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羅格列酮降糖外作用的研究進(jìn)展

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羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)是一種噻唑烷二酮類(TZD)胰島素增敏劑，主要通過(guò)激活骨骼肌、脂肪和肝臟組織的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARr)，提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗(IR)，降低血糖，改善胰島β細(xì)胞功能。近年研究發(fā)現(xiàn)，該藥不僅有改善IR和控制血糖作用，還具有其他多方面的藥理作用，現(xiàn)綜述如下。

1 抗炎作用

RSG通過(guò)與PPARr結(jié)合后激活PPARr的生物活性，調(diào)控血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)及各種炎癥因子的表達(dá)而起到抗炎作用[1-2]。在一項(xiàng)動(dòng)物急性炎癥模型[2](角叉菜膠的誘導(dǎo)爪水腫和胸膜炎)研究中，給動(dòng)物注射角叉菜膠前15 min給予RSG，結(jié)果顯示了潛在的抗炎作用，如抑制爪水腫、胸膜滲出物形成以及多核細(xì)胞滲出和組織損傷。劉東等[3]用RSG預(yù)處理內(nèi)毒素血癥ALI模型大鼠，探討RSG對(duì)脂多糖誘導(dǎo)肺組織炎癥反應(yīng)和肺損傷的影響，結(jié)果顯示RSG預(yù)處理組較脂多糖組肺組織各項(xiàng)指標(biāo)均顯著降低，肺泡間質(zhì)和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減輕。此外在支氣管哮喘豚鼠氣道炎癥模型[4]、動(dòng)物急性胸腺炎模型[5]和小鼠新月體腎炎模型[6]的研究結(jié)果均顯示了其抗炎作用。在心血管、消化和呼吸系統(tǒng)疾病的離體、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，PPARr活化

2 抗組織器官纖維化作用

2.1 抗肝臟纖維化 郭晏同等[8]采用濃度為10 μmol/L RSG對(duì)肝星狀細(xì)胞的影響研究顯示，RSG可顯著提高肝星狀細(xì)胞中PPARr的轉(zhuǎn)錄活性和表達(dá)水平。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在濃度為10 μmol/L的RSG作用下，通過(guò)抑制α-平滑肌蛋白(α-SMA)及1型膠原(COI-1)的表達(dá)，從而抑制肝星狀細(xì)胞的增生，降低了基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子表達(dá)，減弱對(duì)膠原降解的抑制作用，延緩或逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化。另一項(xiàng)用環(huán)孢素(CSA)致肝臟纖維化[9]的動(dòng)物研究中，RSG與CSA合用，可改善CSA對(duì)BRL細(xì)胞的增生抑制的影響，同時(shí)可下調(diào)CSA引起的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-B)的表達(dá)，其機(jī)制可能為其增強(qiáng)PPARr的轉(zhuǎn)錄活性，抑制其下游的靶基因(如TGF-B、PA1-1、α-SMA)等的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用。

2.2 抗腎臟纖維化 林沁等[10]應(yīng)用單側(cè)輸尿管梗阻大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，RSG干預(yù)組較未用藥組的腎間質(zhì)纖維化指數(shù)明顯減輕，腎皮質(zhì)區(qū)α-SMA表達(dá)顯著降低。提高RSG能抑制腎小管上皮細(xì)胞向肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使病理狀態(tài)下間質(zhì)成纖維細(xì)胞數(shù)量減少，從而改善和抑制進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[11]證明了RSG可抑制腎間質(zhì)纖維化的作用，其機(jī)制可能是抑制α-SMA和TGF-B在腎間質(zhì)中的表達(dá)，從而抑制COI-1的表達(dá)和抗腎間質(zhì)纖維化作用。

3 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是慢性、進(jìn)展性全身動(dòng)脈血管的炎癥性疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，RSG通過(guò)激活PPARr，具有抗炎、抗AS的作用[1，12]。其可能機(jī)制為：①RSG與核受體PPARr結(jié)合，降低和抑制各種炎癥因子的表達(dá)和分泌，減輕血管炎癥反應(yīng)，阻止AS形成。②RSG可抑制血管平滑肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，減少各種炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)，抑制血管平滑肌的生長(zhǎng)和遷移，從而發(fā)揮抗AS的作用。③抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩和抑制AS形成。趙全明等[13]采用RSG對(duì)ApoE基因敲除小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊影響的研究中發(fā)現(xiàn)，RSG能顯著縮小AS的面積，減輕AS病變的程度，抑制AS病變的進(jìn)展，在一定意義上可降低AS并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)。另有多項(xiàng)研究顯示，RSG在防治T2DM冠脈介入術(shù)后狹窄有較好的療效[14]。

4 抗高血壓作用

高血壓與IR的關(guān)系密切，現(xiàn)已成為近年國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注和研究的新課題。在多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均提示TZD類藥物均具有抗高血壓的作用，其降低血壓的機(jī)制，如胰島素敏感性顯著改善、尿鈉排泄增加、血管平滑肌張力下降以及瘦素水平增高等都可能與之有關(guān)[15-16]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究RSG在自發(fā)性高血壓大鼠的降壓中或超重及肥胖的輕、中度高血壓患者中以及T2DM合并高血壓患者的降壓中均有不同程度降低收縮壓及舒張壓的作用[16-19]。

5 心肌保護(hù)作用

PPARr廣泛存在于脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞中，除參與脂肪細(xì)胞分化外，對(duì)心血管系統(tǒng)的許多基因轉(zhuǎn)錄有調(diào)節(jié)作用。耿登峰等[20]給予心肌缺血再灌注模型大鼠RSG后，結(jié)果顯示RSG能縮小并減輕模型大鼠的心肌梗死面積及腫脹度，對(duì)心肌具有保護(hù)作用。另一項(xiàng)研究[21]在正常鼠和糖尿病鼠心肌缺血再灌注模型[22]中，發(fā)現(xiàn)RSG可減少乳酸鹽水平和乳酸脫氫酶的活性，并減少心肌灌注時(shí)的功能損傷，這些均與RSG抑制應(yīng)激活性蛋白激酶旁路，抑制AP-1 DNA結(jié)合活性，阻止轉(zhuǎn)錄因子FOS/Jun與AP-1的連接有關(guān)，從而減少心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌缺血再灌注的損傷。動(dòng)物試驗(yàn)[22]證明，TZD在心肺、胃腸的缺血再灌注損傷中，顯示出均有保護(hù)作用。其機(jī)制可能為TZD與PPARr結(jié)合后抑制了一些轉(zhuǎn)錄因子的活性，包括NF-κB、AP-1、早期反應(yīng)基因等。

6 調(diào)脂作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在用RSG治療后高脂模型[23-24]中，顯示TC、TG、LDL-C水平均有不同程度降低，HDL-C水平顯著升高；主動(dòng)脈斑塊及脂質(zhì)沉著獲得改善。一項(xiàng)臨床研究結(jié)果[24]顯示，RSG 4 mg/d共8周的治療后，TG呈明顯下降(P＜0.05)，HDL-C顯著上升(P＜0.05)；結(jié)果表明RSG治療不僅可以改善胰島素的敏感性，還可以有效地降低TG水平，升高HDL-C水平。此外嚴(yán)光[25]和肖云玲等[26]所研究的結(jié)果也基本一致。

7 抗腫瘤作用

林茂松等[27]采用不同濃度的RSG來(lái)激活PPARr，在不同時(shí)間分別觀察其對(duì)大腸癌細(xì)胞HT-29體外生長(zhǎng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RSG激活PPARr后抑制癌細(xì)胞HT-29的生長(zhǎng)作用具有時(shí)間、劑量依賴效應(yīng)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)HT-29癌細(xì)胞錨定非依賴生長(zhǎng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)RSG干預(yù)治療后癌細(xì)胞集落數(shù)明顯減少，表明RSG激活PPARr后可能抑制大腸癌HT-29細(xì)胞的抗凋亡能力，從而癌細(xì)胞集落形成能力下降，即抑制了其錨定非依賴生長(zhǎng)。文瀾等[28]用25 mg/(kg·2 d)RSG，結(jié)果顯示有明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果，與維甲酸聯(lián)用可以發(fā)揮其協(xié)同抗腫瘤作用，其機(jī)制可能是通過(guò)蛋白酪氨酸磷酸酶基因途徑抑制腫瘤生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。另有研究顯示[29]RSG對(duì)體外培養(yǎng)人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549的增生具有明顯抑制作用，其抗腫瘤作用機(jī)制可能是通過(guò)活化PPARr途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

8 治療多囊卵巢綜合征

最近研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗和高胰島素血征(HI)在多囊卵巢綜合征(PCOS)患者發(fā)病中起重要作用。因此，積極防治糖尿病及其并發(fā)癥和糾正生殖激素的紊亂尤為重要。張翠蓮等[30]選擇存在IR的PCOS患者并將其分為3組。A組口服氯米芬，B組口服RSG，C組口服RSG聯(lián)用氯米芬，治療3個(gè)月后的結(jié)果顯示，C組兩藥合用時(shí)，不僅能有效改善IR，又可提高促排卵的協(xié)同效應(yīng)。另一組研究證明，用RSG治療PCOS患者可明顯降低IR和PAI-1水平，同時(shí)還可以改善性激素紊亂，恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，促進(jìn)排卵、妊娠[31]。

9 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，RSG作為一種新型胰島素增敏劑，除改善IR，降低血糖效果外，還有其獨(dú)特的降糖外作用，相信隨著大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的揭曉，RSG作用機(jī)制的進(jìn)一步明確，給臨床應(yīng)用RSG治療糖尿病及其心血管疾病等多種疾病，將會(huì)帶來(lái)更大的效益，為開展RSG降糖外作用的多效性研究與應(yīng)用開辟一條新的途徑。

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1005-619X(2011)05-0432-03劑能通過(guò)調(diào)節(jié)激酶(stress kinases)核因子κB(NF-κB)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STATs)、活化蛋白-1(AP-1)及活化的T細(xì)胞因子(T-cell)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以減少炎性因子釋放和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，從而調(diào)節(jié)臟器慢性炎癥和減輕慢性纖維化的作用[2，7]。

2010-11-02)