease,PD)5例,中位 PFS為 7.8個(gè)月。吉非替尼與厄洛替尼之間有13例患者給予了一種或一種以上的化療方案化療。其中有4例患者明確 EGFR突變情況,2例為EGFR陰性,2例為19外顯子缺失突變。見(jiàn)表1。

表1 患者臨床特征(n=22)

1.2 隨訪情況 厄洛替尼150mg每天1次,直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。隨訪至2010年6月,死亡19例,3例存活,所有患者均可接受療效及生存評(píng)價(jià)。中位隨訪時(shí)間5.5個(gè)月,最短0.6個(gè)月,最長(zhǎng)24.7個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照 RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為 CR、PR、SD、PD,CR+PR計(jì)算RR,CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease controll rate,DCR)。PFS是指患者首次服用厄洛替尼至疾病進(jìn)展或因任何原因死亡或失訪患者的最后聯(lián)絡(luò)時(shí)間(按先發(fā)生時(shí)間計(jì)算),OS是指首次服用厄洛替尼至因任何原因死亡或失訪患者的最后聯(lián)絡(luò)時(shí)間(按先發(fā)生時(shí)間計(jì)算)。不良反應(yīng)根據(jù)NCICTC2.0標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包處理資料,率的比較采用Fisher確切概率法,生存期比較采用 logrank檢驗(yàn),Kap lan-Meier描繪生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 總的療效 隨訪至2010年6月,22例患者均可接受療效及生存評(píng)價(jià),PR 2例,SD 12例,PD 8例,RR為9.1%,DCR為63.6%,中位 PFS為3.0個(gè)月,OS為5.5個(gè)月。其中 1例男性吸煙腺癌合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者原發(fā)無(wú)效給予厄洛替尼治療后顱內(nèi)病灶達(dá)到CR(表2,圖1,圖2)。

表2 厄洛替尼挽救治療療效(n=22)

2.2 檢測(cè)基因突變患者 1例EGFR突變陰性患者吉非替尼原發(fā)無(wú)效后給予厄洛替尼治療達(dá)到了SD,獲得PFS 6.5月。2例19外顯子缺失突變(19del)患者予厄洛替尼治療均達(dá)到了SD,其中1例PFS 3月,1例仍在隨訪中,現(xiàn)已穩(wěn)定10月。1例患者突變?yōu)橐吧?厄洛替尼治療后達(dá)SD,PFS 7.5月。

圖1 22例患者總無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖2 22例患者總生存曲線

2.3 亞組分析 吉非替尼治療療效SD組以厄洛替尼治療DCR顯著高于非SD組(90%vs 58.3%,P=0.031).其中吉非替尼治療療效SD組以厄洛替尼治療RR、PFS及OS分別為20%、3.0個(gè)月及5.5個(gè)月;非SD組以厄洛替尼治療 RR、PFS及OS分別為0%、1.0月及4.3月。吉非替尼治療失敗后給予化療,進(jìn)展后再予厄洛替尼治療者PFS及OS分別為4.6月、9.1月;未間隔化療直接服用厄洛替尼者PFS及OS分別為3.0個(gè)月、5.5個(gè)月。

2.4 不良反應(yīng) 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是Ⅰ～Ⅱ度的皮疹、腹瀉、厭食和乏力。Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)主要為皮疹(4.5%)、肝功能損害(4.5%)及肺間質(zhì)纖維化(4.5%),其中1例因嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎停藥后10 d死亡。見(jiàn)表3。

表3 厄洛替尼治療后的不良反應(yīng)

3 討 論

本研究納入人群病期晚,一般情況差,對(duì)化療難以耐受,可選擇治療方法少,預(yù)后差。結(jié)果顯示吉非替尼治療失敗后再次給予厄洛替尼挽救治療,仍然能夠獲得 RR為9.1%,DCR為63.6%,中位PFS為3.0個(gè)月,OS為5.5個(gè)月。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示吉非替尼治療失敗后給予厄洛替尼治療 RR 9.5%～14%,DCR 28.6%～70%[8-12],與本文研究相類(lèi)似。

研究顯示EGFR突變狀態(tài)能夠預(yù)測(cè)EGFR-TKI治療的反應(yīng),其中19外顯子的缺失突變(19Del)及21外顯子的點(diǎn)突變(L858R)預(yù)測(cè)較好的療效[13],而 20外顯子點(diǎn)突變(T790M)為最常見(jiàn)的EGFR-TK I治療獲得性耐藥原因。EGFR-TK I治療后病情進(jìn)展的患者50%有耐藥基因T790M突變[14]。吉非替尼和厄洛替尼二者間存在類(lèi)似的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制,但又存在某些藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。厄洛替尼具有更低的IC50值[4],在細(xì)胞色素P450通道代謝過(guò)程中更緩慢[5],在體內(nèi)代謝較慢,可維持低濃度水平持續(xù)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體,且常用的厄洛替尼劑量為最大耐受劑量。推測(cè)這是吉非替尼治療失敗后再次給予厄洛替尼治療有效的原因。

本研究也顯示,從吉非替尼治療中獲益的患者更能夠從后續(xù)的厄洛替尼治療中獲益,特別是既往吉非替尼治療療效評(píng)價(jià)為SD的患者獲得更好的疾病控制率,這與BR21試驗(yàn)以及日本、韓國(guó)的報(bào)道相類(lèi)似[3,8,11]。也有報(bào)道厄洛替尼對(duì)顱內(nèi)病灶有效[12,15-16],推測(cè)厄洛替尼與EGFR酪氨酸激酶具有更高的親和力,并且常規(guī)使用的厄洛替尼劑量血漿濃度高于吉非替尼,更有利于藥物通過(guò)血腦屏障。

有報(bào)道吉非替尼治療進(jìn)展后行化療,病情再次進(jìn)展繼續(xù)口服吉非替尼有效率達(dá)到25%,疾病控制率達(dá)到65%[17],推測(cè)可能與EGFR-TK I敏感基因及抑制基因的生長(zhǎng)速度有關(guān)。應(yīng)用EGFR-TK I治療時(shí)敏感基因的生長(zhǎng)受抑制,只有抑制基因能夠生長(zhǎng),停用EGFR-TK I制劑后敏感基因生長(zhǎng)超過(guò)抑制基因[19]。因此,再次應(yīng)用EGFR-TK I可能有效,2次應(yīng)用間隔時(shí)間越長(zhǎng),有效的可能性越大。作者對(duì)2種EGFR-TK Is制劑之間是否應(yīng)用化療進(jìn)行比較,應(yīng)用了化療的患者得到了較好的PFS和OS,遺憾的是,因樣本量小,尚未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

厄洛替尼治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)為痤瘡樣皮疹、腹瀉、肝功能損害等,嚴(yán)重的不良反應(yīng)約4%左右,安全性尚好。

總之,吉非替尼治療失敗后的晚期NSCLS給予厄洛替尼挽救治療具有較好的臨床獲益率,其中吉非替尼治療療效SD患者顯著提高疾病控制率。不良反應(yīng)輕,耐受性好。因?yàn)榛仡櫺苑治?樣本含量小,且大部分患者未行EGFR突變檢測(cè),需要前瞻性的大樣本、動(dòng)態(tài)檢測(cè)EGFR突變狀態(tài)的臨床試驗(yàn)支持,以尋求最佳治療方案及時(shí)機(jī)。

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