王運(yùn)良 曾志磊 婁季宇

1）解放軍第148中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 淄博 255300 2）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

腦出血（ICH）是一種發(fā)病率和病死率較高的卒中類(lèi)型，盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)和外科手術(shù)不斷進(jìn)展，ICH仍是致死性和難以治愈的疾病。目前的治療選擇僅限于支持性和康復(fù)治療證實(shí)能改善ICH預(yù)后。此外，預(yù)防血腫擴(kuò)大、血腫清除和維持最佳腦灌注壓等措施在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中尚未有確切證據(jù)證實(shí)其臨床益處，因此迫切需要有效治療ICH的新方法。最近研究的熱點(diǎn)是ICH后血腫部位和血腫周?chē)鷧^(qū)域（PFZ）繼發(fā)性腦損傷的機(jī)制。越來(lái)越多的證據(jù)提示ICH的繼發(fā)作用涉及血腦屏障（BBB）破壞、腦水腫、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞壞死和凋亡，對(duì)ICH后的臨床過(guò)程和功能結(jié)果有重要的促進(jìn)作用［1］。通過(guò)對(duì)ICH病理生理機(jī)制的了解，增加人們對(duì)神經(jīng)保護(hù)措施的興趣，目的是通過(guò)減少I(mǎi)CH引起的繼發(fā)性病理過(guò)程而改善預(yù)后。

神經(jīng)保護(hù)有不同的策略，ICH后啟動(dòng)調(diào)節(jié)特異的細(xì)胞和分子通路，許多神經(jīng)保護(hù)制劑證實(shí)能減少細(xì)胞死亡、減小血腫和水腫體積及改善預(yù)后。本文對(duì)ICH引起繼發(fā)性腦損傷的病理生理機(jī)制進(jìn)行綜述，同時(shí)對(duì)炎性產(chǎn)物、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和促凋亡通路的神經(jīng)保護(hù)假說(shuō)提出自己的觀點(diǎn)。

1 ICH引起繼發(fā)性腦損傷的機(jī)制

ICH引起腦損傷的制劑源于臨床試驗(yàn)，ICH的早期損傷來(lái)自血腫擴(kuò)展的機(jī)械壓迫。在最初4h內(nèi)，物理破壞和周?chē)窠?jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞伸展引起神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度釋放，鈣內(nèi)流和線粒體功能障礙，嚴(yán)重時(shí)引起細(xì)胞中毒性水腫和細(xì)胞死亡。在隨后幾天內(nèi)，血腫分解釋放破壞性物質(zhì)如凝血酶和二價(jià)鐵，導(dǎo)致氧自由基、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、補(bǔ)體蛋白和炎癥標(biāo)志物活化，這些下游分子增加BBB通透性，吸附炎癥細(xì)胞、啟動(dòng)凋亡途徑，最終加重腦水腫和神經(jīng)元死亡［2］。

腦水腫是ICH病理生理學(xué)的重要組成部分，腦出血后很快發(fā)生，明顯增加血腫周?chē)w積、加重質(zhì)量效應(yīng)、使臨近結(jié)構(gòu)缺血和梗死。雖然腦水腫與神經(jīng)功能缺損有關(guān)，但對(duì)ICH后臨床結(jié)果仍有爭(zhēng)議。ICH后的腦水腫主要是血管源性水腫且發(fā)生在PHZ，ICH后立即發(fā)生腦水腫，5～6d達(dá)高峰，持續(xù)2周。水腫形成發(fā)生在3個(gè)階段：急性期（ICH最初幾小時(shí)內(nèi)）：靜水壓和血塊回縮以及來(lái)自血塊的血清進(jìn)入PHZ；亞急性期（ICH 2d內(nèi)）：激活凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)釋放凝血酶促進(jìn)腦水腫發(fā)生。后期：主要發(fā)生紅細(xì)胞裂解和血紅蛋白（Hb）毒性。ICH后8～12h，凝血酶、MMPs、補(bǔ)體蛋白和溶血副產(chǎn)物引起B(yǎng)BB破壞也對(duì)腦水腫形成有一定影響［3］。

細(xì)胞尤其是神經(jīng)元的破壞和死亡，是ICH引起繼發(fā)性損害的另一主要終點(diǎn)事件。ICH后某些互聯(lián)分子和細(xì)胞通路導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)一步損害、壞死或凋亡。凝血酶主要促進(jìn)腦水腫形成或BBB破壞，在早期腦損傷中發(fā)揮作用。Hb及其降解產(chǎn)物如紅細(xì)胞裂解后釋放的血紅素，直接介導(dǎo)神經(jīng)元毒性和死亡。炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞因子產(chǎn)物，趨化因子和活性氧等聚集在損傷部位，激活小膠質(zhì)和星型膠質(zhì)細(xì)胞也參與炎癥損傷。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)活化進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，促使紅細(xì)胞裂解釋放Hb相關(guān)分子，并通過(guò)形成膜攻擊復(fù)合物引起細(xì)胞死亡。盡管有危害作用，但炎癥和補(bǔ)體通路在血腫吸收、細(xì)胞碎片清除和發(fā)病后恢復(fù)方面也起一定作用［4］。

2 治療目標(biāo)與策略

2.1 抑制血腫降解產(chǎn)物

2.1.1 凝血酶抑制劑：凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，是ICH后快速產(chǎn)生的主要凝血蛋白，是早期終止出血和防止血腫擴(kuò)展的關(guān)鍵物質(zhì)。低濃度時(shí)，凝血酶可能通過(guò)上調(diào)熱休克蛋白和鐵處理蛋白發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但高濃度時(shí)，如ICH時(shí)凝血酶引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、BBB破壞、腦水腫形成和神經(jīng)元死亡［5］。

水蛭素和α－N－萘磺酰－甘氨酰－D－A－氨基苯－丙氨酰－哌啶（NAPAP），作為凝血酶的抑制劑能明顯減輕ICH大鼠的腦水腫。最近研究發(fā)現(xiàn)，另一凝血酶抑制劑阿加曲班，在ICH后3h直接注射能明顯減少動(dòng)物模型的水腫體積，甚至在發(fā)作后6h內(nèi)全身應(yīng)用大劑量阿加曲班也能明顯減輕腦水腫，這些資料提示凝血酶抑制劑可提供有效的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.1.2 Hb、血紅素和鐵毒性的預(yù)防：Hb和其他裂解產(chǎn)物進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)引起明顯的腦水腫、腦損傷和神經(jīng)功能缺損，尤其Hb是一種與細(xì)胞氧化損傷、壞死和凋亡有關(guān)的強(qiáng)力的神經(jīng)毒素。最近研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合珠蛋白（Hp）作為神經(jīng)保護(hù)劑能減輕ICH病人Hb引起的有害影響。Hp是一種急性期血漿蛋白，與Hb形成穩(wěn)定的復(fù)合物，中和細(xì)胞因子、Hb及其產(chǎn)物的促氧化特性。腦內(nèi)Hp的表達(dá)形式與ICH后細(xì)胞毒性損害、腦水腫和組織損傷的發(fā)生密切相關(guān)，而且PHZ部位Hp自然上調(diào)能明顯減輕嚙齒類(lèi)模型的腦損傷，類(lèi)似的結(jié)果也在全身應(yīng)用萊菔硫烷使局部Hp濃度增高得到證實(shí)。因此，Hp及其上調(diào)物質(zhì)，如萊菔硫烷對(duì)減輕ICH后Hb介導(dǎo)的腦損傷有望提供神經(jīng)保護(hù)作用［6］。

血紅素在血紅素氧化酶（HO）作用下發(fā)生降解釋放鐵，在ICH后腦組織達(dá)較高濃度，ICH當(dāng)天發(fā)生即發(fā)生鐵積聚，未來(lái)幾周達(dá)高峰。鐵對(duì)正常腦功能有重要作用，但鐵超載可獨(dú)立引起腦水腫、加重凝血酶引起的水腫效應(yīng)，并加重氧化應(yīng)激和興奮毒性引起的神經(jīng)元損害。最近研究發(fā)現(xiàn)，HO作為血紅素破壞的限速酶，有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。HO有HO－1和HO－2兩種異構(gòu)形式，各自位于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞，正常腦組織主要表達(dá)HO－2。目前對(duì)HO在ICH中的作用存在爭(zhēng)議，雖然有報(bào)道提示 HO－1有神經(jīng)保護(hù)作用，但HO－1過(guò)表達(dá)與ICH引起的腦損害有關(guān)，HO－1缺失明顯減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、巨噬細(xì)胞活化和氧化DNA損傷。研究提示HO－2可能在ICH后降解血紅素或轉(zhuǎn)化為一氧化碳及膽紅素發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但其他報(bào)道提示去除HO－2能減輕Hb引起的神經(jīng)毒性。已證實(shí)非特異性HO抑制劑錫中吡喀紫質(zhì)能減輕腦損傷，提示兩種異構(gòu)形式對(duì)ICH后都有明顯的惡化作用。

鐵螯合劑去鐵胺能減少羥自由基的生成，激活補(bǔ)體轉(zhuǎn)錄因子和減輕Hb有關(guān)的神經(jīng)毒性。去鐵胺也能通過(guò)調(diào)節(jié)水孔通道蛋白－4的表達(dá)減少細(xì)胞毒性水腫的形成。ICH模型全身應(yīng)用去鐵胺能減輕氧化損傷嚴(yán)重性和腦水腫，改善神經(jīng)功能。應(yīng)用去鐵胺治療的ICH病人有全身氧化應(yīng)激減少的證據(jù)。目前，去鐵胺作為神經(jīng)保護(hù)劑正用于ICH病人的多中心、劑量調(diào)查、安全和可行性研究的Ⅰ期臨床試驗(yàn)［7］。

2.1.3 NF－E2相關(guān)因子2上調(diào)（Nrf2）：Nrf2是由氧化應(yīng)激激活的氧化敏感性轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)誘導(dǎo)抗氧化基因，包括Hp減輕Hb和自由基介導(dǎo)的毒性。Nrf2敲除小鼠的神經(jīng)元較對(duì)照組動(dòng)物更易受氧化應(yīng)激損害，Nrf2轉(zhuǎn)染恢復(fù)活性氧中間體（ROI）抵抗。因此，基因敲除小鼠ICH后比對(duì)照組表現(xiàn)更多的血腫周?chē)鶧NA損傷、凋亡和神經(jīng)缺損。應(yīng)用上游誘導(dǎo)劑萊菔硫烷上調(diào)Nrf2的大鼠，能減少中性粒細(xì)胞遷移、增加ROI解毒酶活性、減少I(mǎi)CH后炎癥反應(yīng)和氧化損傷。

2.2 抑制炎癥通路

2.2.1 環(huán)氧化酶抑制劑：環(huán)氧化酶（COX）是通過(guò)花生四烯酸代謝形成前列腺素的關(guān)鍵酶，有3種異構(gòu)體，COX－2是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要異構(gòu)體，位于星型膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞。炎癥狀態(tài)下高度誘導(dǎo)和促進(jìn)神經(jīng)元死亡。ICH時(shí)COX使前列腺素、前列環(huán)素和血栓素產(chǎn)物上調(diào)，后者反過(guò)來(lái)加重血腫和PHZ部位的炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)，選擇性COX－2抑制劑塞來(lái)昔布以劑量依賴(lài)方式減輕ICH大鼠炎癥和腦水腫，因此，塞來(lái)昔布與非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑美金剛合用，對(duì)改善ICH大鼠的功能恢復(fù)有協(xié)同作用［8］。

2.2.2 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性：MMPs是鋅離子依賴(lài)性肽鏈內(nèi)切酶家族，在細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑中起重要作用。這種調(diào)節(jié)酶能影響細(xì)胞功能、參與多種疾病狀態(tài)的炎癥反應(yīng)。ICH后由于血腫源性產(chǎn)物如等離子體、凝血酶和ROI活化使MMPs明顯上調(diào)，凝血酶與MMP－9引起細(xì)胞外基質(zhì)整合素分解而加重神經(jīng)毒性，導(dǎo)致人類(lèi)及小鼠胚胎神經(jīng)元死亡。GM－6001通過(guò)抑制 MMP9，減輕ICH小鼠中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)變性和腦水腫。自由基清除劑依達(dá)拉奉能降低ROI引起的MMP上調(diào)?？寡谉嵝菘说鞍渍T導(dǎo)劑明顯降低嚙齒類(lèi)ICH模型MMP－9表達(dá)濃度和腦水腫。而且，四環(huán)素類(lèi)抗生素米諾環(huán)素也能降低細(xì)胞培養(yǎng)中MMP－2、MMP9濃度，減輕MMP引起的微血管通透性改變、BBB破壞、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及鐵介導(dǎo)的神經(jīng)毒性［9］。

2.2.3 抑制炎癥細(xì)胞活化：ICH在缺血條件下激活內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生白介素－1β和腫瘤壞死因子α（TNF－α），促進(jìn)血腫和PHZ部位的炎癥反應(yīng)。他福新（tuftsin）是小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑，減少炎癥細(xì)胞因子釋放和減輕腦水腫。米諾環(huán)素也能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞并調(diào)節(jié)它們?cè)贗CH時(shí)的活性［10］。

中性粒細(xì)胞也參與ICH后腦組織的炎癥損傷，ICH后炎性黏附分子上調(diào)使中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到血腫和PHZ部位增多。CD18使中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，去除后導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性ICH后腦水腫減輕。選擇性腺苷A2A受體激動(dòng)劑CGS21680能激活中性粒細(xì)胞A2A受體，阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，也能減少中性粒細(xì)胞脫顆粒和ROI釋放。

2.2.4 TNF－α調(diào)節(jié)：TNF－α是一種致炎細(xì)胞因子，對(duì)ICH引起腦損傷的病理生理中有明顯影響。TNF－α通過(guò)細(xì)胞外谷氨酸干擾星型膠質(zhì)細(xì)胞清除而引起繼發(fā)性腦損傷、加重興奮毒性、激活小膠質(zhì)細(xì)胞、誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子ROI的NKκB產(chǎn)物。研究證實(shí)TNF－α濃度與ICH后腦損傷程度直接相關(guān)。腺苷受體激動(dòng)劑是產(chǎn)生TNF－α的潛在抑制劑，CGS21680能減少I(mǎi)CH后TNF－α產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但半衰期短和脫敏快，目前正在探索其他上游靶點(diǎn)，雌激素是其中之一，能明顯增加A2A受體表達(dá)。另一制劑ORF4－PE是TNF－α特異性反義寡核苷酸，ICH后腦內(nèi)使用能減少細(xì)胞死亡和減少神經(jīng)行為學(xué)缺損［11］。

2.2.5 AT1受體阻滯：血管緊張素Ⅱ是明顯收縮血管的激素，影響神經(jīng)疾病時(shí)的炎癥反應(yīng)。血管緊張素Ⅱ也參與一氧化碳合酶（NOS）的上調(diào)，尤其是內(nèi)皮細(xì)胞的NOS（eNOS），NOS的血管舒張作用對(duì)ICH后維持腦血流和保護(hù)神經(jīng)元抗氧化應(yīng)激及興奮毒性相當(dāng)重要。

血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1阻滯劑替米沙坦，證實(shí)能減少I(mǎi)CH大鼠炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫體積，另外，能減少炎癥和促凋亡分子濃度，包括TNF－α、Fas和FasL，上調(diào)eNOS表達(dá)，減少血腫和水腫體積、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞凋亡。認(rèn)為替米沙坦做為過(guò)氧化物酶增值激活受體γ的部分激動(dòng)劑發(fā)揮功能，后者主要中和自由基并通過(guò)減少轉(zhuǎn)錄因子NFKB的表達(dá)而抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由于作用于多種通路，替米沙坦和其他血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1阻滯劑有可能成為ICH特別有用的神經(jīng)保護(hù)劑。

2.3 抑制凋亡通路

2.3.1 丙戊酸鈉（VPA）：VPA最近成為ICH神經(jīng)保護(hù)研究的焦點(diǎn)，認(rèn)為VPA誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶／cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白通路而增加ICH后抗凋亡基因bcl－2表達(dá)，VPA也能增加熱休克蛋白70的表達(dá)，下調(diào)MMP－9、FasL和其他促炎癥細(xì)胞因子，并通過(guò)抑制caspase－3活性發(fā)揮抗凋亡作用。研究證實(shí)，VPA保護(hù)大鼠皮層神經(jīng)元免受谷氨酸誘導(dǎo)的興奮毒性，延長(zhǎng)培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元的壽命。而且，VPA能明顯限制血腫擴(kuò)展、降低ICH后MMP－9濃度上調(diào)，增加實(shí)驗(yàn)性ICH 后bcl－2b表達(dá)［12］。

2.3.2 抑制c－Jun氨基端激酶（JNK）：JNK是一種應(yīng)激活化激酶，介導(dǎo)神經(jīng)損傷時(shí)的凋亡。研究認(rèn)為ICH后通過(guò)誘導(dǎo)應(yīng)激受體，如凋亡信號(hào)激酶1和FasL受體，在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞激活JNK。小鼠ICH后3h靜脈應(yīng)用選擇性JNK抑制劑XG－102，明顯減小水腫和血腫體積，改善神經(jīng)功能。XG－102也是一種炎癥介質(zhì)，影響小膠質(zhì)細(xì)胞活化和TNF－α上調(diào)，因此，XG－102與其他JNK抑制劑在減少I(mǎi)CH后凋亡和炎癥反應(yīng)具有神經(jīng)保護(hù)作用［13］。

2.3.3 N甲基 D天門(mén)冬氨酸／α氨基－3羥基－5甲基－4異惡唑丙酸拮抗劑：谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，病理情況下大量釋放引起細(xì)胞功能障礙和凋亡。ICH后損傷部位谷氨酸積聚并與N甲基D天門(mén)冬氨酸（NMDA）／α氨基－3羥基－5甲基－4異惡唑丙酸受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣大量升高和腺苷5’三磷酸濃度降低，也可發(fā)生葡萄糖高代謝，最終引起氧化副產(chǎn)物的產(chǎn)生。目前認(rèn)為這種毒性是由凝血酶蛋白激活受體誘導(dǎo)Src蛋白磷酸化觸發(fā)的，Src蛋白增強(qiáng)突觸小泡和NMDA受體釋放谷氨酸，由此增加神經(jīng)毒性鈣內(nèi)流和自由基產(chǎn)生。針對(duì)這種通路的分子阻滯顯示能減輕許多上述的凋亡和炎癥作用。Src激酶抑制劑PP1能降低ICH后病理性葡萄糖高代謝和細(xì)胞死亡，NMDA拮抗劑美金剛也能減少血腫擴(kuò)展，應(yīng)用其功能模擬，證實(shí)MK801能減少I(mǎi)CH豬模型的神經(jīng)毒性、鈣超載和細(xì)胞水腫［14］。

2.3.4 表面活性劑泊洛沙姆188：泊洛沙姆188是ICH的一種新的神經(jīng)保護(hù)劑，這種復(fù)合物易于修復(fù)損傷的神經(jīng)元膜，由此恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)成分、保存和恢復(fù)細(xì)胞功能。泊洛沙姆188保護(hù)細(xì)胞抵抗興奮毒性損害，可能經(jīng)插入神經(jīng)元膜和減少損傷后電生理變化的速度發(fā)揮作用。也可作為抗炎藥物，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和脂質(zhì)過(guò)氧化及減小血腫體積［15］。

2.3.5 促紅細(xì)胞生成素（EPO）：EPO是一種糖蛋白激素，正常情況下誘導(dǎo)造血干細(xì)胞分化為紅細(xì)胞。研究提示EPO也是維持細(xì)胞功能存活和血管反應(yīng)的多種分子級(jí)聯(lián)的重要介質(zhì)，如START－3和eNOS通路，能預(yù)防谷氨酸的興奮毒性、凋亡和炎癥。最近研究發(fā)現(xiàn)EPO與阿法達(dá)貝泊汀結(jié)合，通過(guò)JAK－2和Akt依賴(lài)機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡作用［16］。

3 討論

ICH神經(jīng)保護(hù)是一新興領(lǐng)域，目前正在探討其有效性、最佳時(shí)間和給藥方式，在成為臨床有效治療選擇的道路上仍面臨許多挑戰(zhàn)。

首先，神經(jīng)保護(hù)治療的發(fā)展受到對(duì)ICH病理生理和繼發(fā)性腦損傷機(jī)制缺乏了解的限制，盡管研究提示各種分子通路和遺傳表達(dá)方式的改變，但對(duì)ICH引起損傷的真正機(jī)制及這些機(jī)制與結(jié)果的關(guān)系還缺乏了解。因?yàn)閷?duì)腦水腫的臨床意義仍有爭(zhēng)議，嚙齒類(lèi)研究證實(shí)減小水腫體積與功能恢復(fù)有明顯關(guān)系，但在水腫沒(méi)有減輕的情況下也能達(dá)到明顯功能恢復(fù)，提示絕對(duì)的水腫體積不能獨(dú)立地預(yù)測(cè)結(jié)果。而相對(duì)水腫體積（水腫體積／血腫體積）能獨(dú)立預(yù)測(cè)超急性期（3h）自發(fā)性ICH神經(jīng)功能改善，提示急性期和遲發(fā)性腦水腫不同的病理生理特點(diǎn)與結(jié)果之間有特定聯(lián)系［17］。腦水腫形成是一動(dòng)態(tài)過(guò)程，明顯受多種因素的影響，如ICH病因?qū)W和發(fā)作時(shí)間，在解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)闡述超急性期和遲發(fā)性水腫之間的關(guān)系，詳細(xì)記錄水腫體積的測(cè)定時(shí)間。另外，應(yīng)認(rèn)識(shí)到水腫體積不能作為獨(dú)立地結(jié)果檢查以證實(shí)臨床效果。

需要對(duì)ICH的病理生理學(xué)進(jìn)一步研究，包括缺血促進(jìn)水腫形成以及水腫、血腫周?chē)痛x、低灌注和細(xì)胞死亡之間的相互作用。神經(jīng)元損傷引起神經(jīng)結(jié)果惡化的機(jī)制需要進(jìn)一步證實(shí)。關(guān)鍵分子的表達(dá)時(shí)間及短暫變化仍需進(jìn)一步探討，對(duì)腦出血機(jī)制的不斷研究，了解更多特異靶點(diǎn)和有益的調(diào)節(jié)通路，結(jié)合最佳治療時(shí)機(jī)和介入程度，有利于改善神經(jīng)保護(hù)的治療效果。

其次，ICH引起的腦損傷是由復(fù)雜的分子通路引起，需要有多目標(biāo)的神經(jīng)保護(hù)策略，能夠更好的解釋ICH病理生理學(xué)的異質(zhì)性和最大治療益處。神經(jīng)保護(hù)劑如XG－102和萊菔硫烷能影響不同的分子通路，神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用，如塞來(lái)昔布與美金剛合用具有協(xié)同作用。對(duì)多種細(xì)胞類(lèi)型提供保護(hù)的藥物也有較多證據(jù)，提示ICH后神經(jīng)元的恢復(fù)和存活明顯依賴(lài)于周?chē)窠?jīng)細(xì)胞的狀況［18］。值得注意的是，ICH后觸發(fā)的多種病理分子通路在臨床過(guò)程的不同時(shí)間點(diǎn)可能具有有益作用，如凝血酶的止血和神經(jīng)保護(hù)特性、參與全程血腫吸收、細(xì)胞碎片清除及發(fā)病后神經(jīng)發(fā)生。因此，應(yīng)根據(jù)個(gè)體化方案嚴(yán)格調(diào)整多靶位藥物和聯(lián)合治療。

第三，大多數(shù)ICH后神經(jīng)保護(hù)的藥物仍處于試驗(yàn)研究和臨床驗(yàn)證階段，因此，迄今的少數(shù)臨床試驗(yàn)還不能驗(yàn)證明顯的臨床益處。由于試驗(yàn)和臨床之間的本質(zhì)不同，ICH神經(jīng)保護(hù)策略從實(shí)驗(yàn)到臨床的轉(zhuǎn)化面臨巨大挑戰(zhàn)，盡管動(dòng)物模型證實(shí)對(duì)ICH治療有效，但最終不能完全代表人類(lèi)ICH。動(dòng)物紋狀體自體血注射模型已廣泛使用，但不是自發(fā)性或連續(xù)出血受到限制。膠原酶注射模型是另一常見(jiàn)的使用方法，但加重膠原引起的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)毒性［19］。這2種方法的可重復(fù)性、結(jié)構(gòu)損傷的部位和程度、神經(jīng)損害與恢復(fù)的特點(diǎn)、以及最佳神經(jīng)學(xué)評(píng)估方法也存在不同。兩種模型涉及的麻醉、侵入的解剖入路可改變分子環(huán)境和治療反應(yīng)。在缺乏完全模擬人類(lèi)ICH情況下，使用最佳ICH模型應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格、綜合、長(zhǎng)期的結(jié)果評(píng)估。因此，謹(jǐn)慎解釋現(xiàn)有資料，完全了解每一模式的優(yōu)勢(shì)和限制，洞察試驗(yàn)和臨床ICH之間的真正不同點(diǎn)，對(duì)成功的臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。最近進(jìn)行的許多設(shè)計(jì)完善的試驗(yàn)，包括ICH病人去鐵胺的劑量和安全性研究，塞來(lái)昔布治療顱內(nèi)出血的作用，吡格列酮對(duì)ICH血腫消散的安全性研究等，汲取以前缺血性卒中神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，代表ICH神經(jīng)保護(hù)的重要進(jìn)展，對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)果測(cè)定、最佳介入時(shí)間及研究標(biāo)本之間的異質(zhì)性進(jìn)行詳細(xì)研究，以促進(jìn)ICH神經(jīng)保護(hù)的臨床轉(zhuǎn)化。

神經(jīng)保護(hù)策略從試驗(yàn)到臨床的轉(zhuǎn)化，有可能成為ICH重要的治療選擇。對(duì)ICH后腦損傷病理生理機(jī)制的了解，有利于開(kāi)發(fā)和修訂新的神經(jīng)保護(hù)策略。而且，試驗(yàn)?zāi)Ｊ降母纳坪蛻?yīng)用將增進(jìn)試驗(yàn)結(jié)果的臨床轉(zhuǎn)化，有助于成功的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。隨著重癥監(jiān)護(hù)和手術(shù)治療、最佳血腫清除不斷完善，神經(jīng)保護(hù)有可能促進(jìn)多種模式的治療，增加神經(jīng)元存活和改善ICH后的臨床預(yù)后。

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