董文芳 周小建 洪建國(guó)

支氣管哮喘是以氣道高反應(yīng)性及慢性炎癥為特性的變態(tài)反應(yīng)性疾病，即使在輕度哮喘患兒中亦可見(jiàn)其病理性改變。半胱酰胺白三烯在氣道或尿液中的濃度與哮喘的急性發(fā)作及其嚴(yán)重度相關(guān)[1,2]。國(guó)內(nèi)外哮喘指南均指出[3～6]，目前白三烯受體拮抗劑是除吸入激素外，唯一可單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)期控制哮喘的藥物。研究證明白三烯受體拮抗劑可降低各種炎癥指標(biāo)(呼出氣一氧化碳濃度[7]、嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白[8])，增加血清IL-10水平[8]。與安慰劑相比，吸入白三烯受體拮抗劑能有效擴(kuò)張支氣管，改善肺功能[9]。在吸入激素的基礎(chǔ)上，加用白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉，在預(yù)防哮喘發(fā)作方面取得良好效果[10]。對(duì)于中重度哮喘患兒在吸入激素的基礎(chǔ)上，靜脈使用孟魯司特鈉能快速控制哮喘的急性發(fā)作，效果較安慰劑明顯，且未見(jiàn)不良反應(yīng)[11]。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[12]均證明孟魯斯特鈉單用能改善各項(xiàng)哮喘評(píng)估指標(biāo)，如肺功能、哮喘癥狀、發(fā)作次數(shù)和生命質(zhì)量等。但其單用于輕度持續(xù)哮喘患兒的療效及安全性的安慰劑對(duì)照的國(guó)內(nèi)研究尚少。本研究采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，觀察單用孟魯司特鈉與安慰劑對(duì)5～14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的療效及安全性。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和利益關(guān)系聲明 本研究為國(guó)際合作項(xiàng)目中的子項(xiàng)目(課題編號(hào)00536705)，同時(shí)也是本文通訊作者研究生的課題，本研究為隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。首診符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)者入組，填寫(xiě)病情基線調(diào)查表和行肺功能檢測(cè)→2周安慰劑洗脫期處理→體格檢查再次評(píng)估是否為輕度哮喘→輕度哮喘患兒隨機(jī)進(jìn)入孟魯司特鈉組和安慰劑組→入組后按設(shè)計(jì)要求服藥，每天2次(清晨和睡前)自行簡(jiǎn)易峰速儀監(jiān)測(cè)最大呼氣峰流速(PEF)，每日填寫(xiě)哮喘日記卡→每4周[入組(T0)、4周(T1)、8周(T2)、12周(T3)]隨訪1次，由哮喘?？崎T(mén)診經(jīng)治醫(yī)生根據(jù)體檢及哮喘日記卡評(píng)估患兒的哮喘控制水平、PEF變化及計(jì)算其變異率等→至T3觀察期結(jié)束時(shí)再次行肺功能檢測(cè)。

干預(yù)藥物(孟魯司特鈉和安慰劑)和簡(jiǎn)易峰速儀，分別由美國(guó)默克公司和葛蘭素史克公司免費(fèi)提供于入組患兒。研究數(shù)據(jù)和分析結(jié)果與相關(guān)廠家無(wú)關(guān)。

1.2 樣本量計(jì)算 查閱文獻(xiàn)記錄[13,14]，若要求犯Ⅰ類錯(cuò)誤的的概率不超過(guò)5%，犯Ⅱ類錯(cuò)誤的概率不超過(guò)10%，即α=0.05，β=0.10水平，根據(jù)兩樣本均數(shù)比較時(shí)對(duì)照組樣本量的估計(jì)公式計(jì)算，每組樣本量為35例?？紤]到倫理學(xué)的因素，孟魯司特鈉組是安慰劑組的約2倍樣本量。

1.3 輕度持續(xù)哮喘患兒診斷標(biāo)準(zhǔn) 輕度持續(xù)哮喘診斷及分度依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組2008年修訂的兒童支氣管哮喘防治指南[3]:哮喘日間癥狀>每周2天，但非每日均有癥狀，活動(dòng)輕微受限，夜間癥狀或憋醒次數(shù)為每月3～4次，第1秒用力呼氣容積(FEV1)或PEF≥正常預(yù)計(jì)值的80%，PEF或FEV1變異率20%～30%。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合輕度持續(xù)哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡5～14歲，能配合肺功能檢測(cè)；③患兒哮喘處于緩解期；④除哮喘外，患兒既往病史、體檢及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查提示體格健康，除過(guò)敏性鼻炎外無(wú)其他合并癥者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①3周內(nèi)有上呼吸道感染且使用抗生素治療者；②入組前1個(gè)月因哮喘而急診就醫(yī)或入院治療者；③由于本研究要進(jìn)行為期12周的隨訪觀察，排除非上海市戶籍流動(dòng)人口的患兒；④激素依賴患兒。

1.6 隨機(jī)分組方法 采用SPSS13.0軟件利用隨機(jī)函數(shù)生成隨機(jī)數(shù)字，將患兒就診先后的編號(hào)每人分配一隨機(jī)數(shù)字，產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)除以3整除者進(jìn)入安慰劑組，其他進(jìn)入孟魯司特鈉組。

1.7 倫理考慮和知情同意 本研究方案經(jīng)上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，隨機(jī)入組患兒及其監(jiān)護(hù)人在詳細(xì)了解本研究目的，學(xué)會(huì)記錄哮喘日記卡和簡(jiǎn)易峰速儀使用方法的同時(shí)，簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.8 失訪和退組定義 進(jìn)入觀察期后3次隨訪中缺席任意一次者定義為失訪，患兒及其監(jiān)護(hù)人以任意理由聲明退出研究者定義為退組。

1.9 干預(yù)方法 孟魯司特鈉(藥品批號(hào)WL00029500)，安慰劑(藥品批號(hào)WL00029501)，在外包裝藥品的劑型和氣味兩者一致。5 mg的孟魯司特鈉或安慰劑每天睡前咀嚼服用，療程12周。觀察期間可按需吸入短效β2受體激動(dòng)劑，不允許使用吸入激素、鼻激素和色甘酸等，但可以使用抗組胺藥、祛痰藥和止咳藥等。

1.10 觀察指標(biāo)

1.10.1 首診輕度哮喘病情基線調(diào)查表 詢問(wèn)患兒及其監(jiān)護(hù)人哮喘病情的基線情況，包括患兒的人口學(xué)信息，哮喘持續(xù)時(shí)間，過(guò)敏性疾病史(包括過(guò)敏性鼻炎、濕疹史等)，藥物使用情況，過(guò)敏原測(cè)試結(jié)果(血清學(xué)或皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn))等，由醫(yī)生填寫(xiě)調(diào)查表。

1.10.2 觀察期間填寫(xiě)哮喘日記卡 ①5～8歲兒童由家長(zhǎng)逐句詢問(wèn)患兒完成，～14歲兒童在家長(zhǎng)監(jiān)督下自行完成；②記錄日間及夜間的哮喘癥狀評(píng)分項(xiàng)目：如表1所示，日間癥狀評(píng)分包括咳嗽、喘息、呼吸困難和活動(dòng)受限，各個(gè)癥狀從輕至重分為0～5分6個(gè)等級(jí)，在每日入睡前完成，夜間癥狀評(píng)分包括咳嗽、夜間覺(jué)醒次數(shù)，癥狀從輕至重分為0～4分5個(gè)等級(jí)，在每日起床時(shí)完成；③根據(jù)患兒記錄的每日PEF值(患兒每天清晨和睡前2次PEF檢測(cè)，每次測(cè)量3次并記錄最大值，檢測(cè)PEF前4 h內(nèi)不能使用β2受體激動(dòng)劑，睡前PEF檢測(cè)在咀嚼服藥前進(jìn)行)，隨訪時(shí)由醫(yī)生計(jì)算其變異率以評(píng)估其病情控制水平；④每周短效β2受體激動(dòng)劑的使用頻率；⑤每月在隨訪前因哮喘的急性加重而需計(jì)劃外急診或住院的次數(shù)等；⑥記錄不良反應(yīng):包括是否有頭痛，皮疹，性情改變(如脾氣大、做噩夢(mèng)、容易煩躁和不聽(tīng)話)等。

1.10.3 肺功能 在T0和T3時(shí)點(diǎn)在肺功能室進(jìn)行。采用美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)推薦肺量計(jì)法，德國(guó)耶格Master screen型肺功能儀。測(cè)定方法參考ATS和歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ERS)推薦程序和標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)指標(biāo)包括：FEV1、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、用力呼氣流量(FEF)占用力肺活量的25%～75%(FEF 25%～75%)。并截取主要觀測(cè)指標(biāo)FEV 1%和FEF 25%～75%。

表1 日間和夜間哮喘癥狀評(píng)分表

1.11 盲法與分配隱藏 參與本研究的哮喘?？崎T(mén)診經(jīng)治醫(yī)生均接受兒童哮喘的診治臨床路徑規(guī)范化培訓(xùn)。T0時(shí)點(diǎn)由經(jīng)治醫(yī)生再次評(píng)估是否為輕度哮喘的患兒，經(jīng)治醫(yī)生下達(dá)醫(yī)囑后到另一房間由數(shù)據(jù)采集、發(fā)放實(shí)驗(yàn)藥品和監(jiān)測(cè)儀器的專門(mén)醫(yī)生進(jìn)行隨機(jī)化分組。T1～T3時(shí)點(diǎn)經(jīng)治醫(yī)生在不知分組的情況下依據(jù)哮喘日記卡評(píng)估患兒的哮喘控制水平下達(dá)醫(yī)囑，亦于另一房間由專門(mén)醫(yī)生采集數(shù)據(jù)和發(fā)放實(shí)驗(yàn)藥品。

2 結(jié)果

2.1 入選病例及分組情況 本研究2009年9月至2010年9月上海交通大學(xué)第一醫(yī)院兒科哮喘專科門(mén)診首診為輕度持續(xù)哮喘的所有患兒，共300例。經(jīng)過(guò)2周安慰劑洗脫后，再次評(píng)估為輕度哮喘的患兒為131例(圖1)，其中男性88例、女性43例，平均年齡為(7.5±0.2)歲，安慰劑組和孟魯司特鈉組分別為42例和89例。兩組患兒年齡、性別、肺功能、PEF、日間和夜間哮喘癥狀評(píng)分等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)；112/131例最終完成12周的治療，安慰劑組35例，孟魯司特鈉組77例，失訪和退組在安慰劑組和孟魯司特鈉組比例分別為14.3%和13.5%(圖1)。共有60例完成了12周的PEF記錄，其中安慰劑組21例，孟魯司特鈉組39例。

2.2 結(jié)局指標(biāo) 與首次就診時(shí)的基礎(chǔ)值相比，至T3時(shí)點(diǎn)孟魯司特鈉組每周日間哮喘癥狀評(píng)分(1.1±0.2vs5.5±2.7)、每周夜間哮喘癥狀評(píng)分(0.5±0.2vs2.0±0.4)、PEF(230±23vs185±26)改善明顯(P<0.05)；β2受體激動(dòng)劑的使用率(次/周)(0.7±0.6vs1.4±0.5)、每月因哮喘發(fā)作而需隨訪外住院次數(shù)(0.01±0.07vs0.10±0.10)及急診(0.01±0.01vs0.08±0.27)次數(shù)有明顯降低(表3)。T1～T3時(shí)點(diǎn)，孟魯司特鈉組與安慰劑組上述觀察指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

圖1 患兒納入及排除流程圖

Fig 1 The flow chart of including and excluding procedure

PlacebogroupMontelukastgroupTotalnumber4289Age/y8．0±2．17．4±1．8Gender(M/F)24/1855/34Height/cm130．5±11．3126．7±14．7Weight/kg25．8±8．127．7±8．1Historyofasthma/y3．03．3Allergyhistory/%9294SerumtotalIgElevel(>200IU/·mL-1，%)7064FEV1/%predicted83．4±3．287．3±2．5FEF25%～75/%78．6±12．077．9±13．1Daytimesyptomscore/w5．4±2．75．5±2．7Nighttimesyptomscore/w1．8±0．22．0±0．4PEF/L·min-1176±30185±26SABAusage(averagenumberofpuff，n)1．5±0．81．4±0．5Hospitalization/m0．09±0．300．10±0．30Emergencyroomvisits/m0．09±0．290．08±0．27

Notes y: year; M: male; F: female; w: week; m: month

Montelukastgroup(n=77)Placebogroup(n=35)Daytimesyptomscores/weekWeek42．6±1．51，2)4．0±1．73)Week81．7±1．31，2)3．8±1．03)Week121．1±0．21，2)3．8±1．13)Nighttimesyptomscores/weekWeek40．9±0．31，2)1．3±0．43)Week80．7±0．31，2)1．3±0．53)Week120．5±0．21，2)1．4±0．53)SABAusage(averagenumberofpuff/week)Week41．1±0．21，2)1．4±0．63)Week80．9±0．31，2)1．5±0．73)Week120．7±0．61，2)1．5±0．83)Hospitalization/monthWeek40．01±0．111，2)0．08±0．203)Week80．01±0．111，2)0．08±0．213)Week120．01±0．071，2)0．06±0．163)Emergencyroomvisits/monthWeek40．03±0．151，2)0．08±0．243)Week80．01±0．101，2)0．08±0．253)Week120．01±0．071，2)0．08±0．203)PEF2)/L·min-1Week4205±121，2)182±243)Week8219±161，2)189±203)Week12230±231，2)190±163)

Notes 1)vsbaseline of montelukast group,P<0.05; 2)vsplacebo group,P<0.05; 3)vsbaseline of placebo group,P>0.05

2.3 治療前后肺通氣功能結(jié)果 孟魯司特鈉組T3時(shí)點(diǎn)FEV1(98.9±8.34)、FEF 25%～75%(101.7±12.3)與首診時(shí)基礎(chǔ)值相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006和0.039)；安慰劑組T3時(shí)點(diǎn)FEV1(93.44±3.45)、FEF 25%～75%(77.9±13.1)與首診時(shí)基礎(chǔ)值相比差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049和0.003)；孟魯司特鈉組和安慰劑組T3時(shí)點(diǎn)FEV1、FEF 25%～75%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 在治療期間，口服孟魯司特鈉與安慰劑患兒均未觀察到不良事件的發(fā)生。

3 討論

本研究采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，經(jīng)治醫(yī)生只負(fù)責(zé)首診至T0～T3時(shí)點(diǎn)的判斷病情和依據(jù)病情下達(dá)醫(yī)囑，另一房間由專門(mén)醫(yī)生負(fù)責(zé)隨機(jī)化分組、數(shù)據(jù)采集、發(fā)放實(shí)驗(yàn)藥品和監(jiān)測(cè)儀器，充分隨機(jī)保證了兩組間治療前的各項(xiàng)指標(biāo)：性別、年齡、體重、病程、肺功能程度、過(guò)敏性疾病史、家族史、日間和夜間哮喘癥狀評(píng)分、PEF值、短效β2激動(dòng)劑使用頻率、每月因哮喘需急診及住院次數(shù)等基線數(shù)據(jù)具有良好的可比性。盲法避免了測(cè)量偏倚和實(shí)施偏倚；本研究中實(shí)施干預(yù)的醫(yī)生均經(jīng)規(guī)范化臨床路徑培訓(xùn)，嚴(yán)格按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇輕度哮喘患兒入組，特別是在隨機(jī)分組前進(jìn)行為期2周安慰劑洗脫期的處理，至隨機(jī)分組時(shí)有169例患兒被判斷為非輕度哮喘患兒，最大可能的避免了非輕度哮喘患兒進(jìn)入本研究。

本研究結(jié)果顯示，治療后孟魯司特鈉組患兒每周哮喘日間和夜間癥狀平均評(píng)分、短效β2受體激動(dòng)劑使用率及每月因哮喘發(fā)作而需急診和住院次數(shù)均明顯下降，PEF值、肺功能較治療前顯著提高；而安慰劑組效果不明顯，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于輕度持續(xù)哮喘患兒，單用孟魯司特5 mg·d-1治療12周，能減輕哮喘癥狀，有效控制患兒的病情，并能減少β2受體激動(dòng)劑的使用次數(shù)。此外，孟魯斯特鈉作為支氣管哮喘的抗炎劑，能減輕患兒的肺部炎癥，提高肺功能。

Knorr等[15]在評(píng)價(jià)孟魯司特鈉起效時(shí)間時(shí)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，每日按需使用短效β2受體激動(dòng)劑的總量及清晨PEF值，在首劑服用后1 d內(nèi)就有明顯改善，提示孟魯司特鈉起效時(shí)間較快。而本研究未進(jìn)行此類評(píng)估，但發(fā)現(xiàn)藥物治療4周后，日間、夜間哮喘癥狀評(píng)分、PEF等指標(biāo)有一定的改善；治療12周后各指標(biāo)及肺功能等改善明顯。

對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，哮喘長(zhǎng)期控制藥物的選擇依賴有效性、安全性、依從性及藥物使用的簡(jiǎn)易性等。目前各國(guó)的哮喘指南均推薦激素作為有效控制哮喘的首選治療。吸入激素治療對(duì)減輕哮喘患兒臨床癥狀，減少急性加重發(fā)生率和程度，預(yù)防肺功能不可逆性損害的療效肯定。但激素并不能抑制哮喘反應(yīng)中的所有炎癥介質(zhì)，且對(duì)其不良反應(yīng)的擔(dān)憂以及吸入方式較難掌握，導(dǎo)致其依從性差。國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)均報(bào)道孟魯司特鈉治療哮喘耐受性較好[16]，不良反應(yīng)少，總的不良事件發(fā)生率與安慰劑比較中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在本研究中，兩組患兒均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，或因藥物不耐受而退出研究者。證明孟魯司特鈉單用于輕度持續(xù)哮喘患兒具有療效好，且具有與安慰劑相似的安全性，服用方法簡(jiǎn)單，患兒依從性高等特點(diǎn)。

本研究的不足和局限性：①由于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)者參與了數(shù)據(jù)采集和隨機(jī)分組，可能存在分析偏倚；②隨訪期間孟魯司特鈉和安慰劑組失訪和退組比例分別為14.3%和13.5%，失訪和退組比例仍較高，存在一定的失訪偏倚；③對(duì)于哮喘的治療為期12周的觀察時(shí)間仍顯較短。

[1]Wardlaw AJ, Hay H, Cromwell O, et al. Leukotrienes, LTC4 and LTB4, in bronchoalveolar lavage in bronchial asthma and other respiratory diseases. J Allergy Clin Immunol, 1989, 84(1): 19-26

[2]Drazen JM, O'Brien J, Sparrow D, et al. Recovery of leukotriene E4 from the urine of patients with airway obstruction. Am Rev Respir Dis, 1992, 146(1): 104-108

[3]The Subspecialty Group of Respiratory Diseases, the Society of Pediatrics, Chinese Medical Association(中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組), the Editorial Board, Chinese Journal of Pediatrtics(《中華兒科雜志》編委會(huì)). Guideline for the diagnosis and optimal management of asthma in children. Chin J Pediatr(中華兒科雜志), 2008, 10(46): 745-753

[4]Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008, 63(1): 5-34

[5]Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger, Global Initiative for Asthma (GINA) 2009. 2011-3-11. http://www. ginasthma. org / Guidelineitem.asp??l1=2&l2=1&intId=1689

[6]Pedersen SE, Hurd SS, Lemanske RF Jr, et al. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger. Pediatr Pulmonol, 2011, 46(1): 1-17

[7]Montuschi P, Mondino C, Koch P, et al. Effects of montelukast treatment and withdrawal on fractional exhaled nitric oxide and lung function in children with asthma. Chest, 2007, 132(6): 1876-1881

[8]Yuksel B, Aydemir C, Ustundag G, et al. The effect of treatment with montelukast on levels of serum interleukin-10, eosinophil cationic protein, blood eosinophil counts, and clinical parameters in children with asthma. Turk J Pediatr, 2009, 51(5): 460-465

[9]Philip G, Pedinoff A, Vandormael K, et al. A phase I randomized, placebo-controlled, dose-exploration study of single-dose inhaled montelukast in patients with chronic asthma. J Asthma, 2010, 47(10): 1078-1084

[10]Zhu ML(朱明亮), He S. Efficacy of montelukas in the prevention of acute asthma episode in children. Chin J Contemp Pediatr(中國(guó)當(dāng)代兒科雜志), 2009, 11(8): 695-696

[11]Camargo CA Jr, Smithline HA, Malice MP, et al. A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(4): 528-533

[12]Wahn U, Dass SB. Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma. Clin Ther, 2008, 30(1): 1026-1035

[13]Kumar V, Ramesh P, Lodha R, et al. Montelukast vs. inhaled low-dose budesonide as monotherapy in the treatment of mild persistent asthma: a randomized double blind controlled trial. J Trop Pediatr, 2007, 53(5): 325-330

[14]Wu WF, Wu JR, Dai ZK, et al. Montelukast as monotherapy in children with mild persistent asthma. Asian Pac J Allergy Immunol, 2009, 27(4): 173-180

[15]Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group. JAMA, 1998, 279(15): 1181-1186

[16]Ghosh G, Manglik AK, Roy S. Efficacy and safety of montelukast as monotherapy in children with mild persistent asthma. Indian Pediatr, 2006, 43(9): 780-785