266071 空軍青島航空醫(yī)學(xué)鑒定訓(xùn)練中心 吳曉媛

先天性非溶血性黃疸(Gilbert綜合征)是一組綜合的病癥，于1901年由Gilbert首先報(bào)告，為非溶血性、非結(jié)合性膽紅素血癥所致的黃疸。先天性病人家族中約有25％～50％的人有此病，為常染色體顯性遺傳病。其特點(diǎn)為非溶血性，非結(jié)合性高膽紅素血癥，而血清膽酸正常，肝功能正常。2010年9月初1名飛行員來我院療養(yǎng)，經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)其患先天性非溶血性黃疸，現(xiàn)報(bào)告如下，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)和總結(jié)。

1 病例資料

患者，男，因體檢發(fā)現(xiàn)“膽紅素增高”2年入院。患者于2008年1月因急性上呼吸道感染住院，檢查發(fā)現(xiàn)間接膽紅素增高(23.3μmol/L)，無惡心、嘔吐，無腹痛，無厭油等不適，未予治療，診斷為膽紅素增高，結(jié)論飛行暫不合格。2008年4月返院復(fù)查，查間接膽紅素仍高(31μmol/L)，經(jīng)苯巴比妥治療，復(fù)查膽紅素正常，診斷為先天性非溶血性黃疸，結(jié)論飛行合格。此后正常參加飛行及訓(xùn)練，無任何臨床不適主訴。2009年大體檢再次提示間接膽紅素增高(27.5μmol/L)，于2010年2月轉(zhuǎn)送空軍總醫(yī)院，診斷：先天性非溶血性黃疸。結(jié)論：飛行合格，甲類。目前精神、飲食、睡眠良好，大小便正常，體質(zhì)量無明顯變化。查體：一般狀況良好，皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及。頸軟，無抵抗，氣管居中，甲狀腺無腫大。雙側(cè)胸廓對稱無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性音。心前區(qū)無隆起，無震顫，心界正常，心率66次/min，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛，肝、脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩痛，腸鳴音正常。雙下肢無水腫。

入院大體檢，尿、便常規(guī)檢查正常，血常規(guī)檢查示：紅細(xì)胞平均體積、平均血紅蛋白量降低，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增高。肝功檢查示：總膽紅素70μmol/L，直接膽紅素16μmol/L，乙肝五項(xiàng)示：HBsAg(-)，HBsAb弱陽性，余各項(xiàng)均陰性。胸部DR拍片正常。心電圖檢查示：竇性心律，正常心電圖。腹部B超示：肝膽胰脾腎未見異常。根據(jù)患者情況，未給予特殊處理，囑其定期復(fù)查血常規(guī)及血膽紅素。

2 討論

2.1 分型 先天性非溶血性黃疸是由于肝細(xì)胞攝取膽紅素障礙，或葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(BGT)缺乏使膽紅素結(jié)合障礙而引起的一類高非結(jié)合型膽紅素血癥[1]，此病可分為5型[2]：1型Gilbert病是一種遺傳性非結(jié)合性膽紅素(間接膽紅素)排泄障礙，而肝功能正常的綜合征，1902年由法國醫(yī)師Gilbert首先描述此種先天性非溶血性黃疸病，由此而命名，是常染色體顯性遺傳?。?型Dubin-Johnson綜合征，血清直接膽紅素與間接膽紅素都增高，是常染色體隱形遺傳??；3型Rotor綜合征以直接膽紅素增高為主；4型Crigler-Najjar綜合征較罕見，是一種伴有核黃疸的新生兒非溶血性家族性黃疸；其他如Lucey-Driscoll綜合征等；后兩型多在出生后1年內(nèi)因核黃疸而死亡。

2.2 病因 先天性非溶血性黃疸是一組綜合的病癥，為非溶血性、非結(jié)合性膽紅素血癥所致的黃疸。受涼、勞累、感冒、發(fā)熱等可誘發(fā)或加重，無明顯肝區(qū)不適等癥狀。發(fā)病機(jī)制為肝細(xì)胞Y、Z兩種載體蛋白相對缺乏，以致肝細(xì)胞葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，導(dǎo)致肝細(xì)胞處理非結(jié)合膽紅素的能力下降，使血清非結(jié)合膽紅素升高而致黃疸。間接膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)微粒體中形成直接膽紅素后，在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和向毛細(xì)膽管排泌發(fā)生障礙，反流入血后出現(xiàn)膽紅素尿。肝組織色深呈綠或黑褐色，肝活組織檢查見細(xì)胞內(nèi)明顯的小葉中心肝細(xì)胞內(nèi)脂褐素[3](lipofuscin)沉著，染色呈暗色。

2.3 診斷及輔助檢查 本病可與一些具有臨床后果的疾病相混淆，而導(dǎo)致處理錯(cuò)誤，因而臨床確診較為重要。下列幾點(diǎn)高度提示先天性非溶血性黃疸。①慢性間歇性或波動(dòng)性輕度黃疸，有發(fā)作誘因，可有家族史，一般狀況良好，無明顯癥狀。②體格檢查除輕度黃疸外，無其他異常體征，肝脾多不大。③一般肝功能(ALT、AST、AKP、膽汁酸)正常，僅有血漿非結(jié)合膽紅素增高水平的波動(dòng)性升高。④無溶血性、肝細(xì)胞性、阻塞性黃疸證據(jù)。⑤肝組織病理學(xué)檢查正常。其他輔助檢查：①膽囊顯影良好，膽囊造影可無異常。②苯巴比妥試驗(yàn)苯巴比妥能夠誘導(dǎo)肝臟微粒體葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)非結(jié)合膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，降低血漿非結(jié)合膽紅素的濃度?？诜桨捅韧?周，3次/d，60 mg/次；服完藥物后測定血漿膽紅素的濃度，多數(shù)病人黃疸改善，血清間接膽紅素明顯下降，甚至可達(dá)正常；如系UGT1的完全缺如所引起的黃疸則無效。③低熱量飲食試驗(yàn)2～3 d內(nèi)每天給予1 674 kJ(400 kcal)飲食，若血漿間接膽紅素值增加大于100％，或增加25.65μmol/L，有診斷意義。恢復(fù)正常飲食后12～24 h，降至基礎(chǔ)水平。低熱量飲食試驗(yàn)對本病的敏感性約80％，特異性幾乎達(dá)100％。饑餓引起先天性非溶血性黃疸患者血清膽紅素升高機(jī)制可能是多因素的，與饑餓引起的下列改變有關(guān)：肝內(nèi)膽紅素配體和Z蛋白含量降低；血紅素分解代謝增加；脂肪組織內(nèi)脂解，游離脂肪酸增加，引起膽紅素游離和釋放入循環(huán)；腸蠕動(dòng)減弱，膽紅素腸肝循環(huán)增加。④給先天性非溶血性黃疸病人示蹤劑量的放射性核素標(biāo)記的間接膽紅素，并測定24 h后在血漿中存留的百分?jǐn)?shù)，先天性非溶血性黃疸病人的數(shù)值比正常人增高。⑤肝活檢查無明顯改變，偶可見少量脂肪性變，偶在終末性肝血管周圍有脂褐素樣色素沉著。肝穿刺取活體組織做膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力測定，其活力較正常人明顯減低。電子顯微鏡檢查，可見到肝細(xì)胞內(nèi)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及其上的蛋白微粒均顯著減少，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)則增加肥大。

2.4 治療及預(yù)后

2.4.1 治療 一般不需要特殊治療，但是應(yīng)注意避免導(dǎo)致黃疸加重的誘因。苯巴比妥和其他能誘導(dǎo)UGT1活性藥物：給本病患者口服苯巴比妥、格魯米特(導(dǎo)眠能)、氯貝丁酯(祛脂乙酯)1周后血清間接膽紅素會(huì)降至正常，其機(jī)制可能為膽紅素廓清加速(由于酶誘導(dǎo))和膽紅素轉(zhuǎn)換率減低但僅有暫時(shí)性效果，苯巴比妥30 mg，3次/d，可以增加Y蛋白的合成，可增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活力而促進(jìn)肝細(xì)胞的結(jié)合功能，以降低高非結(jié)合膽紅素血癥。原卟啉錫(Tin-protoporphyrin)能競爭性抑制血紅素加氧酶減少膽紅素生成，但其對本病的價(jià)值尚待證明。

2.4.2 預(yù)后 先天性非溶血性黃疸為常染色體顯性遺傳病，起病隱匿，癥狀輕，主要表現(xiàn)為黃疸，以非結(jié)合膽紅素升高為主，多發(fā)生于青壯年，男性多于女性，為良性病變，預(yù)后良好，勿需特殊治療[4]。

[1]周福平，胡和平，于鳳海，等.Gilbert綜合征24例臨床分析[J].臨床內(nèi)科雜志，2005，22(10)：681.

[2]張鳳山，張紅，王兆荃.先天性非溶血性黃疸[J].實(shí)用肝臟病雜志，2007，10(2)：141.

[3]陳文彬，潘祥林.診斷學(xué)[M].6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：50-52.

[4]李汾香，柏國仙，高宏琴.Gilbert綜合征臨床報(bào)告3例[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2007，16(2)：156.