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9-芴甲氧羰基天冬氨酸芐基酯的合成工藝研究

2011-01-30 02:25:54張春梅郭俊香胡宏崗吳秋業(yè)煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院山東煙臺(tái)64005第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室上海004中國人民解放軍第1醫(yī)院遼寧葫蘆島15000
藥學(xué)實(shí)踐雜志 2011年1期
關(guān)鍵詞:環(huán)肽冰浴側(cè)鏈

王 亮,倪 蘭,張春梅,郭俊香,胡宏崗,吳秋業(yè)(1.煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院,山東煙臺(tái) 64005;.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室,上海 004;.中國人民解放軍第 1醫(yī)院,遼寧葫蘆島 15000)

1 前言

多肽藥物在治療上的重要性越來越引起廣大藥學(xué)工作者的重視[1~3]。許多直鏈肽在體外具有很好的生物活性和穩(wěn)定性,但是進(jìn)入體內(nèi)后活性很快消失。因?yàn)轶w內(nèi)環(huán)境復(fù)雜,存在各種各樣的酶,直鏈肽在酶的作用下很快降解,導(dǎo)致活性喪失。文獻(xiàn)報(bào)道了大量多肽改造的方法,其中包括將直鏈肽改造成環(huán)肽[4]。這種大環(huán)分子具有明確的固定構(gòu)象,有益于與特定受體的契合;加之分子內(nèi)不存在游離的氨端和羧端,因而對(duì)氨肽酶和羧肽酶的敏感性大大降低。鑒于環(huán)肽的諸多優(yōu)點(diǎn),近年來對(duì)多肽研究的熱點(diǎn)已轉(zhuǎn)移到環(huán)肽的合成和生物評(píng)價(jià)上。

通過氨基酸側(cè)鏈與樹脂連接的固相合成環(huán)肽策略在環(huán)肽合成中廣泛應(yīng)用[5,6]。特別對(duì)具有天冬氨酸的線性多肽,可選擇天冬氨酸主鏈羧基為 C端,與其他氨基酸的氨基相連。側(cè)鏈羧基用芐基保護(hù),逐步接肽,接完之后從樹脂上切下來,再在液相中加入縮合劑得到環(huán)合產(chǎn)物,最后脫去天冬氨酸的側(cè)鏈羧基上的芐基保護(hù),繼續(xù)連接所需的其他活性基團(tuán)。本課題中第一次全合成了在環(huán)肽合成中起重要作用的 Fmoc-L-Asp-4-OBn,合成新路線見圖 1。

2 儀器與試劑

2.1 儀器 恒溫磁力攪拌器 (上海志威電器有限公司)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 (LOOYE ZX98-1),水浴鍋(LOOYE ZX98-1),2ZX-4型旋片真空泵 (上海欲康科教儀器設(shè)備有限公司),低溫冷卻循環(huán)泵(上海欲康科教儀器設(shè)備有限公司),循環(huán)水式多用真空泵SHB-II IA(上海欲康科教儀器設(shè)備有限公司),ZF7B三用紫外分析儀(上??祷瘍x器制造廠)。

2.2 試劑 溴芐 (Acros,批號(hào):105871000),D IPEA (Fluka,批號(hào):10708307),丙酮 (國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào):T20100409),TFA(阿拉丁,批號(hào): 11367),二氯甲烷 (Acros,批號(hào):348460010)。

圖1 Fmoc-L-Asp-1-O tBu的合成路線

3 合成實(shí)驗(yàn)

3.1 Fmoc-L-Asp-1-OtBu的合成 將 L-Asp-1-Ot-Bu(665 mg,5 mmol)溶于 20 ml 10%Na2CO3溶液中,冰浴;Fmoc-OSu(15 mg,4.5 mmol)溶于 20 ml 1,4-二氧六環(huán)溶液中,0℃下分批加入前者,保持?jǐn)嚢?室溫下攪拌反應(yīng) 18 h;用水稀釋混合物,用乙醚萃取 (50 ml×2)除掉反應(yīng)副產(chǎn)物;剩下的水相用濃鹽酸調(diào) pH=2,冰浴,產(chǎn)生固體;用乙酸乙酯 (50 ml×3)萃取;乙酸乙酯層依次用水、飽和NaCl溶液洗滌;用無水 Na2SO4干燥過夜;減壓濃縮至較小體積,用石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)物。收率為78.3%。

1H-NMR(300MHz,CDCl3,T MS):δ7.75~7. 26(m,8H),6.44~6.23(s,1H),5.87(d,1H,J =7.8 Hz),4.57~4.50(m,1H),4.46~4.37 (m,2H),4.33~4.21(m,1H),3.09(ddd,2H,J =4.8 Hz,17.7 Hz),1.47(s,9H);m/z C23H25[M+H]+,412.2。

3.2 Fmoc-L-Asp-1-OtBu-4-OBn的合成 于 25 ml圓底燒瓶中加入 Fmoc-L-Asp-1-OtBu(500 mg,1.25 mmol),并加入5 ml丙酮溶解,然后加入D IPEA(0.3 ml,1.75 mmol)冰浴,攪拌均勻后緩慢加入 BnBr (1.5 ml,12.5 mmol),室溫下攪拌過夜;TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑,將所得粗產(chǎn)品用乙酸乙酯溶解,用稀鹽酸洗滌一遍,飽和 Na2CO3溶液洗滌一遍,最后飽和NaCl溶液洗滌一遍,無水Na2SO4干燥后硅膠柱層析得純品。收率為 87.3%。

3.3 Fmoc-L-Asp-4-OBn的合成 于 25 ml圓底燒瓶中加入 Fmoc-L-Asp-1-OtBu-4-OBn(100 mg)和DCM(9 ml),隨后緩慢加入 TFA(1 ml),TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束,將溶液減壓濃縮至較小體積,加入甲苯帶走多余的 TFA,重復(fù)兩遍,最后硅膠柱層析得最終產(chǎn)物。收率為 89.7%。

1H NMR(300 MHz,CDCl3,T MS):δ7.78(d, 2H,J=7.5 Hz),7.60(d,2H,J=7.8 Hz),7.43~7.24(m,9H),5.87(d,1H,J=8.7 Hz),5.17 (s,1H),4.75~4.70(m,1H),4.47~4.33(m, 2H),4,25~4.20(m,1H),2.98(ddd,2H,J= 4.2 Hz,17.7 Hz);m/z C26H23NO6+[M+H]+446.2。

4 結(jié)果與討論

合成得到了目標(biāo)化合物 Fmoc-L-Asp-4-OBn,總收率為 61.3%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)電噴霧質(zhì)譜(ESI-MS)、氫譜(1H NMR)確證。而且 Fmoc-L-Asp-4-OBn的合成方法尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。作者在本實(shí)驗(yàn)中也進(jìn)行了有益的探索,合成方法簡便易行,合成條件溫和。合成的目標(biāo)化合物能夠很好的用于多肽特別是環(huán)肽的合成中。尤其是在含有目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)的環(huán)肽中,活性基團(tuán)的引入更加方便。

[1] 印春生.合成肽疫苗研究進(jìn)展[J].中國獸藥雜志,2005,39 (11):29.

[2] 易楊華,李 玲,林厚文,等.我國南??偤喜萏οx和海綿中新的抗腫瘤活性成分的研究 [J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2002,23(3):236.

[3] Peletskaya EN,GlinskyVV,Glinsky GV,et al.Characterization of peptides that bind the tumor-associated homsen-friedenreich antigen selected from bacteriophage display libraries[J].J Mol Biol,1997,270:374.

[4] Marshall GR.A HierarchicalApproach to Peptidomimetic Design [J].Tetrahedron,1993,49:3547.

[5] Bang JK,Hasegawa K,Kawakami T.Synthesis of an olefincontaining cyclic peptide using the solidphase horneremmons reaction[J].Tetrahedron Letters,2004,45:99.

[6] Gu W,Silver man,RB.Solid-Phase Total Synthesis of Scytalidamide A[J].J Org Chem,2003,68:8774.

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