何人寶 王鶯妹 金逸中 俞傳明

（1.浙江永太科技股份有限公司，浙江 臨海 317016；2.浙江工業(yè)大學(xué)，浙江 杭州 310014）

0 引言

4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，英文名4-Bromomethyl-5-methyl-1，3-dioxol-2-one（簡(jiǎn)稱：DMDO-Br），分子式：C5H5BrO3，相對(duì)分子量：192.9，CAS：［80715-22-6］，結(jié)構(gòu)式如下（圖1）：

圖1

DMDO-Br是一種淺黃色液體，沸點(diǎn)115℃～120℃/5mmHg，溶于丙酮、乙醇、氯代烷和THF等溶劑中。

DMDO-Br作為一種保護(hù)基團(tuán)，目前已用于多種藥物的開發(fā)，如抗生素類（鹽酸侖氨芐西林，碳青霉烯）、抗高血壓類（奧美沙坦，磷脂酶A2（Lp-PLA2）抑制劑）、氟喹諾酮類抗菌藥（普盧利沙星）等藥物。DMDO-Br作為前藥修飾基團(tuán)的主要優(yōu)點(diǎn)有：（1）在腸胃液中穩(wěn)定性好，在血液中能快速水解形成所需的藥物；（2）口服易吸收，顯示較佳的抗菌活性；（3）極低的毒性；（4）延長(zhǎng)半衰期。

1 合成路線

1.1 以DMDO和N-溴代丁二酰亞胺為原料的合成方法［1］

反應(yīng)原理如圖2所示。

圖2

該專利路線采用等摩爾的4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮和N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)合成4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，并加入催化量的α，α′-偶氮雙異丁腈（AIBN）作為自由基引發(fā)劑。反應(yīng)溶劑為四氯化碳，反應(yīng)回流15min后，濃縮反應(yīng)液至一半體積，過濾除去丁二酰亞胺，濾液減壓蒸餾得產(chǎn)品（沸點(diǎn)115℃～120℃/5mmHg），反應(yīng)收率為73％。

1.2 以DMDO和溴為原料的合成方法［2］

反應(yīng)原理如圖3所示。

圖3

該專利路線為4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮和液溴等摩爾反應(yīng)制備4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，其中加入催化量的過氧化苯甲酰作為自由基引發(fā)劑。

1.3 以DMDO和溴為原料的合成方法［3］

反應(yīng)原理如圖4所示。

圖4

該專利路線為4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮和溴在苯中反應(yīng)來制備4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，其中溴過量10％，以特定波長(zhǎng)的紫外光作為自由基引發(fā)劑。反應(yīng)畢，減壓蒸餾回收溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)品（沸點(diǎn)115℃～120℃/5mmHg），反應(yīng)收率為68.4％。

1.4 合成路線的評(píng)價(jià)及選擇

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，合成4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮的方法分為兩類，一類以溴代丁二酰亞胺（NBS）等氮-溴化合物作為溴化劑，另一類直接以液溴（Br2）作為溴化劑。

以NBS作為溴化劑的方法中，采用的溶劑有苯、四氯化碳等，溴化劑為N-溴代丁二酰亞胺，N-溴代鄰苯二甲酰亞胺等，常用的自由基引發(fā)劑為AIBN，過氧化苯甲酰等，該方法工藝成熟，是目前工業(yè)生產(chǎn)的主要方法，但溴丁二酰亞胺及鄰苯二甲酰亞胺價(jià)格昂貴且回收使用成本高，自由基引發(fā)劑不可回收使用。

混凝土鋪筑前3～4h內(nèi)對(duì)橋頂面進(jìn)行不間斷的灑水處理，確保橋面飽和濕潤(rùn)，直至施工前0.5～1h停止灑水。混凝土攤鋪之前必須保證橋面平整，本工程采用振動(dòng)棒輕微振搗處理的人工方式確保橋面平整，對(duì)于中間的鋪筑區(qū)域采用平板振搗器設(shè)備平行震蕩，平板振搗器重疊壓邊的重疊寬度為1/2。振搗過程中應(yīng)防止漏振或是在某個(gè)區(qū)域停留時(shí)間過長(zhǎng)而出現(xiàn)混凝土擁包的現(xiàn)象。

以液溴作為溴化劑的方法所使用的自由基引發(fā)劑有兩類，一類是使用紫外光照射引發(fā)自由基反應(yīng)，另一類是使用AIBN，過氧化苯甲酰等化學(xué)引發(fā)劑。但不管使用哪種引發(fā)劑，此種方法存在一個(gè)共同的不足，即溴原子利用率低，僅僅使用了溴分子中的一個(gè)溴原子，另一個(gè)溴原子以溴化氫的形式放出，不僅污染環(huán)境，而且對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重。該方法通常使用的溶劑為苯，毒性較大。

本項(xiàng)目研究采用分子溴作溴化試劑，在反應(yīng)介質(zhì)中加入適當(dāng)?shù)难趸瘎?，以提高了溴原子的利用率?/p>

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

Varian-400（400MHz）核磁共振儀，F(xiàn)innigan Trace DSQ質(zhì)譜儀。

4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮自制，含量99％以上；其余所用試劑為化學(xué)或工業(yè)級(jí)。

2.2 合成實(shí)驗(yàn)

在裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管、溫度計(jì)、滴液漏斗的500mL的四口燒瓶中加入4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（DMDO）和四氯化碳及水，開啟攪拌使其均勻，用高壓汞燈照射反應(yīng)液，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在劇烈攪拌下緩慢滴加液溴四氯化碳溶液，控制滴加速度，保證反應(yīng)體系中溴的低濃度，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)30min，滴加雙氧水，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)2h，待反應(yīng)液中溴顏色消退后停止反應(yīng)，減壓蒸餾回收四氯化碳，剩余物減壓蒸餾，得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮。

結(jié)構(gòu)表征：在Finnigan Trace DSQ質(zhì)譜儀上測(cè)得產(chǎn)品的M+峰為192。在BRUKER（400MHz）核磁共振儀上測(cè)定，1H NMR（CDCl3）：δ2.28（3H，S，CH3），4.19（2H，S，CH2Br）。含量大于95％（HPLC）。

3 結(jié)果與討論

表1 以4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮和溴反應(yīng)的試驗(yàn)結(jié)果

3.1 原料配比

試驗(yàn)結(jié)果表明原料配比較佳的范圍在DMDO：Br2=1：0.77～0.84（質(zhì)量比）。

3.2 反應(yīng)溫度

較佳的反應(yīng)溫度在25℃～30℃。溫度太低，反應(yīng)很難進(jìn)行；溫度高，易發(fā)生副反應(yīng)。

3.3 溶劑用量

溶劑少，Br2濃度太大，易發(fā)生副反應(yīng)；溶劑太多，Br2濃度偏低，不利于反應(yīng)進(jìn)行，從試驗(yàn)結(jié)果可知，溶劑用量（體積）為DMDO（重量）的26～35倍較佳。

3.4 反應(yīng)時(shí)間

較佳的反應(yīng)時(shí)間在30min左右，反應(yīng)時(shí)間過短，反應(yīng)不充分，有一定量的原料尚未反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，則副產(chǎn)物增多。

3.5 液溴滴加速度的試驗(yàn)

根據(jù)反應(yīng)機(jī)理分析，如果反應(yīng)體系中溴濃度過大或局部過濃，4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮分子中的雙鍵易與溴分子發(fā)生加成反應(yīng)生成加成產(chǎn)物或4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮與溴發(fā)生雙溴代反應(yīng)生成二溴代物。在其他條件完全相同的條件下，對(duì)液溴滴加速度進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果見表2。

表2 滴加速度試驗(yàn)結(jié)果

由表2可知，液溴滴加時(shí)間控制在90～120min內(nèi)可以獲得較高的收率。

4 結(jié)論

以4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮為原料，采用分子溴作溴化試劑，在紫外光條件下，合成目標(biāo)產(chǎn)物，操作較為簡(jiǎn)單；在反應(yīng)介質(zhì)中加入雙氧水，可使反應(yīng)中產(chǎn)生的溴離子及時(shí)轉(zhuǎn)化為分子溴，大大提高了原子的經(jīng)濟(jì)性。

［1］Sakamoto Fumio，Ikeda Shoji.Novel ampicillin esters and production thereof：US，4389408［P］.1983-06-21.

［2］Takeda Yoshiyuki，Yamada Kenichi.Preparation of 4-（Bromomethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one：JP，58152879［P］.1983-09-10.

［3］Sakamoto Fumio，Ikeda Shoji.Process for producing brominated 1，3-dioxolen-2-ones：EP，0078413［P］.1983-05-11.