張百紅， 王湘輝， 岳紅云， 凌昌全 (蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院腫瘤科， 蘭州 70050;蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院眼科;第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)科;通訊作者，E-mail:lingchangquan@hotmail.com)

肝癌分期與治療模式的關(guān)系探討

張百紅1， 王湘輝1， 岳紅云2， 凌昌全3*(1蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院腫瘤科， 蘭州 730050;2蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院眼科;3第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)科;*通訊作者，E-mail:lingchangquan@hotmail.com)

目的 初步探討肝癌分期對(duì)治療模式選擇的意義。 方法 將1999－2003年166例肝癌患者納入研究。采用聯(lián)合分期記分(the clinic integrated staging score，CIS score)將肝癌患者分為6層，回顧性分析不同治療模式對(duì)生存期的影響，其中單純中藥治療41例，中藥聯(lián)合化療或其他非手術(shù)治療90例，未行抗腫瘤治療僅對(duì)癥治療者35例。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-Rank檢驗(yàn)，建立分期和治療模式圖。 結(jié)果 166例患者整體中位生存期3.8月(95%CI 2.75－4.85)。CIS 0分患者主要行中藥治療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或無(wú)水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)，二者生存期比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.424 3);中藥治療聯(lián)合TACE在記分1和2分患者分別較單獨(dú)中藥治療有更長(zhǎng)的生存期，但CIS 3分患者二種療法的中位生存期均為2.0月。CIS 4分患者雖然中藥治療和中藥聯(lián)合化療的中位生存期(1.7和1.8月)較對(duì)癥治療的中位生存期長(zhǎng)(0.5月)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。41例主要接受單純中藥治療的患者中位生存期是2.2 月。其中 CIS 記分1，2，3 和4 的患者中位生存期分別是7.4，2.2，2.0 和 1.7 月。記分1 和 3(P=0.005 5)及記分1和4(P=0.003 8)患者生存期比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論 CIS記分對(duì)肝癌最佳治療模式的選擇有一定的指導(dǎo)意義，從而為每位患者提供了從治療中獲得最大受益的可能。

肝癌; 分期; 生存期; 中醫(yī)藥; 多模式治療

肝癌的預(yù)后較差，因?yàn)閮H有小部分患者適合根治性切除。對(duì)大多數(shù)不能切除肝癌患者，姑息性治療的目的是延長(zhǎng)生存期和控制癥狀。各種手術(shù)切除以外的多模式治療，包括中藥治療，近年來(lái)發(fā)展迅速。肝癌的預(yù)后也較過(guò)去發(fā)生變化［1］。但是，以中藥治療為主的多模式治療對(duì)肝癌預(yù)后的影響較少報(bào)道。顯然，預(yù)后也依賴于疾病分期。在這個(gè)研究中，我們希望聯(lián)系各種治療模式分析不同分期肝癌患者的生存期，為各種治療模式的選擇提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料 將1999－2003年166例初次在我科診斷、分期、治療并有完整隨訪資料的肝癌患者進(jìn)行回顧性研究?；颊吣挲g32－82歲，平均54.1歲。男性146例，女性20例(男/女比率7.3)。TNM 分期示Ⅱ期2例，ⅢA期30例，ⅢB期1例，ⅣA期101例，ⅣB期32例，其中Ⅳ期占80.1%。

1.2 方法 肝功能良好并單個(gè)腫瘤≤5 cm的患者首先評(píng)估并建議手術(shù)切除，不納入研究。肝外轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)廣泛切緣無(wú)法干凈的進(jìn)展期、雙葉或大血管累及的肝癌患者考慮不能切除，接受中藥治療為主的多模式治療。中藥治療指在中醫(yī)辯證論治的基礎(chǔ)上輔以貓人參、石上柏、石見(jiàn)穿、半枝蓮等抗癌中藥。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)應(yīng)用Seldinger法，經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺至肝動(dòng)脈，明確腫瘤供血?jiǎng)用}后超選擇插管至靶動(dòng)脈內(nèi)進(jìn)行灌注化療，將5－氟尿嘧啶、順鉑和吡柔比星灌注完畢后注入碘化油10－20 ml，再將明膠海綿顆粒與造影劑混合后注入肝動(dòng)脈栓塞癌灶供血?jiǎng)用}，間隔1.5月重復(fù)。全身化療用羥基喜樹(shù)堿10 mg，每日一次，連續(xù)靜脈注射10 d，21 d為一周期。免疫治療應(yīng)用胸腺肽α1(日達(dá)仙)1.6 mg，每周一次，連續(xù)肌肉注射6月為一周期。對(duì)癥治療指采用常規(guī)方法糾正低蛋白血癥、止痛治療。

初次治療為單純中藥治療者41例，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)者68例，經(jīng)皮酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)者 5例，全身化療(system chemotherapy)者7例，未行抗腫瘤治療僅對(duì)癥治療者35例，其他(包括放射治療、射頻治療和未治者)10例。90例(54.8%)患者接受中藥治療聯(lián)合TACE、PEI、化療、免疫治療或其他局部治療。

正如本研究顯示的，“晚期肝癌(advanced HCC)”或“非手術(shù)肝癌(nonsurgical HCC)”或“不能切除肝癌(unresectable HCC)”的概念太大，不能精確地定義患者的分期和保證組間一致［2］。我們采用了一個(gè)新的肝癌分期系統(tǒng)(表1)，聯(lián)合分期記分(clinic integrated staging score，CIS score)分期，將患者分層為0－5的可能記分。CIS分期通過(guò)相加TNM分期、Child-Pugh和甲胎蛋白(AFP)三個(gè)變量的線性記分而構(gòu)成［3］。

表1 CIS分期Tab 1 The clinic integrated staging scores

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組或多組生存曲線比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)用SPSS10.0軟件分析，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存期分析 患者整體中位生存期3.8月(95%CI 2.75－4.85)。初次治療模式的結(jié)果見(jiàn)表2。中藥治療的患者中位生存期2.2月，3月和6月生存率分別是40.0%和35.0%。其他各種治療模式，包括TACE、全身化療和對(duì)癥治療的中位生存期分別是8.6，7.5 和1.3 月，PEI因?yàn)闃颖据^少，未計(jì)算出中位生存期。

CIS 0患者主要行中藥治療聯(lián)合TACE或PEI，二者生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.424 3，圖1)。我們進(jìn)一步比較了中藥治療和中藥治療聯(lián)合TACE患者的生存曲線(圖2－4)。CIS 1患者中藥聯(lián)合TACE(n=17)較單獨(dú)中藥治療(n=6)生存期長(zhǎng)(9.3 vs 7.4月);同樣CIS 2患者中藥聯(lián)合TACE(n=21)的中位生存期5.7月較單獨(dú)中藥治療(n=14)的2.2月長(zhǎng)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異(P=0.673 6)。CIS 3 患者二種治療方法的中位生存期均為2.0月。在CIS 4，雖然中藥治療和中藥聯(lián)合化療的中位生存期(1.7和1.8月)較對(duì)癥治療的中位生存期長(zhǎng)(0.5月)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。41例行中藥治療 CIS 1，2，3 和4 患者的中位生存期分別是7.4，2.2，2.0 和1.7 月(圖6)。在CIS 1 和3(P=0.005 5)及CIS 1和4間(P=0.003 8)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在CIS 1和2間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.570 0)。

表2 初次治療與患者的分期特征和生存率Tab 2 The staging and median survival time of primary treatment patients

圖1 CIS 0分TACE、PEI的生存曲線Fig 1 Probability of survival had no significant difference between TACE and PEI for CIS 0 patients(P=0.424 3).

2.2 分期和治療 生存期分析為最終治療模式的選擇提供了依據(jù)(圖7)，從而使患者接受最受益的治療模式。該模式適宜于大多數(shù)不能切除肝癌的患者。CIS 0分患者可考慮行中藥治療聯(lián)合PEI或TACE;CIS 1－2分患者可接受中藥聯(lián)合TACE;對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的CIS 3－4分患者行中藥治療，并可考慮全身化療或參加臨床試驗(yàn);最后，CIS 5分的終末期患者只能接受對(duì)癥治療。

圖2 CIS 1分中藥治療和中藥聯(lián)合TACE的生存曲線Fig 2 Comparison of survival curves for herbs(n=6)and herbs combined with TACE(n=17)in CIS 1 patients.The median survival time was 7.4 months for herbs and 9.3 months for herbs combined with TACE.Difference was not significant(P=0.944 4).

圖3 CIS 2分中藥治療和中藥聯(lián)合TACE的生存曲線Fig 3 Comparison of survival curves for herbs(n=14)and herbs combined with TACE(n=21)in CIS 2 patients.The median survival was 2.2 months for herbs and 5.7 months for herbs combined with TACE.Difference was not significant(P=0.673 6).

圖4 CIS 3分中藥治療和中藥聯(lián)合TACE的生存曲線Fig 4 Comparison of survival curves for herbs(n=11)and herbs combined with TACE(n=6)in CIS 3 patients.The midian survival for either herbs or herbs combined with TACE was 2.0 months.Difference was not significant(P=0.222 2).

圖5 CIS 4分中藥治療、化療和對(duì)癥治療的生存曲線Fig 5 Probability of survival had no signifiacnt difference among CIS 4 patients treated by Chinese herb and chemptherapy，chemotherapy and symptomatic therapy(P ＞0.05).

圖6 不同CIS記分中藥治療的生存曲線Fig 6 Survival curves for patients of different CIS score treated by Chinese herbs.Difference is significant between CIS 1 and CIS 3(P=0.005 5)and between CIS 1 and CIS 4(P=0.003 8)，but not between CIS 1 and CIS 2(P=0.570 0).

圖7 聯(lián)合分期系統(tǒng)和治療模式Fig 7 CIS system and treatment schedule

3 討論

肝癌的治療是困難的，因?yàn)槎鄶?shù)肝癌在診斷時(shí)已是晚期并伴有肝硬化。沒(méi)有單一治療模式運(yùn)用于所有肝癌患者，而應(yīng)該根據(jù)患者個(gè)體選擇合理治療模式。手術(shù)切除為一小部分早期并肝功能良好的肝癌患者提供了根治機(jī)會(huì)，但絕大多數(shù)不能切除肝癌僅能行各種姑息性治療［4］。在研究各種治療模式對(duì)生存期的影響時(shí)，根據(jù)腫瘤特征和肝功能狀態(tài)對(duì)肝癌患者精確分層是重要的。因此，在我們的研究中并未采用傳統(tǒng)的TNM分期;而是聯(lián)合TNM分期、Child-Pugh和AFP提出了新的肝癌分期。該分期較Okuda分期［5］提供了更多的信息并有 CLIP記分［6］相似的分層能力，但更適宜于晚期肝癌。為了更準(zhǔn)確評(píng)價(jià)多模式治療的療效，我們采用CIS分期對(duì)患者分層并分析。

本研究中有41例患者(24.7%)行中藥治療。這占了整個(gè)患者的相當(dāng)比例。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道中藥在肝癌中的治療作用，但更多的是與其他治療聯(lián)合應(yīng)用，且往往病例少而未對(duì)患者分層，因此不能精確評(píng)價(jià)其療效。我們的研究結(jié)果提示，單一中藥治療患者的中位生存期是2.2月。分層分析示中藥治療在CIS 1分較CIS 3分和4分生存期有顯著差異，提示單一中藥治療對(duì)CIS 1分患者有最大受益。

肝動(dòng)脈栓塞化療對(duì)于不能手術(shù)治療的肝癌患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)有效的治療模式，但隨機(jī)試驗(yàn)研究并不能證實(shí)其能延長(zhǎng)生存期［7］。新近文獻(xiàn)認(rèn)為TACE是不能切除肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，較好地選擇適應(yīng)證、超選擇栓塞化療和根據(jù)患者耐受性及腫瘤反應(yīng)重復(fù)治療能提高TACE的風(fēng)險(xiǎn)－效益率［7］。我們的研究中68例(40.9%)患者初次治療為TACE，其中位生存期在不同分層中顯示較大差異。在CIS 0，1，2，3分患者中位生存期分別是 54.9，8.6，7.7 和 2.4 月。另外，CIS 0分患者主要行中藥治療聯(lián)合TACE或PEI，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因之一是樣本含量不足導(dǎo)致。Lopez等［8］對(duì)88例行TACE的不能切除肝癌進(jìn)行前瞻性比較研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于局限性肝癌，TACE能被較好地耐受且有較好的生存期;而對(duì)于彌漫性肝癌卻無(wú)益。重要的是，腫瘤特征和肝功能是決定TACE是否成功的決定因素。實(shí)際上，腫瘤特征和肝功能也是構(gòu)成CIS分期的變量，提示CIS分期對(duì)選擇適宜TACE患者有一定的作用。如CIS 3分行中藥聯(lián)合TACE患者的中位生存期并沒(méi)有較單一中藥治療延長(zhǎng)。

全身化療對(duì)于不能切除肝癌也是一個(gè)重要的治療模式，因?yàn)椴⒉皇撬谢颊叨歼m合TACE或PEI。然而沒(méi)有信服的證據(jù)證明單藥或聯(lián)合化療能延長(zhǎng)肝癌患者生存期［9，10］。本研究中7例接受羥基喜樹(shù)堿(hydroxycamptothecin)單藥化療的患者中位生存期7.5月。與新近 Thomas等［11］報(bào)道的 PIAF 方案化療的中位生存期(30.9周)相似。在CIS 4，中藥聯(lián)合化療的中位生存期較中藥治療和對(duì)癥治療長(zhǎng)，提示中藥聯(lián)合全身化療可能作為CIS 4患者一種較好的治療模式。

中藥聯(lián)合TACE、PEI或全身化療的多模式治療是不能切除肝癌的理想治療模式。正如我們研究所示的，中藥為主的多模式治療的肝癌患者有更長(zhǎng)的生存期。進(jìn)一步分層研究證明中藥聯(lián)合TACE較單獨(dú)中藥治療生存期長(zhǎng)。一些組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能原因之一是樣本含量不足導(dǎo)致。顯然，提高中藥治療的療效是我們的努力方向，但發(fā)展中藥為主的多模式治療更是肝癌治療的重要策略。中藥治療運(yùn)用中醫(yī)理論辨證論治，藥隨證變，體現(xiàn)個(gè)體化治療特點(diǎn);TACE和化療可大量殺死癌細(xì)胞，但達(dá)不到零級(jí)殺死;免疫治療雖不能大量殺死癌細(xì)胞，但能殺滅或抑制少量癌細(xì)胞。中西醫(yī)結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。近年來(lái)，多模式治療已被廣泛應(yīng)用并提高，但其對(duì)生存期的影響尚需大樣本多中心研究。

因?yàn)樯袩o(wú)分期系統(tǒng)既能對(duì)晚期肝癌患者精確分層同時(shí)又能指導(dǎo)治療，我們提出了一個(gè)新的肝癌分期系統(tǒng)。這個(gè)分期系統(tǒng)對(duì)肝癌最佳治療模式的選擇有一定的指導(dǎo)意義，從而為每位患者提供了從治療中獲得最大受益的可能［12］。通過(guò)分析多模式治療對(duì)肝癌患者生存期的影響，最后我們繪制了聯(lián)合記分分期和治療方案的模式圖。這僅僅是不能切除肝癌治療標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)嘗試和探索，在廣泛應(yīng)用前尚待前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

總之，CIS記分對(duì)肝癌最佳治療模式的選擇有一定的指導(dǎo)意義;在臨床中，應(yīng)考慮肝癌分期選擇合理治療模式，從而有助于患者從治療中獲得最大受益。未來(lái)我們希望在獲取更大樣本病例數(shù)的前提下，進(jìn)行更為深入的研究與分析，以期可在臨床實(shí)踐中為制定肝癌非手術(shù)治療模式作出有益的指導(dǎo)。在進(jìn)一步的研究中，我們也將涉及另一終點(diǎn)指標(biāo)——生活質(zhì)量(quality of life)［13］，并構(gòu)建適合晚期肝癌的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

［1］ Okuda K.Natural history of hepatocellular carcinoma including fibrolamellar and hepato-cholangiocarcinoma variants［J］.J Gastroenterol Hepatol，2002，17:401 －405.

［2］ Llovet JM，Bustamante J，Castells A，et al.Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma:rational for the design and evaluation of therapeutic trials［J］.Hepatology，1999，29(1):62－67.

［3］ 張百紅，賀佳，朱德增，等.一個(gè)新的肝癌分期系統(tǒng)的構(gòu)建［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，28(3):253 －256.

［4］ Lo CM，Ngan H，Tso WK.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2002，35:1164 － 1171.

［5］ Okuda K，Ohtsuki T，Obata H，et al.Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment［J］.Cancer，1985，56:918 －928.

［6］ Farinati F，Rinaldi M，Gianni S，et al.How should patients with hepatocellular carcinoma be staged?Validation of a new prognostic system［J］.Cancer，2000，89(11):2266 －2273.

［7］ Poon RT，F(xiàn)an ST，Tsang FH，et al.Locoregional therapies for hepatocellular carcinoma:a critical review from the surgeon’s perspective［J］.Ann Surg，2002，235:466 －486.

［8］ Lopez RR Jr，Pan SH，Hoffman AL，et al.Comparison of transarterial chemoembolization in patients with unresectable，diffuse vs focal hepatocellular carcinoma［J］.Arch Surg，2002，137:653 －658.

［9］ Simonetti RG，Liberati A，Angiolini C，et al.Treatment of hepatocellular carcinoma:a systematic review of randomized controlled trials［J］.Ann Oncol，1997，8:117 －136.

［10］ Mathurin P，Rixe O，Carbonell A，et al.Overview of medical treatment in unresectable carcinoma—an impossible meta-analysis［J］?Aliment Pharmacol Ther，1998，12:111 －126.

［11］ Thomas WTL，Amanda MYT，Benny Z，et al.Factors predicting response and survival in 149 patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination cisplatin，interferon-alpha，doxorubicin and 5-flurouracil chemotherapy［J］.Cancer，2002，94(2):421 －427.

［12］ Zhang BH，Wang XH，Yue HY，et al.A new staging system is more discriminant than conventional staging systems for unresectable hepatocellular carcinoma ［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(6):821 －827.

［13］ 張百紅，凌昌全.肝癌生活質(zhì)量的研究現(xiàn)狀及評(píng)價(jià)［J］.腫瘤，2004，24(3):305 －307.

Relationship between staging and treatment schedule of hepatocellular carcinoma

ZHANG Bai-hong1，WANG Xiang-hui1，YUE Hong-yun2，LING Chang-quan3*(1Dept of Oncology，General Hospital of People’s Liberation Army，Lanzhou 730050，China;2Dept of Ophthalmology，General Hospital of People’s Liberation Army;3Dept of Traditional Chinese Medicine，Changhai Hospital，Second Military Medical University;*Corresponding author，E-mail:lingchangquan@hotmail.com)

ObjectiveTo investigate the clinical value of the clinic integrated staging(CIS)score for the selection of treatment. MethodsA total of 166 patients with hepatocellular carcinoma(HCC)in 1999 －2003 were recruited retrospectively into this study.According to the CIS score，survival time was analyzed in relation to treatment schedule.Types of primary treatment included Chinese traditional medicine in 41 cases，Chinese traditional medicine in combination with chemotherapy or non-surgical treatment in 90 cases，and symptomatic treatment in 35 cases.Survival curves were plotted with the Kaplan-Meier method and compared using a Log-Rank test.A schedule of the CIS score and treatment was depicted.ResultsThe median survival time of all patients was 3.8 months(95%CI 2.75 －4.85).When score 0 patients were treated by herbs combined with transcatheter arterial chemoembolization(TACE)or percutaneous ethanol injection(PEI)，there was no significant difference in survival time between them.The survival time of score 1 and 2 patients treated by herbs combined with TACE was longer than that by herbs，but both the median survival time of score 3 patients treated by two ways was 2.0 months.The score 4 patients treated by herbs and herbs combined with chemotherapy had longer median survival time than that by symptomatic treatment，but there was no significant difference.The median survival time of 41 patients treated by Chinese herbal medicine was 2.2 months，7.4 months for score 1，2.2 months for score 2，2.0 months for score 3，and 1.7months for score 4.As expected，difference was significant between score 1 and score 3(P=0.005 5)and between score 1 and score 4(P=0.003 8)，but not between score 1 and score 2(P=0.570 0).ConclusionThe CIS score provides a guideline to select the best treatment option for offering each patient the most benefit.

hepatocellular carcinoma;staging;survival;Chinese herbal medicine;multimodality treatment

R735.7

A

1007 －6611(2011)01 －0001 －06

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.01.001

上海市衛(wèi)生局科研基金資助項(xiàng)目(2002L004A)

張百紅，男，1970－04生，博士，副主任醫(yī)師，E-mail:bhzhang1999@126.com.

2010－10－18］